近年來，國際上藥品制造模式正逐漸由傳統(tǒng)的間歇制造向連續(xù)制造（continuous manufacturing，CM）轉變。2015 年，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了首例采用 CM 技術的口服固體制劑，即 Vertex 公司的 Orkambi®[1]。2017 年，美國 FDA 頒布《新興技術應用促進指南》[2]，鼓勵采用連續(xù)制造制備小分子藥物和生物制品。2018 年，人用藥品注冊技術國際協(xié)調會（ICH）啟動 ICH Q13原料藥和制劑連續(xù)制造指南的制定[3]。2022 年 11 月，ICH Q13 完成 Step 4 文件[4]。目前，美國 FDA已批準 10 個采用 CM 技術的藥物[5-6]，歐盟 EMA 批準品種基本與美國 FDA 同步，日本 PMDA 批準了 6 個采用 CM 技術的藥物[7]。
2018 年，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）派專員參加 ICH Q13 起草，并于國內成立了連續(xù)制造核心工作組和專家工作組[8]。2021 年，NMPA 實施中國藥品監(jiān)管科學行動計劃第二批重點項目[9]，在“中藥有效性安全性評價及全過程質量控制研究”和“惡性腫瘤等常見病、多發(fā)病診療產品評價新工具、新標準和新方法研究”項目中分別設置了連續(xù)制造子課題，深入研究連續(xù)制造科學監(jiān)管方式和工具。2022 年 9 月，NMPA 發(fā)布《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術指導原則（征求意見稿）》[10]。NMPA 藥品審評中心已完成 2 個采用連續(xù)制造技術的進口藥品（即 Abemaciclib 和 Abrocitinib）上市申請和多個臨床試驗的審評審批。在化學藥品連續(xù)制造方面，國內已開發(fā)出用于活性藥物成分（API）連續(xù)合成的藥物連續(xù)制造原型機[11]，以及基于熱熔擠出沉積（MED）技術的藥物制劑 3D 打印連續(xù)制造系統(tǒng)[12]。
中藥生產過程不乏單元性連續(xù)制造裝備技術的應用，部分中藥制藥企業(yè)已進行了多單元連續(xù)制造探索。此外，在中藥制造智能化升級過程中，連續(xù)制造技術要素的應用有效提高了生產效率和產品質量可靠性。及時總結中藥連續(xù)制造最新技術和裝備進展，有助于促進連續(xù)制造技術和方法在中藥生產中的推廣應用，為中藥制造高質量發(fā)展和科學監(jiān)管提供參考。
一、連續(xù)制造的定義和優(yōu)勢
藥品連續(xù)制造涉及生產過程中輸入物料的持續(xù)投料，物料的持續(xù)轉化，以及輸出物料的同步去除。根據(jù) ICH Q13，連續(xù)制造聚焦 2 個或多個單元操作直接相連的連續(xù)制造系統(tǒng)的整合。美國 FDA《連續(xù)制造指南》將連續(xù)制造定義為由一系列 2 個或 2 個以上的連續(xù)單元操作（系統(tǒng)）組成的集成過程[13]。根據(jù)藥品生產質量管理規(guī)范（GMP，2010 年版）[14]，“批”定義為“經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。……在連續(xù)生產情況下，批必須與生產中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內生產的產品量”。該定義中的“連續(xù)生產”體現(xiàn)了對連續(xù)制造產品的一些特殊考慮。但在批生產模式下，存在將“連續(xù)生產”理解為基于清潔驗證的生產設備的重復和連續(xù)性使用的情況，與 ICH Q13 對連續(xù)制造的定義存在一定差異。行業(yè)內對連續(xù)制造的關注，還聚焦“批”的理解。在連續(xù)制造的情況下，批次劃分較為靈活，批量的大小可以由輸入/輸出物料量或一定生產時間區(qū)間內的產量來確定。
應用連續(xù)制造的優(yōu)勢包括[15–19]：①設備高度模塊化并集成設計，空間利用率顯著提高，可實現(xiàn)在目標生產地快速布屬。②物料從一個單元操作流向下一個單元操作，中間無需停留，無需人工處理，極大縮短了生產周期，提高了生產效率。③采用增強在線質量監(jiān)測和主動工藝控制策略，使生產過程更加穩(wěn)健、波動性更低，有效保證產品質量一致性。④在藥物臨床試驗的早期階段，可制造出滿足20~30 名受試者需要的藥品量[20]；在藥物臨床開發(fā)到商業(yè)生產的轉化中，可采用基本相似或相同的制造設備，通過延長生產時間或采用平行放大技術提高產量，使得技術轉移加速，有利于提高藥品供應能力和可及性。⑤符合監(jiān)管部門對于過程透明、風險最小化、持續(xù)驗證和“最少干預”期望。美國 FDA對 5 項連續(xù)制造產品進行了審計回顧[19]，發(fā)現(xiàn)相較于批生產藥品，連續(xù)制造藥品評審時間平均快 9 個月，上市時間平均快 12 個月，生產初始投資節(jié)約 20%~75%，日常的運營成本可以節(jié)省 6%~40%，且無批準后變更；更快地上市產生了 1.7 億~5.37 億美元的早期受益。2022 年 10 月，美國國家科技委員會（NSTC）發(fā)布《先進制造國家戰(zhàn)略》[21]，將連續(xù)制造列為支撐生物經濟的推薦選項之一。
二、中藥連續(xù)化生產實施方式
ICH Q13 指南范圍包括化學藥和生物制品，未包括植物藥或天然藥物等。目前尚未有完全符合ICH Q13 技術要求的中藥獲批案例，但中藥生產已呈現(xiàn)出向連續(xù)制造發(fā)展的趨勢，實際應用側重一是連續(xù)制造要素的實施，如工藝監(jiān)測和工藝模型等；二是連續(xù)單元的應用與集成控制。在與中藥生產相近的植物提取物或天然產物生產領域，規(guī)模以上企業(yè)已廣泛應用連續(xù)制造裝備技術提高生產效率和降低生產成本[22–24]。連續(xù)單元集成和連續(xù)制造要素實施均有助于提高中藥工藝連續(xù)性。根據(jù)中藥制造基礎設施和工藝控制現(xiàn)狀，以對中藥制造工藝連續(xù)性提升為原則，目前中藥連續(xù)生產具體實施模式如下。
2.1 傳統(tǒng)間歇制造模式的操作連續(xù)性提升
包括采用全自動原輔料稱配系統(tǒng)、自動引導運輸車（AGV）、密閉輸送[25]、自動化技術等提高物料轉運效率，減少物料暴露和粉塵污染。也有中藥工廠直接采用立體分層、重力落料和集約式車間布局來節(jié)省空間和動力設施、促進物料的流動，體現(xiàn)了連續(xù)制造的設計特征。在生產管理方面，應用高級計劃與排程系統(tǒng)（APS）、生產數(shù)據(jù)采集與監(jiān)控系統(tǒng)（SCADA）等，提高生產效率和精益化程度[26]。在生產過程質量控制方面，通過在線光譜或機器視覺檢測系統(tǒng)等技術實現(xiàn)工藝實時測量，提高物料質量放行效率[27]。
2.2 采用集成裝備提高單元間物理連續(xù)性
實施單元性連續(xù)裝備的應用，如帶式干燥、噴霧干燥、干法制粒、壓片、膠囊填充、連續(xù)包衣[28]等，或實施 2 個或 2 個以上單元的物理連接（其中至少一個單元為 ICH Q13 意義上的連續(xù)制造單元），以實現(xiàn)空間節(jié)約和集成控制。如在中藥滴丸智能生產線[29]，通過由輸送管道連接的喂料裝置、化料裝置、均質裝置、滴制裝置以及脫油裝置組成的連續(xù)性液體凝固裝備集成，不僅縮短了制備時間、減小了設施占地面積，而且保證了滴丸均勻性。
2.3 采用先進工藝控制策略提高工藝連續(xù)性
考慮了物料波動或工藝擾動對連續(xù)制造的單元影響，并建立相應的工藝控制策略，提高工藝的穩(wěn)健性和產出品質量批間一致性。如在復方丹參滴丸料液混合過程控制中[30]，建立了基于原輔料屬性的滴丸混合工藝前饋控制方法，保證混合料液質量始終與目標值偏差最小，降低過程質量變異和波動。又如在丹紅注射液醇沉過程中，通過建立濃縮液性質、工藝參數(shù)和醇沉上清液性質關聯(lián)的數(shù)學模型，通過模型找到應對醇沉上清液質量波動的措施，使產品性質接近控制目標，從而實現(xiàn)前饋控制提高產品質量一致性[31]。
三、中藥連續(xù)制造關鍵技術
中藥連續(xù)制造實施的關鍵技術要素包括工藝設計空間、實時放行檢驗、過程分析技術、工藝模型、控制策略等（即 ICH Q8/Q9/Q10 中的有關要求）[32–34]，以及物料表征、過程動力學、設備設計和系統(tǒng)整合、物料追溯等（即 ICH Q13 中的有關要求）。上述連續(xù)制造技術要素可歸納概括為連續(xù)制造工藝和連續(xù)制造裝備 2 個方面。
3.1 連續(xù)制造工藝關鍵技術
3.1.1 物料表征
物料屬性會影響連續(xù)制造運行和性能的各個方面，理解物料屬性及其變化對工藝性能和產品質量的影響對于連續(xù)制造設備設計、連續(xù)工藝的開發(fā)和工藝控制策略的制定非常重要。如料液黏度影響噴霧干燥收率，粉體流動性、內聚性、黏附性等因影響混合粉體均一性控制和物料的連續(xù)輸送。本課題組建立了由粉體密度、粒徑、形貌、流動性、可壓型、均一性、穩(wěn)定性、質構參數(shù)、近紅外光譜等參數(shù)組成的粉體物性表征系統(tǒng)和物理指紋圖譜[35]，通過 500 余種中藥原輔料物性表征，結合數(shù)據(jù)庫技術建立了 iTCM®中藥原輔料物性數(shù)據(jù)庫[36]，其中 40%數(shù)據(jù)已實現(xiàn) Web 版數(shù)據(jù)庫共享，為中藥口服固體制劑可制造性設計提供了基礎數(shù)據(jù)支撐。中國食品藥品檢定研究院建立了藥用輔料功能性指標數(shù)據(jù)庫[37]，已完成了 300 余個輔料功能性指標的錄入，為處方設計和一致性評價提供技術支持。國家藥典委員會通過國藥藥品標準提高項目[38–40]，積極推動藥用輔料形貌、流動性、表面張力、熱熔擠出用聚合物熔融黏度、粉體壓縮特性等通用檢測方法的研究。
3.1.2 工藝建模和優(yōu)化
通過建立工藝模型，能夠表征關鍵物料屬性（CMA）、關鍵工藝參數(shù)（CPP）和關鍵質量屬性（CQA）之間關系和相互作用，實現(xiàn)產品關鍵質量屬性和生產工藝關鍵性能指標的預測。2020 年 11月，NMPA 藥品審評中心發(fā)布《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》[41]，將質量源于設計（QbD）作為中藥復方制劑生產工藝研究應遵循的基本原則和要求之一，并提出在中藥提取純化和濃縮干燥環(huán)節(jié)，“應關注物料性質、工藝參數(shù)與產品質量的關系”；在制劑研究過程中，“可采用多樣化的數(shù)學建模方法開展制劑成型所用原料性質、工藝參數(shù)、關鍵質量屬性評價指標之間的相關性研究，建立關鍵物料屬性、關鍵工藝參數(shù)、制劑成型所用原料關鍵評價指標的設計空間，并探索相應的過程控制技術，以減少批間質量差異，保證藥品質量的穩(wěn)定”。在中藥連續(xù)制造工藝建模方面，XUE Q 等構建了中藥帶式干燥過程的數(shù)值仿真模型[42]，能夠模擬不同工藝條件下的產品生產過程，且模擬結果基本符合工業(yè)實際生產過程。在中藥顆粒體系建模與仿真方面，石辰風等應用離散元法（DEM）標定了中藥顆粒體系顆粒之間、顆粒與幾何體之間的接觸參數(shù)[43]，為中藥固體制劑成型工藝連續(xù)制造的精確模擬奠定了基礎。此外，連續(xù)制造工藝控制中，為實現(xiàn)物料追溯和不合格物料的分流，還需要建立停留時間分布（RTD）模型[44]，目前尚未見中藥連續(xù)生產單元建立 RTD 模型的報道。倪鴻飛等[16]指出可以結合中藥質量標志物（Q-marker）建立有關中藥固體制劑生產的 RTD 模型，從而能在一定程度上對藥物生產質量的穩(wěn)定性進行控制。
3.1.3 過程分析技術（process analytical technology，PAT）
應用過程分析技術可實時監(jiān)控生產過程、重要中間體或產品的關鍵質量屬性，是達成質量實時放行檢驗以及實現(xiàn)先進工控制策略的重要工具[45-46]。國內中藥制藥企業(yè)和研究機構已較為系統(tǒng)深入地研究了中藥 PAT 的關鍵技術和應用，在傳感器、信號處理、數(shù)據(jù)建模和方法驗證等方面取得了積極進展[42-43]。洪建春等[47]開發(fā)了一種由 PLC 控制的自動取樣器種以氣缸為自動取樣執(zhí)行機構的自動取樣裝置，用于取樣并監(jiān)測沸騰制粒機水分。夏春燕等建立了基于中間體顆粒性質預測素片崩解時間的實時放行檢驗模型[48]，為跨單元控制策略的制定提供了實施基礎。2022 年 4 月，國家藥典委員會設立“過程分析技術指導原則的建立”“用于數(shù)據(jù)分析的化學計量學指導原則的建立”等通用技術要求提高項目[39]，促進 PAT 技術和數(shù)據(jù)驅動的建模分析技術在我國制藥行業(yè)的應用。
3.2 連續(xù)制造裝備和系統(tǒng)集成
連續(xù)制造裝備是連續(xù)制造工藝的載體。美國 FDA 批準的口服固體制劑連續(xù)制造產品，在固體物料連續(xù)加工方面均實現(xiàn)了裝備的創(chuàng)新突破，如連續(xù)喂料、連續(xù)混合、連續(xù)雙螺桿濕法制粒、旋轉流化床等裝備的集成應用。中藥制劑生產一般由藥材前處理、提取和制劑三部分組成[49]，目前尚無中藥生產全鏈條連續(xù)化制造的應用。在中藥飲片加工中，已實現(xiàn)了根據(jù)不同藥用部位進行飲片加工的聯(lián)動生產線。一些提取和制劑的常見單元裝備本身即是連續(xù)性裝備，如柱色譜、滲漉、連續(xù)動態(tài)逆流萃取、連續(xù)式膜濃縮[50]、真空帶式干燥、隧道式干燥滅菌、高速滴丸、噴霧干燥、干法制粒、塑制法制丸、高速壓片、膠囊填充等。瞿海斌等通過應用微混合技術開發(fā)了連續(xù)醇沉工藝[51]，可實現(xiàn)連續(xù)加醇，并有可能減少有效成分包裹損失。遲玉明等研制了適合中藥原粉特點的過熱蒸汽瞬間滅菌技術[52]，具有可連續(xù)操作、時間短、效率高、對熱敏性成分影響少等優(yōu)點。
除單元連續(xù)裝備創(chuàng)新外，開展連續(xù)裝備的系統(tǒng)集成有利于更好地發(fā)揮連續(xù)制造的價值。如在中藥前處理環(huán)節(jié)，臧振中等基于多罐體理念，研發(fā)了一種中藥提取連續(xù)制造方法及其系統(tǒng)裝備[53]，利用各個獨立的中藥提取罐系統(tǒng)來對中藥進行提取，通過檢測設備來對中藥提取過程以及終點進監(jiān)控，可實現(xiàn)連續(xù)不停機工作。在制劑成型方面，吳立平等開發(fā)了一種藥物連續(xù)式混合成粒設備[54]，由混合機、制粒機和臥式流化床組成，該系統(tǒng)局部采用立體重力落料和 A/B 罐設計，配置大于 180 度打開角度的混料槽，以及成粒機構并聯(lián)作業(yè)及同步傳動，實現(xiàn)連續(xù)流水作業(yè)和確保無塵進出料，生產效率得到提高，且產品質量優(yōu)良。
連續(xù)制造裝備設計和系統(tǒng)軟硬件集成應具備“三高”特征，即高速、高響應和高可靠性。
①高速。FDA 已批準的連續(xù)制造藥品的生產通量多為 50~100 kg·h-1。例如默克公司應用德國 GEA 的ConsiGma CDC 50 連續(xù)直壓平臺[55]，該系統(tǒng)通量約為 50 kg·h-1，連續(xù)運行 122 h，可處理約 6 113.7kg 原輔料并產出 1 500 萬片產品。中藥生產的批量一般較大，若實施連續(xù)制造，則需要連續(xù)制造設施具備較大的速度和產能，或者通過連續(xù)生產線的平行放大來提高產量。
②高響應。當制造系統(tǒng)處于啟動或從一個運行狀態(tài)變?yōu)榱硪粋€運行狀態(tài)的計劃性改變，應使系統(tǒng)快速趨近于穩(wěn)態(tài)或近似穩(wěn)態(tài)；當系統(tǒng)受到非計劃性瞬態(tài)事件（即擾動）干擾時，系統(tǒng)應具備實時檢測和快速處理這些瞬態(tài)事件的能力，及時將不合格物料排出系統(tǒng)，并維持關鍵質量屬性或工藝性能處于受控狀態(tài)。
③高可靠性。FDA 的YU L X 認為當前大部分藥品制造處于 2~3 sigma 水平[56]，2 sigma 水平對應著每天都有三分之一的浪費，而 3 sigma 水平意味著平常管理和缺乏競爭力；YU L X 提出未來藥品制造應朝向 6 sigma 水平要求，即卓越的管理和極低的缺陷率。在前述默克片劑連續(xù)制造試運行中[55]，產出的 99.2%產品符合質量要求，該合格率約相當于 4 sigma 水平，表明連續(xù)制造可提高藥品制造的可靠性。
四、中藥連續(xù)制造成熟度評估
基于中藥制造的特點和中藥連續(xù)化生產的現(xiàn)狀，對標國際先進的藥品連續(xù)制造方式，本文提出中藥連續(xù)制造成熟度評估模型，該模型在產品質量可控性和生產效益構成的二維坐標系中，設置操作連續(xù)性、裝備連續(xù)性、工藝連續(xù)性和質控連續(xù)性 4 個逐級演化遞進的層次，見圖 1。
產品質量可控性以保證產品質量均一穩(wěn)定為目標，生產效益包括生產效率、成本，以及可持續(xù)性等方面的考慮。該模型既考慮了現(xiàn)階段中藥制造對連續(xù)化生產的需要，又以符合 ICH Q13 要求的連續(xù)制造方式為目標。中藥制藥企業(yè)在產品生命周期的不同階段，可根據(jù)自身條件和需求選擇應用相應的技術手段，以提高制造連續(xù)化程度。不同層次的技術特征如下。
第一層次：操作連續(xù)性。增強操作連續(xù)性、消除停頓、加速流轉。如采用管道或氣力輸送等手段實現(xiàn)不同工藝單元間物料流的連續(xù)性，應用智能化工業(yè)機器人實現(xiàn)關鍵環(huán)節(jié)的智能檢測、物料的可靠輸送等。
第二層次：裝備連續(xù)性。應用連續(xù)制造裝備并采用符合 ICH Q13 理念的連續(xù)裝備集成設計，滿足大于或等于 2 個單元直接相連式的連續(xù)制造，進一步提高制造效率。理解關鍵裝備屬性（criticalequipment attribute，CEA）對工藝性能和產品質量的影響，開發(fā)相應的裝備集成控制系統(tǒng)。開展裝備工藝數(shù)字化研究，實現(xiàn)生產過程的自動化運行和數(shù)字化管控。
第三層次：工藝連續(xù)性。連續(xù)制造系統(tǒng)存在上下游關系的連續(xù)單元，應理解或能預測上游工序波動對下游工序的影響，或輸入物料波動對連續(xù)制造系統(tǒng)的影響，開發(fā)適合的工藝模型，研究基于模型的高級過程控制方法，并建立相應的前饋/反饋等先進工藝控制策略，以提高質量精密度和可靠性。
第四層次：質控連續(xù)性。系統(tǒng)辨識關鍵工藝單元和關鍵質控點，建立擾動管理和不合格物料在線分流策略?；?PAT 或工藝模型實現(xiàn)輸出物料關鍵質量屬性實時放行檢驗（real time release testing，RTRT），替代實驗室參考分析方法并升級藥品質量標準。
五、中藥連續(xù)制造展望
在國家“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃中提出“加強技術集成和工藝創(chuàng)新，提升中藥裝備制造水平，加速中藥生產工藝、流程的標準化和現(xiàn)代化”[57]。實施中藥連續(xù)制造不僅有助于提高生產效率、降低成本和能耗，而且為產品質量均一性提升提供保障。普渡大學 Su Q L 等認為連續(xù)制造是藥品制造模式由間歇制造發(fā)展為智能制造的必經階段，對應的藥品質量控制模式也將由批生產模式下的質量源于與檢驗（QbT）逐步向 QbD 和質量源于控制（QbC）演進[58]。目前中藥制造模式主要以間歇制造和質量源于檢驗為主，在中藥制造朝向智能制造的轉型升級過程中，連續(xù)制造和質量源于設計技術要素的應用，如物性表征、過程動力學、工藝建模、工藝監(jiān)測和控制、系統(tǒng)集成等，有助于促進中藥制造過程質量形成規(guī)律的理解和控制，并提高中藥制造智能化水平。對于中藥大品種或高附加值品種，可在中藥制造工藝科學理解的基礎上，進一步采用連續(xù)制造裝備和技術，則有助于發(fā)揮系統(tǒng)整合的優(yōu)勢，進一步提高制造質量可控性和生產效益。
未來中藥連續(xù)制造研究方向包括：①研究符合中藥物料特點的連續(xù)制造裝備，包括制藥過程裝備和傳感器等，鼓勵開展裝備軟硬件系統(tǒng)集成；②深入理解中藥物料批間波動規(guī)律及其對工藝性能和產品均一性的影響，綜合采用化學評價和物理評價方法，從微觀和宏觀角度評價和設計中藥物料可制造性；③發(fā)展適宜的中藥制造工藝控制策略，如工藝監(jiān)測、質量實時放行、基于工藝模型的前饋和反饋控制、在線優(yōu)化等，提高中藥品質均一性；④采用連續(xù)制造技術提升中藥傳統(tǒng)工藝（如中藥炮制等）和傳統(tǒng)特色劑型（如丸劑等）制造水平；⑤開展中藥連續(xù)制造監(jiān)管科學研究，推動中藥制藥工藝技術升級和中藥產業(yè)高質量發(fā)展。開展中藥連續(xù)制造是一項系統(tǒng)工程，應堅持應用系統(tǒng)思維，加快推進先進制造技術的融合應用，為中藥制造注入新的活力。
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