生物學(xué)評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械總體評(píng)價(jià)和開(kāi)發(fā)的一部分，也是在風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程范疇中的一項(xiàng)設(shè)計(jì)驗(yàn)證活動(dòng)。為特定的醫(yī)療器械開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)綜合考慮器械的特性、已有的相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。國(guó)家藥監(jiān)局器審中心為進(jìn)一步規(guī)范藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管醫(yī)療器械的管理，組織制定了《藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，也為藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管生物學(xué)評(píng)價(jià)提供新的思路。有關(guān)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管生物學(xué)評(píng)價(jià)。
該原則闡述了如下生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)問(wèn)題：
問(wèn)：藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管如何開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)？
答：該產(chǎn)品宜參考GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，宜重點(diǎn)關(guān)注藥物涂層相關(guān)長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行生物相容性評(píng)估。按照是否有藥物涂層對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管各部分進(jìn)行分類(lèi)，見(jiàn)下表：
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器械 |
接觸途徑 |
接觸時(shí)長(zhǎng) |
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藥物涂層的球囊 |
植入器械：血液 |
持久接觸 |
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（> 30天） |
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無(wú)藥物涂層的基礎(chǔ)導(dǎo)管或除藥物涂層球囊以外的管體部分 |
外部接入器械： |
短期接觸 |
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循環(huán)血液 |
（≤ 24小時(shí)） |
問(wèn)：藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管需要考慮哪些生物學(xué)終點(diǎn)？
答：按照GB/T 16886.1，藥物涂層的球囊應(yīng)考慮的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)包括：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性反應(yīng)、慢性反應(yīng)、植入反應(yīng)、血液相容性、遺傳毒性、致癌性。
藥物涂層的基礎(chǔ)導(dǎo)管或除藥物涂層球囊以外的管體部分應(yīng)考慮的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)包括：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、血液相容性。
問(wèn)：以上生物學(xué)終點(diǎn)是否均需要開(kāi)展測(cè)試？
答：部分項(xiàng)目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動(dòng)物試驗(yàn)中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評(píng)估。
也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以豁免某些生物相容性試驗(yàn)（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。
問(wèn)：所含藥物影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如何評(píng)估？
答：對(duì)于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。
可能需開(kāi)展其他必要的試驗(yàn)以評(píng)估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)），如局部毒性評(píng)估、致突變風(fēng)險(xiǎn)或其他毒理學(xué)試驗(yàn)。不需額外開(kāi)展試驗(yàn)的，需說(shuō)明理由。對(duì)應(yīng)用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的產(chǎn)品，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)毒性評(píng)估。
問(wèn)：藥械組合的相互作用風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)如何評(píng)估？
答：當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥品時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥品安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。
如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。
問(wèn)：臨床前動(dòng)物試驗(yàn)有哪些特殊關(guān)注點(diǎn)？
答：1、應(yīng)充分評(píng)估、確認(rèn)治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應(yīng)及安全性。
主要觀察指標(biāo)有：
器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標(biāo)治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴(kuò)張前的藥物損失率）。
臨床安全性能（如死亡、動(dòng)脈穿孔、急性血栓形成、嚴(yán)重限流夾層等嚴(yán)重的操作/器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率）。
血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學(xué)分析、組織病理學(xué)分析等。
試驗(yàn)周期應(yīng)觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機(jī)體對(duì)藥物的應(yīng)答反應(yīng)基本達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復(fù)完成。
2、宜對(duì)藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（終產(chǎn)品）中的藥物開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究。
雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織藥物濃度變化情況。
一般建議選取多個(gè)時(shí)間觀察點(diǎn)，測(cè)量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動(dòng)態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現(xiàn)、達(dá)到峰值水平、低于定量限的變化趨勢(shì)。
體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究需考慮多個(gè)藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評(píng)估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)，如未考慮重疊使用的，應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中警示不能重疊使用。
參考文獻(xiàn)：
[1] GB/T 16886.1, "醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)," 中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn), 2022.
[2] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)審查指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2023年第9號(hào)[Z].
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