藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑。是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行合理的評估，一般包含在藥物制劑中的物質(zhì)［1］。
藥品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查是確保藥品安全的重要檢查項(xiàng)目，細(xì)菌內(nèi)毒素不符合規(guī)定的藥品在臨床應(yīng)用時可能產(chǎn)生熱原反應(yīng)而造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對藥用輔料進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素控制的目的是為了保障藥品制劑中所含致熱物質(zhì)符合規(guī)定。來源于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的細(xì)菌內(nèi)毒素是藥品中最主要的致熱物質(zhì)，即便是細(xì)菌已經(jīng)死亡，細(xì)菌內(nèi)毒素可能在細(xì)胞壁碎片中 保 持 活 性［2-3］。由于細(xì)菌內(nèi)毒素性質(zhì)穩(wěn)定［4］，在生產(chǎn)工藝中很難清除。因此，確保藥品細(xì)菌內(nèi)毒素符合規(guī)定最有效的手段就是源頭控制各種原輔料、包材等細(xì)菌內(nèi)毒素污染在可以接受的范圍內(nèi)。
基于風(fēng)險管理的理念，根據(jù)藥品安全性的需求，應(yīng)科學(xué)、合理地在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)立細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)及限度。本研究對現(xiàn)有藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素控制和標(biāo)準(zhǔn)制定存在的問題進(jìn)行了分析，對藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定、限值計(jì)算、生產(chǎn)過程中藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素控制策略等進(jìn)行了探討，并對如何收載藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)提出了建議。本研究提出了藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)研究的指導(dǎo)性意見和規(guī)范性要求，對原料藥、藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原控制均有參考意義和實(shí)際應(yīng)用價值。希望能為我國原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評審批制度下，進(jìn)一步完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系提供幫助。
1、 各國藥典藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素檢查現(xiàn)狀
1. 1 《中國藥典》通用技術(shù)要求中的有關(guān)規(guī)定
2020 年版《中國藥典》通則 0251《藥用輔料》中規(guī)定用于靜脈用注射劑、沖洗劑等的藥用輔料按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法或熱原檢查法檢查應(yīng)符合規(guī)定［1］，在通則 0102《注射劑》和 0128《沖洗劑》中將細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原列為一般應(yīng)檢查的項(xiàng)目［1］，由此可見用于靜脈用注射劑、沖洗劑等的藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素控制的重要性。
2020 年版《中國藥典》通則 1143 和 1142 收載了細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法和熱原檢查法，對檢驗(yàn)方法提出了具體要求［1］。指導(dǎo)原則 9251《細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對于細(xì)菌內(nèi)毒素限值設(shè)定、檢查方法選擇、樣品處理等進(jìn)行了進(jìn)一步說明［1］。指導(dǎo)原則 9301《注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則》中，對于細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原檢查項(xiàng)目的設(shè)定提供了一般參考要求，并特別指出“注射劑用輔料使用面廣、用量大、來源復(fù)雜，與藥品的安全性直接相關(guān)。在其質(zhì)量控制中，應(yīng)根據(jù)藥用輔料的來源、性質(zhì)、用途、用法用量，配合理化分析方法，設(shè)立必要的安全性檢查項(xiàng)目”［1］。
上述標(biāo)準(zhǔn)中，除注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則對于注射劑用輔料提出了設(shè)立必要的安全性檢查項(xiàng)目的原則要求，均未對藥用輔料內(nèi)毒素、熱原控制提出具體可操作性的指導(dǎo)要求。
1. 2 《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中的收載情況
目前，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)大致有以下形式: 《中國藥典》收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)( 亦稱品種正文) 、國家藥品監(jiān)管部門在實(shí)行原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評審批前批準(zhǔn)的藥用輔料的注冊標(biāo)準(zhǔn)、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)藥用輔料時的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)為某藥用輔料建立的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、在原輔包登記平臺備案的標(biāo)準(zhǔn)等。2020 年版《中國藥典》有 25 個藥用輔料在品種標(biāo)準(zhǔn)中收載了供注射用藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)，其內(nèi)毒素限值最小為 0. 002 U·mg － 1，最高為0. 9 U·mg － 1，具體品種和限度見表 1。這些限度的設(shè)定參考了國外藥典、注冊標(biāo)準(zhǔn)和部分收集到的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等，在實(shí)際應(yīng)用中未必能符合各種制劑生產(chǎn)的需要。
1. 3 《中國藥典》藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定
由于藥用輔料在制劑中用途廣泛，用量也千差萬別，這就給藥用輔料是否需要制定細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)、如何確定細(xì)菌內(nèi)毒素檢查限值等帶來很大的挑戰(zhàn)。存在的問題: 一是在原輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評審批的政策下，如何更有效的通過控制原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素，以確保制劑最終符合規(guī)定。二是藥品生產(chǎn)企業(yè)如何針對制劑的需求，正確制定某一藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限值，應(yīng)考慮哪些因素。三是作為通用的基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)的《中國藥典》，藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限值一直以單一固定值的方式出現(xiàn)，能否滿足不同制劑的不同需求，可能存在單一固定限值過嚴(yán)或者過松的問題。
1. 4 藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素檢查新進(jìn)展
一些國際藥品標(biāo)準(zhǔn)中，已經(jīng)采用了基于風(fēng)險評估原則的原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素污染控制理念?！睹绹幍洹肥蛰d了細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法指導(dǎo)原則，認(rèn)為控制原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平可以最大限度的降低制劑的風(fēng)險。對于原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素限值計(jì)算提出了要求。明確非藥典材料或物品在內(nèi)部檢測和放行時，應(yīng)在徹底了解其對制劑的潛在貢獻(xiàn)后分配內(nèi)毒素限量。從計(jì)算出的制劑的內(nèi)毒素量往回推算，可以為配方中的每一種成分分配限度，并保證如果每種成分達(dá)到其限度，不會超 過制劑的限度［5］。
2、 藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素控制及檢查法設(shè)定原則的思考
2. 1 藥用輔料設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)的原則
對藥用輔料進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素( 或熱原) 檢查，目的是為了保證藥品的細(xì)菌內(nèi)毒素( 或熱原) 檢查符合規(guī)定。一般情況下，靜脈用注射劑，椎管內(nèi)、腹腔、眼內(nèi)等特殊途徑的注射劑、沖洗液等所用藥用輔料，以及用于其他對細(xì)菌內(nèi)毒素( 熱原) 有控制要求的藥品制劑生產(chǎn)的藥用輔料，應(yīng)考慮在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中制定細(xì)菌內(nèi)毒素( 或熱原) 檢查項(xiàng)。
藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)是否設(shè)立細(xì)菌內(nèi)毒素( 或熱原)檢查項(xiàng)，應(yīng)基于風(fēng)險管理的理念，采用“具體問題具體分析”的原則，根據(jù)藥用輔料的來源、性質(zhì)、用途、用法用量等，并結(jié)合藥品生產(chǎn)工藝確定。
藥用輔料一般首選細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法，部分中藥來源、多組分生化物質(zhì)、生物技術(shù)來源的藥用輔料，或不能排除樣品對細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法干擾作用的藥用輔料，可選擇熱原檢查法。
無論《中國藥典》的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中是否收載細(xì)菌內(nèi)毒素( 或熱原) 檢查項(xiàng)，藥品研究者及上市許可持有人均應(yīng)在藥品研究和生產(chǎn)中選用能滿足藥品安全性和有效性的藥用輔料，并建立必要的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2. 2 基于制劑需求的藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素檢查限度設(shè)定的思路
藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限值制定時，應(yīng)確保制劑中來源于原料、各種藥用輔料及藥包材、生產(chǎn)工藝過程中引入的內(nèi)毒素總量符合細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法( 通則 1143) 的要求。必要時不同輔料可以按照制劑配方比例混合后檢測。藥用輔料用于制劑生產(chǎn)過程中需要進(jìn)行特殊處理的，應(yīng)確保處理后的輔料細(xì)菌內(nèi)毒素污染符合制劑生產(chǎn)要求。
藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素限值( L) 可參照公式 1確定。
公式中 L 為藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素限值，一般以 U·mL － 1、U·mg － 1等表示; Ｒ 為藥品制劑生產(chǎn)過程中允許來源于該藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素占制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素允許總量的比例，可參考該藥用輔料在藥品制劑中的占比，并考慮藥品原料及其他輔料內(nèi)毒素控制情況，適當(dāng)從嚴(yán)制定。生產(chǎn)過程中藥用輔料的允許內(nèi)毒素污染量可以根據(jù)產(chǎn)品處方工藝、輔料特點(diǎn)等反向指定，并保證每種成分來源的內(nèi)毒素總量不會超過制劑的內(nèi)毒素限度; K 取值同通則1143( 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法) ; M 為折合為人每千克體重每小時最大藥品劑量( 簡稱每劑藥品) 中對應(yīng)的藥用輔料用量。
同一藥用輔料在不同藥品中的用途、用量差異可能較大，因此同一藥用輔料應(yīng)用于不同的藥品制劑生產(chǎn)時，其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中的細(xì)菌內(nèi)毒素限值可能是不同的。
如經(jīng)過驗(yàn)證，藥品制劑生產(chǎn)工藝過程可去除細(xì)菌內(nèi)毒素的，可根據(jù)細(xì)菌內(nèi)毒素清除情況，放寬藥用輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的限值或者不設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)。
2. 3 制劑生產(chǎn)過程中藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素控制
通過一個實(shí)例，解釋藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限值制定的公式，并說明藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過程中如何控制藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素。
公式 1 中 Ｒ 值就是允許該部分藥用輔料中的內(nèi)毒素污染上限占制劑的內(nèi)毒素污染上限的比例。也就是該部分藥用輔料可以分配的內(nèi)毒素污染限額。Ｒ 值可以參考不同組分在制劑中的質(zhì)量占比，但這只是其中的一個考慮因素。
例如: 某靜脈注射途徑的藥品 S 的 60 kg 成人每 1 h 最大用量為50 mg，制劑規(guī)格為50 mg，產(chǎn)品總質(zhì)量為 300 mg，其中原料藥( API) 含量為 50 mg，輔料 A 為 100 mg，輔料 B 為 150 mg。
根據(jù)細(xì)菌內(nèi)毒素限值的制定要求，60 kg 人靜脈給藥時單次耐受的最大內(nèi)毒素量為 300 U，因此規(guī)格為 50 mg 的制劑內(nèi)毒素限度為 300 U。制劑內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)為: 取本品，依法檢查，每 1 mg S 中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 6. 0 U。
如果不考慮藥用輔料和生產(chǎn)工藝等因素，原料藥的標(biāo)準(zhǔn)也會定為 6. 0 EU·mg － 1，這樣，所有藥用輔料等將無法制定內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)。引入 Ｒ 的概念，就是將產(chǎn)品中內(nèi)毒素限額合理的分配到制劑的各組分中。假設(shè)原料藥和藥用輔料是同等重要的，在不考慮工藝、包材污染等情況下，就是按質(zhì)量占比分配內(nèi)毒素限額( 表 2) 。
由表 2 可以看出，計(jì)算出來的限度，API 與不同的藥用輔料均相同，各種組分內(nèi)毒素污染的最大限度和可以保證產(chǎn)品符合規(guī)定。實(shí)際工作中確定 Ｒ 值，不同組分的質(zhì)量比僅是參考，API 或者不同的藥用輔料對于內(nèi)毒素污染的貢獻(xiàn)可以是不同的。一般認(rèn)為 API 是產(chǎn)品中最重要的組分，因此，Ｒ 的分配可以多于質(zhì)量比。各種藥用輔料也可以根據(jù)用量、內(nèi)毒素控制的難易程度等合理分配 Ｒ 值。如上例中，如果指定 API 的 Ｒ 為 1 /2，則 API 內(nèi)毒素限值可以是 3. 0 U·mg － 1。那么輔料A 和輔料 B 的 Ｒ 值和為 1 /2，按質(zhì)量比計(jì)算分別為1 /5 和3 /10，計(jì)算二者內(nèi)毒素限值均為0. 6 U·mg － 1( 表 3) 。如實(shí)際工作中，輔料 A 內(nèi)毒素?zé)o法控制到0. 6 U·mg － 1，只能控制到 1. 0 U·mg － 1，那么可以調(diào)整輔料 B 的限值為 0. 33 U·mg － 1。此時，相當(dāng)于指定 API、輔料 A、輔料 B 的 Ｒ 值分別為 1 /2、1 /3、1 /6( 表 4) 。
對于一些用量較小或者很難單獨(dú)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測的藥用輔料，可以考慮將不同輔料按照配方的比例混合后進(jìn)行檢測。如表 3 中情況，可以將輔料 A 和輔料 B 按 2∶ 3 的比例混合后，對混合物進(jìn)行檢測，限度為 0. 6 U·mg － 1。
實(shí)際生產(chǎn)過程中，細(xì)菌內(nèi)毒素限額的分配，除了參考不同組分的細(xì)菌內(nèi)毒素限值外，內(nèi)毒素實(shí)際污染情況也是重要的參考依據(jù)。例如，某液體制劑中主要成分實(shí)際為注射用水，其 內(nèi) 毒 素 限 度 為0. 25 U·mL － 1［6］，但實(shí)際檢測內(nèi)毒素含量為0. 01 U·mL － 1。如每劑產(chǎn)品中注射用水的用量是250 mL，內(nèi)毒素分配限額除了可以參考按標(biāo)準(zhǔn)限值計(jì)算的125 U外，也可以參考實(shí)測值 2. 5 U 進(jìn)行。但此時一定要基于風(fēng)險的原則，從嚴(yán)考慮。考慮到內(nèi)毒素檢測方法本身的誤差范圍，至少應(yīng)采用實(shí)測值的 2 ～ 4 倍扣除。由于歷史原因，許多原料藥設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素限值時，并沒有考慮藥用輔料、包材等的使用情況，這種情況下，實(shí)際生產(chǎn)時也可以參考原料藥中內(nèi)毒素污染的實(shí)際情況進(jìn)行控制。
3、 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素收載格式的思考
3. 1 《美國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素收載格式
《美國藥典》的國家處方集部分 500 余個藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中僅有 17 個收載了細(xì)菌內(nèi)毒素相關(guān)要求，可見《美國藥典》對于藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目設(shè)定的基本思路為藥用輔料以滿足制劑生產(chǎn)需要為準(zhǔn)。具體分為以下幾種情況。
3. 1. 1 5 個品種規(guī)定了檢查項(xiàng)和限值
蔗糖( 用于制備大容量注射液時) 限值為 0. 25 U·mg － 1［7］; 蛋黃卵磷脂限值為 6 U·g － 1［8］; 二甲硅油( 用于注射用物品接觸的涂層) 限值為 10 U·mL － 1［9］; 重組人白蛋白限值為 0. 5 U·mL － 1［10］。
較為特殊的是山梨醇［11］，在標(biāo)準(zhǔn)制定時考慮了藥用 輔 料 的 含 量: 當(dāng)注射劑中山梨醇濃度小于100 g·L － 1時，限值為 46 U·g － 1; 當(dāng)注射劑中山梨醇濃度大于等于 100 g·L － 1時，限值為 2. 56 U·g － 1。
3. 1. 2 11 個品種列出了檢查項(xiàng)和標(biāo)示項(xiàng)要求
這些品種基本采取了相同的體例，標(biāo)準(zhǔn)正文中進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素要求，但不確定限值，而是規(guī)定應(yīng)符合制劑生產(chǎn)的需要，同時要結(jié)合標(biāo)示項(xiàng)的描述。如辛酸［12］ ，細(xì)菌內(nèi)毒素: 細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)符合使用辛酸的相關(guān)劑型各論的要求。如果標(biāo)示中注明在制備注射劑過程中辛酸須經(jīng)過進(jìn)一步處理，則( 處理后) 細(xì)菌內(nèi)毒素的含量應(yīng)符合各論的要求。標(biāo)示:當(dāng)辛酸用于注射劑生產(chǎn)時應(yīng)在標(biāo)示中注明。
3. 1. 3 1 個品種僅在標(biāo)示項(xiàng)中提到相關(guān)要求［13］
馬來酸標(biāo)示項(xiàng)中規(guī)定，當(dāng)馬來酸用于注射劑的生產(chǎn)時，應(yīng)在標(biāo)示中注明。在注射劑生產(chǎn)過程中，如馬來酸必須經(jīng)過進(jìn)一步的處理，以確保細(xì)菌內(nèi)毒素的可接受水平，應(yīng)在標(biāo)示中注明。
3. 1. 4 特殊品種在檢查項(xiàng)中描述供試品處理方法
如二甲硅油和殼聚糖［14-15］。其中殼聚糖進(jìn)行內(nèi)毒素檢查時供試品處理方式為: 取 0. 5 g 殼聚糖置50 mL 量瓶中，加入細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水和 4. 6 mL1 當(dāng)量濃度鹽酸，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水定容，混勻。在 40 ℃水浴中孵育 48 h 后作為儲備液。試驗(yàn)時用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水稀釋 50 倍后檢查( 包括用 β-葡聚糖阻斷劑稀釋 2 倍) 。
3. 2 《歐洲藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素收載格式
《歐洲藥典》在編寫體例指導(dǎo)原則中，對于在特定條件下需要進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的品種給出了體例要求。并且要求可在標(biāo)示項(xiàng)中注明用于注射劑生產(chǎn)，以 及 細(xì) 菌 內(nèi) 毒 素 限 值。其基本表達(dá)方式如下［16-17］。
細(xì)菌內(nèi)毒素: 如用于注射劑生產(chǎn)，且沒有進(jìn)一步去除內(nèi)毒素過程的，應(yīng)小于 2 U·mg － 1。例 2，細(xì)菌內(nèi)毒素: 如果用于注射劑生產(chǎn)，且沒有進(jìn)一步去除內(nèi)毒素過程的，如制劑中本品含量小于 100 g·L － 1時，應(yīng)小 于 4 U · g － 1; 如制劑中本品含量大于等于100 g·L － 1時，應(yīng)小于 2. 54 U·g － 1。
3. 3 《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)菌內(nèi)毒素收載格式的建議
鑒于《中國藥典》中收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)是對該藥用輔料質(zhì)量控制的基本標(biāo)準(zhǔn)，即便某些藥用輔料會用于需控制細(xì)菌內(nèi)毒素的制劑，直接在《中國藥典》中對其設(shè)定單一固定的細(xì)菌內(nèi)毒素限值并不能充分體現(xiàn)嚴(yán)謹(jǐn)性。借鑒國外藥典的制定方式，按照《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的體例格式要求［18］，建議藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)采用如下原則和方式體現(xiàn)。
3. 3. 1 標(biāo)準(zhǔn)中收載檢查項(xiàng)及限值
對于有安全性控制需要、在制劑中用法用量比較明確且擬定的限度普遍認(rèn)可的藥用輔料，在《中國藥典》相應(yīng)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中收載細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)及限值( 例 1) 。某些藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查操作較為復(fù)雜或特殊，可在檢查項(xiàng)中詳述具體方法( 例 2) 。
例 1: 細(xì)菌內(nèi)毒素( 供注射用)取本品，依法檢查( 通則 1143) ，每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 0. 012 U。
例 2: 細(xì)菌內(nèi)毒素( 供注射用) 取本品，先加 1%無內(nèi)毒素的碳酸鈉溶液將供試品溶解并稀釋制成每1 mL 中含 80 mg 的溶液，再用內(nèi)毒素檢查用水稀釋至所需濃度，依法檢查( 通則1143) ，每1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 0. 10 U。
3. 3. 2 標(biāo)準(zhǔn)中收載檢查項(xiàng)不統(tǒng)一規(guī)定限值
對于明確需要進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素控制，但限值不宜統(tǒng)一要求的藥用輔料，在《中國藥典》相應(yīng)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)中將細(xì)菌內(nèi)毒素作為檢查項(xiàng)收載，在標(biāo)示項(xiàng)以 U 為單位標(biāo)明每 1 mL( mg 等) 本品中含細(xì)菌內(nèi)毒素的限值或含量( 例 3) 。某些藥用輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查操作較為復(fù)雜或特殊，可在檢查項(xiàng)中詳述具體方法( 例 4) 。藥品生產(chǎn)企業(yè)按照制劑生產(chǎn)需求制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
例 3: 細(xì)菌內(nèi)毒素( 供注射用)取本品，依法檢查( 通則 1143) ，每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于標(biāo)示值。
［標(biāo)示］應(yīng)標(biāo)明每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于的標(biāo)示值或每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量。
例 4: 細(xì)菌內(nèi)毒素( 供注射用) 取本品，先加 1%無內(nèi)毒素的碳酸鈉溶液將供試品溶解并稀釋制成每1 mL 中含 80 mg 的溶液，再用內(nèi)毒素檢查用水稀釋至所需濃度，依法檢查( 通則 1143) ，每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于標(biāo)示值。
［標(biāo)示］應(yīng)標(biāo)明每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于的標(biāo)示值或每 1 mg 樣品中含內(nèi)毒素的量。
《中國藥典》通則 0251 藥用輔料中規(guī)定“標(biāo)示項(xiàng)下規(guī)定應(yīng)標(biāo)明的內(nèi)容應(yīng)在產(chǎn)品標(biāo)簽、包裝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)報(bào)告書( 其中至少一個) 中標(biāo)明”，以便藥用輔料的生產(chǎn)環(huán)節(jié)和使用環(huán)節(jié)( 藥品生產(chǎn)企業(yè)) 可以進(jìn)行約定與查驗(yàn)，第三方( 如監(jiān)管部門) 也可以進(jìn)行必要的抽查檢驗(yàn)。
4、 結(jié)語
隨著原輔包與制劑關(guān)聯(lián)審評審批政策在我國的實(shí)施，如何科學(xué)合理地制定原料藥、藥用輔料、包材等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還存在一些亟需解決的問題［19-22］。國家藥典委也在積極推動標(biāo)準(zhǔn)研究適應(yīng)關(guān)聯(lián)審評等新要求，致力于建立既符合藥品質(zhì)量控制的基本要求，又能切實(shí)有效指導(dǎo)生產(chǎn)實(shí)際的標(biāo)準(zhǔn)研究規(guī)則和體系。
本研究從藥用輔料細(xì)菌內(nèi)毒素控制的角度進(jìn)行了探討，采用了以滿足制劑需求為核心的輔料質(zhì)量控制理念，這也是被歐美等先進(jìn)國家所接受的。但標(biāo)準(zhǔn)變化在一定時間內(nèi)也會給行業(yè)帶來一定的挑戰(zhàn)，如輔料生產(chǎn)企業(yè)如何能生產(chǎn)出滿足不同制劑生產(chǎn)需求的輔料產(chǎn)品，藥品監(jiān)管部門如何加強(qiáng)輔料生產(chǎn)的監(jiān)督管理等。這有待于監(jiān)管部門與相關(guān)企業(yè)等共同努力，推動原料藥、藥用輔料和藥品標(biāo)準(zhǔn)的研究更加規(guī)范、有效，促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)落實(shí)主體責(zé)任，確保人民群眾用藥安全。致謝: 高華研究員、唐黎明主任藥師、袁耀佐主任藥師等專家指導(dǎo)和幫助; IPEC 中國、北京藥檢院、天津藥檢院、湖州展望藥業(yè)、齊魯制藥等單位提供建議。
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