背景
腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最高級(jí)別以及惡性程度最高（Ⅳ級(jí)）的腦膠質(zhì)瘤，占顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤的45%，中國每年確診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者超過45000例，常見療法是切除腫瘤，再采取放療和化療手段延長壽命。不過，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一，患者的5年生存率不到5%。
腫瘤細(xì)胞非常的狡猾，即便目前的靶向和免疫治療已經(jīng)能夠非常精準(zhǔn)有效的殺傷一部分腫瘤細(xì)胞，但是，它們還是會(huì)產(chǎn)生新的突變讓靶向藥不再起效，或者偽裝自己讓免疫治療無法起效，但不管癌細(xì)胞如何變化，它都有一個(gè)最基本特征-快速惡性分裂！如果能找到一種專門靶向這些快速分裂的癌細(xì)胞的治療方式，就能有效的殺滅腫瘤并且不會(huì)傷及我們的正常細(xì)胞。
在2000年，以色列理工學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)榮譽(yù)教授Yoram Palti博士開辟了這種全新抗癌療法-電場(chǎng)治療，并成立了Novocure公司，專門研究利用交替的低強(qiáng)度電場(chǎng)，精準(zhǔn)的摧毀處于快速分裂的腫瘤細(xì)胞的新療法，同時(shí)減少健康組織損傷，可很好地避免副作用影響患者生活質(zhì)量。產(chǎn)品命名為optune，中文名愛普盾，可穿戴治療設(shè)備。
2011年和2015年，愛普盾先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)和新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。
2020年5月，Optune順利通過了在中國正式被國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市！用于治療組織學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的成年患者（22歲或以上），以及與替莫唑胺聯(lián)合治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。中文名為愛普盾。TTFields具有局部有效、全身毒副作用小、牽一發(fā)動(dòng)全身的優(yōu)勢(shì)，但TTFields仍需繼續(xù)克服其需長期佩戴、價(jià)格高且未進(jìn)醫(yī)保、局部皮炎不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。
腫瘤電場(chǎng)由電場(chǎng)發(fā)生器 （TFH9100）、電場(chǎng)貼片（INE9000、INE9000、WINF9020、INE9020W）電源適配器 (SPS9100) 、電池(IBH9100)、電池充電器 (ICH9100) 、連接電纜接線盒(CAD9100) 和選配件組成?？蛇x配件：電池?cái)y帶包、電場(chǎng)發(fā)生器攜帶包、電場(chǎng)治療計(jì)劃軟件 (NovaTAL)。其中電場(chǎng)貼片為一次性使用，輻照滅菌，有效期9個(gè)月。
它通過體外貼敷式電極片，向體內(nèi)病灶傳遞中頻（100-300kHz）、低場(chǎng)強(qiáng)（1-3V/cm）的交變電場(chǎng)，破壞處于快速分裂狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，是一種便攜、低副反應(yīng)的新型局部治療方式。
癌細(xì)胞是一群快速有絲分裂，不受控制惡性增殖的細(xì)胞。在癌細(xì)胞分裂的中期，電場(chǎng)影響微管蛋白聚集成簇，阻止紡錘體形成，導(dǎo)致染色體無法正常分離；在癌細(xì)胞分裂的末期，電場(chǎng)將電荷推向分裂細(xì)胞的頸部，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)。這兩種作用機(jī)制導(dǎo)致的最終結(jié)果都是抑制癌細(xì)胞正常分裂，最終出現(xiàn)表面膜起泡，癌細(xì)胞破裂，死亡。
腫瘤電場(chǎng)現(xiàn)狀和市場(chǎng)情況
多年來，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方案更新緩慢，直至腫瘤電場(chǎng)治療創(chuàng)新器械在中國內(nèi)地獲批，成為15年來我國首個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤突破性新療法，“手術(shù)+放化療+腫瘤電場(chǎng)治療”成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于腫瘤電場(chǎng)治療需要長期佩戴，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者還需承擔(dān)相對(duì)較高的治療費(fèi)用。
在國外，Optune 每個(gè)月的治療費(fèi)用是 21000 美元，主要用于購買一次性貼片。目前，Optune 在國外的收費(fèi)模式是患者購買治療療程，支付月治療費(fèi)用，根據(jù)Novocure公司2015年披露的招股書，患者每月使用Optune費(fèi)用為2.1萬美金。也就是說，一個(gè)患者接受Optune治療一年，費(fèi)用高達(dá)25.2萬美金，超過100萬人民幣。
國內(nèi)上市后，單片定價(jià)約3325元，一個(gè)月大約需要使用40片，月治療費(fèi)超過13萬元，可申請(qǐng)分期付款。通過保險(xiǎn)的方式，部分地區(qū)可以報(bào)銷60％-80％。為了提高產(chǎn)品的可及性，針對(duì)低?；颊咛峁┝舜壬品桨?，低保患者可以無償獲得最多 6 盒（每盒 20 片）貼片。對(duì)于低收入患者進(jìn)行分期援助，第一期自費(fèi)使用 2 盒，免費(fèi)獲得 2 盒，后續(xù)自費(fèi)使用 4 盒，可免費(fèi)獲得 8 盒。盡管已經(jīng)推出優(yōu)惠方案，但對(duì)于大多數(shù)患者而言，腫瘤電場(chǎng)治療的價(jià)格依舊難以承受，如何進(jìn)一步提高患者可及性依舊是腫瘤電場(chǎng)研發(fā)企業(yè)不得不面對(duì)的問題。另一方面，腫瘤電場(chǎng)治療對(duì)于患者的依從性要求很高，患者每天都需要連續(xù)佩戴電極貼片18小時(shí)以上，佩戴時(shí)間越長效果越好，睡覺也不能摘下。由于極片需要產(chǎn)生電場(chǎng)，而此過程中也會(huì)產(chǎn)熱，高時(shí)可達(dá)41℃，如果耐受不好的話很容易出現(xiàn)皮膚損傷，這也是實(shí)際使用中最常出現(xiàn)的副作用。雖然皮損和腦腫瘤比起來輕得多，還可通過糖皮質(zhì)激素軟膏等方式進(jìn)行緩解，不過相同位置的皮膚短期內(nèi)便不能再貼附極片，移動(dòng)位置則會(huì)影響電場(chǎng)的覆蓋區(qū)域，從而影響治療效果。
腫瘤電場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)
一方面，除了膠質(zhì)瘤，如今腫瘤電場(chǎng)治療有四個(gè)重要的實(shí)體瘤適應(yīng)癥正在研發(fā)進(jìn)程中，包括聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌；聯(lián)合多西他賽或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌；序貫標(biāo)準(zhǔn)立體定向放射治療（SRS）治療非小細(xì)胞肺癌造成的腦轉(zhuǎn)移；聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌。針對(duì)中國人高發(fā)的胃腸道腫瘤的臨床試驗(yàn)也在籌劃中。
另一方面，處于十億美金的風(fēng)口。據(jù)西格瑪醫(yī)學(xué)內(nèi)部數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)一些新創(chuàng)企業(yè)也正在陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)中或者處于試驗(yàn)結(jié)束階段。江蘇海萊新創(chuàng)，湖南安泰康成，深圳等多家企業(yè)的研發(fā)，突破專利及生產(chǎn)壁壘。預(yù)計(jì)未來幾年，市場(chǎng)至少有 3-4家的企業(yè)及產(chǎn)品上市。南京西格瑪醫(yī)學(xué)作為臨床研究的 CRO 公司，在方案設(shè)計(jì)，臨床操作，數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析方面，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)舉例
一、試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)腫瘤電場(chǎng)治療儀用于新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的有效性和安全性臨床試驗(yàn)
二、入選標(biāo)準(zhǔn)：
1.經(jīng)組織學(xué)/分子病理學(xué)確診的新診斷幕上膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級(jí)）或星形細(xì)胞瘤（WHO IV級(jí)）患者（包括單發(fā)和多發(fā)病灶，分級(jí)依據(jù)2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)或cIMPACT-NOW update5）；
2.腫瘤切除術(shù)（包括全切、部分切除、活檢）后6周內(nèi)（≤6周）開始同步TMZ放化療，目前已完成腫瘤切除術(shù)和同步TMZ放化療（約60Gy）；
3.自愿參加本臨床試驗(yàn)，并已簽署知情同意書。
三、排除標(biāo)準(zhǔn)：
1.體內(nèi)已有或需使用電子植入物者，包括但不限于心臟起搏器、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、胰島素泵、腦部刺激器、脊髓刺激器、迷走神經(jīng)刺激器等；
2.基線檢查時(shí)有以下表現(xiàn)者：
(1)血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)＜80×10^9/L）；
(2)中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.0×10^9/L）；
(3)CTCAE4級(jí)非血液學(xué)毒性（脫發(fā)、惡心、嘔吐除外）；
(4)顯著的肝功能損害（AST或ALT＞正常上限的3倍）；
(5)總膽紅素＞正常上限的2倍；
(6)顯著的腎臟損害（血肌酐＞1.7 mg/dL）。
3.合并急性重癥感染；
4.合并嚴(yán)重的心功能不全者；
5.CT或MRI等影像學(xué)檢查有明顯顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)（如中線結(jié)構(gòu)移位超過5mm，有臨床意義的視神經(jīng)乳頭水腫，嘔吐，惡心或意識(shí)水平下降）；
6.替莫唑胺過敏史；年齡18-65 歲的患者, 性別不限。要求患者無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)合并癥，無嚴(yán)重并發(fā)癥及嚴(yán)重全身感染，無急性代謝紊亂，無嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病，伴有糖尿病者須控制血糖≤10mmol/L且保持該水平2周以上。排除妊娠、哺乳期婦女和對(duì)銀有過敏史者，排除依從性差或生命垂危及不能完成療程者。
四、主要指標(biāo)：無進(jìn)展生存期。
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