前言
在中國，現階段上市的創(chuàng)新藥大部分是“me too”、“me better”，他們往往是在原研藥物（也可稱之為陽性藥）的基礎上進行適當的結構修飾，保留了陽性藥的母核和活性基團，如果運氣好修飾后的化合物可能具有更好的藥理活性、更高的生物利用度。但最重要的是它是具有自主知識產權的藥物，能夠打破陽性藥的專利壁壘，也能享受到創(chuàng)新藥的諸多福利。
相較于新機制、新靶點的創(chuàng)新藥物，這類藥物的研發(fā)過程有可參考的陽性藥，所以我們現在開發(fā)的創(chuàng)新藥可以參考仿制藥的研發(fā)思路，但又有所不同。以下淺談一下關于注冊申報資料中藥學資料撰寫思路與仿制藥的異同，不當之處還請各位老師指正。
一、 原料藥
3.2.S.1 基本信息
3.2.S.1.1 藥品名稱：
創(chuàng)新藥的CAS號和INN名稱均可在臨床研究期間去申請，NDA申請時提出中文通用名的核準。獲得英文通用名并不是在中國進行NDA申請的必要條件，但是INN名稱核準機構為WHO，而中文通用名核準的機構為中國藥典委。如果此時還沒有獲得英文通用名，后續(xù)藥典委批準的名稱與WHO核準的名稱無法對應，就會產生很多不必要的麻煩，因此還是建議提前去申請INN名稱。藥典委在核準中文名時會參考INN名稱，流程上更通順。而仿制藥可以通過信息查詢完成此部分資料的撰寫。
3.2.S.1.2 結構
撰寫要點無差別。
3.2.S.1.3 理化性質：
此章節(jié)需要提供性狀、熔點、比旋度等物理常數，同時需要提供制劑生產所需考慮的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。創(chuàng)新藥的這些信息可以通過軟件模擬計算，也可以提供企業(yè)自主研究的結果。
仿制藥的物理和化學性質一般來源于藥典和默克索引等參考資料，也可以提供申請人自己的研究數據，提交自行研究的數據時需要參考參比制劑的檢出結果或文獻報道，對于結果存在差異的需要適當闡述原因。
3.2.S.2 生產
本章節(jié)撰寫要求不因藥物創(chuàng)新性而異。也許有人會覺得3.2.S.2.6生產工藝的開發(fā)可能略有不同，但其實撰寫的思路和本質還是一樣的。對于仿制藥，需要先提供原研的路線，然后對于其中受專利保護的、不環(huán)保的、收率低的、影響中間體質量的步驟進行研究，找到合適的路線、確定合適的工藝參數。
對于創(chuàng)新藥也是類似的思路，因為化合物的相似度很高，所以會有一部分工藝路線的重合。基于此，對于起始原料不易獲得、不易保存，或者路線太短或太長的可以考慮延長或者縮短工藝路線或者換其他相似的起始物料；對于不環(huán)保的、收率低的、中間體質量不理想的路線，可以更換其他的反應體系；對于結構修飾的部分一般也是有文獻參考或理論依據的；確定工藝路線后一樣是要對影響反應的關鍵工藝參數，如投料比、反應溫度、反應時間等進行進一步研究。
如果說一定要找一下創(chuàng)新藥和仿制藥的差別，筆者認為應該是對于工藝開發(fā)過程中生產工藝的主要變化的總結。創(chuàng)新藥研發(fā)歷程較長，涉及小試、中試、安評試驗批、臨床批、驗證批等很多批次、不同版本的工藝。對于其中的重大變更，如果已按照補充申請程序提交并獲得批準，可以引用補充申請并簡要說明；如有未經審批的重大工藝變更，尤其是關鍵臨床試驗所用樣品與工藝驗證批工藝不一致，一定要提供詳細的說明。
仿制藥，尤其是4類藥所用的原料藥，其研發(fā)周期較短，又有規(guī)定BE批處方工藝應與注冊批工藝基本一致（如有變更可能需要重新開展BE備案和臨床試驗），一般不同批次之間的差異都是由生產規(guī)模、場地變更引起的，通常原理不變而且都是參數微調。當然，如為需要開展臨床研究的仿制藥，驗證性臨床批工藝與工藝驗證批不一致性，也需進行詳細說明，其要求與創(chuàng)新藥相同。
3.2.S.3. 特性鑒定
創(chuàng)新藥由于沒有參照物，需要采用多種手段對其進行正交試驗，并結合可能的理論結構進行解析確證。而仿制藥則可以通過與法定對照品、參比制劑/或參比制劑提取物比對進行結構確證。
雜質章節(jié)都是按照有機雜質、無機雜質、殘留溶劑、致突變雜質等分類，分析思路都是結合物料引入、生產過程中產生以及存儲降解等方面分析。
3.2.S.4 原料藥的質量控制
主要差異如下：
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內容 |
創(chuàng)新藥 |
仿制藥 |
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質量標準 |
需要對比不同階段的質量標準：自IND后各版本質量標準的所有差異都應被充分展示，應提供各個版本質量標準執(zhí)行的區(qū)間。如有標準放寬（如刪除檢測項、放寬限度、使用靈敏度更低的方法等），均需較為詳細的說明。對于標準收嚴的項目，一般提供多批次檢測數據即可。 |
需要與法定標準對比： |
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原則上質量標準不得低于法定標準 |
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分析方法 |
需要對比不同階段的分析方法：原則上分析方法應該是被不斷優(yōu)化的，應提供方法對比結果、對變更的原因進行充分說明，應提供各個版本分析方法適用范圍。 |
應與法定標準去比對，證明其雜質檢出能力優(yōu)于法定方法，可以更充分的暴露雜質，更適合自制原料藥。 |
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質量標準制定依據 |
由于已經開展了全面的非臨床和臨床研究，創(chuàng)新藥僅需保證其質量不低于臨床研究用樣品的質量，主要依據為： |
由于未開展全面的非臨床和臨床研究，仿制藥質量標準不得低于原研標準，對于原研中沒有控制的雜質限度不得高于最大未知單雜，對于原研中沒有控制的其他檢測項目，應符合藥品質量標準的一般要求。 |
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1、 1、關鍵臨床批多批檢測結果、穩(wěn)定性的檢測結果； |
特別說明的是，創(chuàng)新藥標準制定依據的第4條大概率不適用于仿制藥，因為仿制藥的質量不得低于原研。 |
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2、 2、安評批多批檢測結果、穩(wěn)定性的檢測結果（支持種屬換算）； |
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3、 3、ICHQ、中國藥典等指導原則對于雜質（包括致突變雜質）和藥品的一般要求； |
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4、 4、對于某些較大的工藝雜質和降解雜質，可以進行基因毒性雜質的評估，排除其致突變可能性后可以按照一般雜質控制，也可以結合藥理學研究，如果能證明其為體內活性代謝產物，也可以得到較高的安全閾值。 |
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3.2.S.5 對照品/標準品和3.2.S.6 包裝系統(tǒng)的撰寫沒有差異
3.2.S.7 穩(wěn)定性
《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》規(guī)定在NDA時新原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據。但目前國內有效期是依據驗證批長期試驗的考察情況批準的，而且不支持外推法。因此建議至少提供驗證批6個月的長期試驗結果，這樣才能保證藥品獲批時有18或24個月的有效期（目標有效期較短的品種可以不做考慮）。
對于仿制藥，政策要求非常明確，必須提交驗證批6個月的長期試驗結果。
二、 制劑
創(chuàng)新藥制劑資料與仿制藥的撰寫差異主要在于產品開發(fā)和穩(wěn)定性章節(jié)，其他部分的區(qū)別可以參考原料藥。
3.2.P.2 產品開發(fā)
產品開發(fā)章節(jié)資料撰寫的差異，主要體現在仿制藥和創(chuàng)新藥制劑研發(fā)思路上的差異?？傮w來講仿制藥處方篩選、工藝研究和包裝系統(tǒng)的選擇均會參考原研；而創(chuàng)新藥的處方工藝“存在即合理”。雖然目前國內開發(fā)的創(chuàng)新藥往往與陽性藥物具有相似的化學結構，但其理化性質可能有很大差異，且并無陽性化合物的處方工藝可以參考，更多的是結合原料藥影響制劑相關特性的理化性質（諸如性狀、引濕性、穩(wěn)定性等指標）等，并結合藥劑學知識去開發(fā)滿足臨床用藥需求的處方工藝。創(chuàng)新藥的處方工藝開發(fā)貫穿于整個臨床試驗期間，結合產品作用機制、體內過程、臨床使用的用法用量等確定開發(fā)目標，申報臨床時先初步確定處方工藝，隨著臨床研究的深入，可能會不斷涉及變更劑型、規(guī)格、批量放大，一般會根據變更中出現的問題或可能出現的問題進行處方工藝優(yōu)化或變更（如放大可能出現干法制粒粘輥輪的情況，可考慮將制粒工藝由干法制粒變更為濕法制粒）。資料撰寫層面思路上的差異簡要對比如下：
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內容 |
創(chuàng)新藥 |
仿制藥 |
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概述 |
創(chuàng)新藥一般依據的是臨床用藥需求（如陽性化合物的用法用量、臨床試驗給藥劑量、給藥方式等）制定產品目標質量概況（QTPP）。 |
仿制藥需要先查閱相應文獻，確認原料藥理化性質、處方組成等，并對參比制劑進行解析，再結合參比制劑制定QTPP。 |
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另外，由于創(chuàng)新藥制劑研究是一個長期的過程，所以在本章節(jié)開始往往還需要簡述一下制劑研發(fā)歷程。 |
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處方組成 |
在IND時，處方一般比較簡單，與最終上市處方也可能不同。創(chuàng)新藥一般根據原料藥的特性開發(fā)。 |
申請人會盡量開發(fā)與原研說明書公布的輔料組成一致的處方（如有專利保護除外，如不可規(guī)避專利則必須更換輔料或可考慮駁回原研專利后選擇與原研相同處方組成）*，注射劑仿制藥不能使用原研處方時一般需要證明仿制藥質量與療效一致性評價?？诜腆w制劑在確認處方中不存在影響體內生物利用度輔料的情況下一般不需要開展驗證性臨床試驗。 |
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首先論述能影響制劑性能的原料藥的關鍵理化性質，根據原輔料相容性研究結果初步確定擬選擇的輔料，對選擇的輔料進行論述。 |
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處方開發(fā) |
申報生產時需重點關注臨床研究期間制劑處方與擬上市處方的差異，說明變更原因或提供合理解釋，提供詳細全面的體外研究的對比研究數據（至少應提供關鍵臨床批與擬上市處方工藝的對比數據），必要時可能還需要提供相關體內研究報告。 |
仿制藥規(guī)格的開發(fā)目標依據RLD確定即可。 |
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仿制藥需要注意與參比制劑進行全面的質量對比。 |
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生產工藝開發(fā) |
創(chuàng)新藥需結合原料藥理化性質選擇合適的工藝，明確關鍵臨床批與注冊批工藝差異，分析可能的影響。對于批量放大但工藝參數基本一致的變更或通過分亞批的方式進行批量放大的，一般不需要過多說明。但是如果涉及到變更為不同原理的設備、或者由于原工藝不適合放大（如有的片劑批量放大后會粘沖），這類變更可能涉及工藝變更的內容比較多，風險級別也相對較高，則需要系統(tǒng)評估和論述，需提供詳細全面的體外研究的對比研究數據（至少應提供關鍵臨床批與擬上市處方工藝的對比數據），必要時可能還需要提供相關體內研究報告。 |
一般會考慮選擇與原研公開資料中公布的工藝進行開發(fā)（比如制粒方式、灌注和滅菌方式等），如無相關資料也可參考專利中的工藝進行開發(fā)或可考慮自行研究。 |
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當仿制藥沒有相關的參考資料，研究及資料撰寫思路同創(chuàng)新藥：基于風險評估，對中高風險的工藝進行充分研究，確定關鍵工藝參數控制范圍，將風險降低至可接受的范圍內。 |
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包裝系統(tǒng) |
開發(fā)前期研究期間進行包材篩選，選擇相對合適的包裝系統(tǒng)；后期可根據穩(wěn)定性情況、臨床需求選擇性能更佳或成本更低的包裝系統(tǒng)。申報注冊需要結合臨床研究用樣品的情況選擇適用于上市的包裝系統(tǒng)，但是也不一定要完全一樣。比如臨床研究期間使用的是預灌封注射器，可以通過評估增加卡式瓶注射筆的包裝系統(tǒng)。 |
一般會參考原研，而且不可選擇比原研功能性更強的材質，以規(guī)避自制穩(wěn)定性劣于原研的情況：如用隔水性能更強的PVDC替代PVC，或者增加有隔水功能的鋁塑袋都是存在風險的。 |
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二者需要研究的內容基本相同。 |
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微生物屬性 |
與藥物創(chuàng)新性無關，與劑型和無菌要求有關。 |
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相容性 |
都需要結合說明書中的給藥方式去研究和撰寫，創(chuàng)新藥的考察結果是在說明書中規(guī)定給藥方式的條件下符合質量標準即可。但是仿制藥需要與原研對比，如果結果劣于原研一般是不被接受的。 |
*此處所說的一致參考仿制藥質量與療效一致性評價相關要求。
3.2.P.8 穩(wěn)定性
仿制藥穩(wěn)定性研究需要與RLD進行對比，創(chuàng)新藥僅需結合存儲、運輸、使用等環(huán)節(jié)的需求考察。
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