摘要
腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的難點(diǎn)之一。本文以質(zhì)子泵抑制劑類代表藥物奧美拉唑?yàn)槔?，總結(jié)和分析了奧美拉唑腸溶制劑通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的生物等效性試驗(yàn)情況，就試驗(yàn)內(nèi)容、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及樣本量等提出一些建議，旨在為今后開展奧美拉唑腸溶制劑生物等效性試驗(yàn)提供參考。
根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)[2015]44號）》、《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見（國發(fā)[2016]8號）》，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評價(jià)。奧美拉唑腸溶制劑作為目前有效的抗?jié)儾∷幬?，臨床上應(yīng)用廣泛，并被列入2018年版國家基本藥物目錄。生物等效性試驗(yàn)是仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的重要內(nèi)容，奧美拉唑腸溶制劑生物等效性試驗(yàn)有一定的特殊性且不容易得到生物等效性的結(jié)果，本文總結(jié)、分析已經(jīng)通過仿制藥一致性評價(jià)的奧美拉唑腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)情況，提出一些建議，旨在為今后開展奧美拉唑腸溶制劑生物等效性試驗(yàn)提供參考。
一、資料與方法
1、研究資料
在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心仿制藥一致性評價(jià)的信息公開欄目中，檢索通過仿制藥一致性評價(jià)的奧美拉唑腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)情況。
2、研究方法
對于二交叉試驗(yàn)，按Schütz[1]的方法，根據(jù)樣本量、受試制劑與參比制劑藥動學(xué)參數(shù)幾何均數(shù)比值（GMR）的90%置信區(qū)間（90% CI）估算個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（CVintra%）。對于三周期部分重復(fù)試驗(yàn)和四周期完全重復(fù)試驗(yàn)，根據(jù)信息公開欄中參比制劑個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（SWR）計(jì)算CVintra% [2]。
二、結(jié)果
1、公示信息
截至2022年3月26日，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心仿制藥一致性評價(jià)的信息公開欄中顯示共有1家企業(yè)的奧美拉唑腸溶片和6家企業(yè)的奧美拉唑腸溶膠囊通過了一致性評價(jià)，主要信息總結(jié)如下：奧美拉唑腸溶片規(guī)格為10mg，奧美拉唑腸溶膠囊規(guī)格均為20mg；均以健康受試者為試驗(yàn)對象；試驗(yàn)內(nèi)容均包括空腹和餐后用藥試驗(yàn)；空腹用藥試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)為二交叉試驗(yàn)或三周期部分重復(fù)試驗(yàn)，餐后用藥試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)為二交叉試驗(yàn)、三周期部分重復(fù)試驗(yàn)或四周期完全重復(fù)試驗(yàn)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)為二交叉試驗(yàn)時(shí)，采用平均生物等效性（ABE）的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為三周期部分重復(fù)試驗(yàn)或四周期完全重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，當(dāng)SWR≥0.294時(shí)采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（RSABE）的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)，當(dāng)SWR<0.294時(shí)采用ABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)；空腹用藥試驗(yàn)樣本量為27~55例，餐后用藥試驗(yàn)樣本量為38~58例；檢測物質(zhì)均為血漿中奧美拉唑；評價(jià)指標(biāo)均為AUC和Cmax；空腹用藥試驗(yàn)均采用ABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)；餐后用藥試驗(yàn)中4家企業(yè)的AUC0-t、6家企業(yè)的AUC0-∞和1家企業(yè)的Cmax采用ABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)，3家企業(yè)的AUC0-t、1家企業(yè)的AUC0-∞和6家企業(yè)的Cmax采用RSABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)。評價(jià)結(jié)果詳見表1。
2、生物等效性評價(jià)結(jié)果分析
空腹用藥試驗(yàn)均是采用ABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)。AUC0-t 的GMR為97.23%~104.47%，最低的90% CI下限為93.81%，最高的90% CI上限為111.37%；AUC0-∞的GMR為 96.71%~106.66%，最低的90%CI下限為93.33%，最高的90%CI上限為111.78%；Cmax的GMR為 95.74%~111.72%，最低的90%CI下限為86.48%，最高的90%CI上限為122.56%。由此可見，空腹用藥試驗(yàn) AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的GMR接近1，AUC0-t和AUC0-∞的90%CI較窄，而Cmax的90%CI較寬。
餐后用藥試驗(yàn)中4家企業(yè)的AUC0-t、6家企業(yè)的AUC0-∞和1家企業(yè)的Cmax采用ABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)。AUC0-t的GMR為88.43%~114.1%，最低的90%CI下限為81.32%，最高的90%CI上限為121.74%；AUC0-∞的GMR為91.63%~113.8%，最低的90%CI下限為84.81%，最高的90%CI上限為121.34%；Cmax的GMR為112.2%，90%CI為100.84%~124.79%。餐后用藥試驗(yàn)中3家企業(yè)的AUC0-t、1家企業(yè)的AUC0-∞和6家企業(yè)的Cmax采用RSABE的方法進(jìn)行生物等效性評價(jià)。AUC0-t的點(diǎn)估計(jì)值（point estimate）為1.05~1.1242，AUC0-∞的點(diǎn)估計(jì)值為1.09，Cmax的點(diǎn)估計(jì)值為0.9106~1.2435。由此可見，餐后用藥試驗(yàn)AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的GMR或點(diǎn)估計(jì)值范圍偏大，且其90%CI也較寬。
3、CVintra%分析
試驗(yàn)設(shè)計(jì)為二交叉試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)樣本量、受試制劑與參比制劑藥動學(xué)參數(shù)GMR的90%CI估算CVintra%。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為三周期部分重復(fù)試驗(yàn)或四周期完全重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)信息公開欄中SWR計(jì)算CVintra%，當(dāng)SWR<0.294時(shí)（相當(dāng)于CVintra%<30%），部分品種未提供SWR，其CVintra%未知，結(jié)果見表2。
空腹用藥試驗(yàn)結(jié)果表明，7家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的CVintra%均<30%，其中5家企業(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)為二交叉試驗(yàn)，可以估算CVintra%，其AUC0-t和AUC0-∞的CVintra%均<20%，其Cmax的CVintra%在18.9%~26.6%。餐后用藥試驗(yàn)結(jié)果表明，3家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)AUC0-t的CVintra% >30%（32.9%~46.57%），其余4家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)AUC0-t的CVintra%均<30%（1家企業(yè)為19.1%，另3家企業(yè)未知）；1家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)AUC0-∞ 的CVintra%>30%（44.65%），其余6家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)AUC0-∞的CVintra%均<30%（2家企業(yè)為18.8%~28.7%，另4家企業(yè)未知）；7家企業(yè)奧美拉唑藥動學(xué)參數(shù)Cmax的CVintra%均>30%（30.3%~86.70%）。
三、討論
1、臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀
奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑類代表藥物，通過特異性抑制胃壁細(xì)胞的H+?K+ATP酶（質(zhì)子泵），從而阻斷胃酸分泌終端步驟，產(chǎn)生強(qiáng)力的抑制胃酸分泌作用。國產(chǎn)奧美拉唑腸溶制劑價(jià)格相對低廉，占據(jù)了較大的市場份額，由于國內(nèi)生產(chǎn)廠家眾多，競爭較為激烈。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺上檢索“奧美拉唑腸溶膠囊”，目前共36項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)狀態(tài)除了35項(xiàng)在進(jìn)行中或已完成外，還有1項(xiàng)試驗(yàn)為申辦方主動終止。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺上檢索“奧美拉唑腸溶片”，共4項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)狀態(tài)除了3項(xiàng)已完成外，還有1項(xiàng)試驗(yàn)為申辦方主動終止。
本文中總結(jié)的7個(gè)奧美拉唑腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)均采用LC?MS/MS檢測血漿中奧美拉唑；受試者空腹口服奧美拉唑腸溶膠囊參比制劑后奧美拉唑的Cmax為（436±46）ng·mL-1，RSD僅為10.6%；受試者餐后口服奧美拉唑腸溶膠囊參比制劑后奧美拉唑的Cmax為（262±58）ng·mL-1，RSD僅為22.3%，不同試驗(yàn)得到的Cmax比較接近，這說明臨床操作、生物分析方面的誤差大大降低，相對于前些年試驗(yàn)的質(zhì)量有明顯提高[3]。
2、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及樣本量
奧美拉唑腸溶制劑空腹用藥試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)為經(jīng)典的二交叉試驗(yàn)或三周期部分重復(fù)試驗(yàn)，二交叉試驗(yàn)樣本量為27~55例，三周期部分重復(fù)試驗(yàn)樣本量為48例，Cmax的CVintra%均低于30%（18.9%~26.6%）。基于Cmax的CVintra%較低，推薦采用經(jīng)典的二交叉試驗(yàn)，按GMR為0.95或1.05，根據(jù)Cmax的CVintra%計(jì)算的二交叉試驗(yàn)樣本量不超過32例。奧美拉唑腸溶制劑餐后用藥試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)為經(jīng)典的二交叉試驗(yàn)、三周期部分重復(fù)試驗(yàn)或四周期完全重復(fù)試驗(yàn)，二交叉試驗(yàn)樣本量為48例，三周期部分重復(fù)試驗(yàn)樣本量為38~58例，四周期完全重復(fù)試驗(yàn)樣本量為46例，Cmax的CVintra%均高于30%（30.3%~86.70%），如果采用經(jīng)典的二交叉試驗(yàn)評價(jià)其與參比制劑是否具有生物等效性，則需要較大的樣本量，推薦采用重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，按GMR為0.90或1.10，根據(jù)Cmax的CVintra%估算的三周期部分重復(fù)試驗(yàn)樣本量不超過45例，按此估算的四周期完全重復(fù)試驗(yàn)樣本量不超過30例[2]。
3、試驗(yàn)內(nèi)容
奧美拉唑?yàn)樯锼巹W(xué)分類系統(tǒng)（BCS）Ⅱ類的化合物[4]，且奧美拉唑腸溶制劑為遲釋制劑，吸收過程容易受進(jìn)食和食物的影響；另外，奧美拉唑腸溶制劑說明書中規(guī)定的服用方法為口服，1~2次·d-1，可每日晨起或早晚各1次，表明患者可能會涉及空腹和飲食2種條件下服藥，因此其生物等效性試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行空腹和餐后用藥試驗(yàn)。
4、試驗(yàn)結(jié)果
由于試驗(yàn)結(jié)果來自多個(gè)品種，且臨床試驗(yàn)質(zhì)量明顯提高，綜合分析其結(jié)果后可得到一些有價(jià)值的信息，匯總?cè)缦拢孩偕鲜銎贩N在空腹和高脂飲食條件下均等效。空腹條件下，AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的GMR接近1，AUC0-t和AUC0-∞的90%CI較窄，而Cmax的90%CI較寬。高脂飲食條件下，AUC0-t，AUC0-∞和Cmax的GMR或點(diǎn)估計(jì)值范圍偏大，且其90%CI也較寬，說明高脂飲食條件下試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)較高。②空腹條件下，不同試驗(yàn)得出的CVintra%差別較小，Cmax的CVintra%在18.9%~26.6%范圍內(nèi)。高脂飲食條件下，不同試驗(yàn)得出的CVintra%差別較大，Cmax的CVintra%在30.3%~86.70%范圍內(nèi)，且CVintra%較空腹條件下明顯增加。分析原因，奧美拉唑腸溶制劑為遲釋制劑且低溶解性藥物制劑，飲食因素對奧美拉唑的CVintra%影響較大[5]。③高脂飲食可使奧美拉唑腸溶制劑的AUC和Cmax分別降低約16%和40%。奧美拉唑的理化性質(zhì)偏堿性，不耐酸，因此奧美拉唑應(yīng)做成腸溶制劑，其腸溶制劑能夠避免受到胃酸的破壞，進(jìn)入腸道之后，當(dāng)pH值接近6.8時(shí)快速崩解釋放。空腹條件下能夠較好地完成這個(gè)過程，但餐后條件下受食物pH的影響，部分奧美拉唑釋放將受到胃酸的破壞而影響其吸收。因此通常建議奧美拉唑腸溶制劑最好在飯前至少0.5h或飯后2h服用。
5、其他
在人體內(nèi)奧美拉唑主要由CYP2C19代謝，形成主要代謝產(chǎn)物羥基奧美拉唑；次要經(jīng)CYP3A4代謝，生成奧美拉唑砜。奧美拉唑的藥動學(xué)受CYP2C19基因多態(tài)性等因素的影響，表現(xiàn)為個(gè)體間差異較大。文獻(xiàn)報(bào)道，45例黃種人和36例白種人口服奧美拉唑腸溶膠囊參比制劑后奧美拉唑的Cmax和AUC0-t個(gè)體間差異均較大[6-7]。在交叉設(shè)計(jì)的生物等效性試驗(yàn)中，若有受試者只完成部分周期的試驗(yàn)，其Cmax，AUC0-t非常高或非常低，如果納入生物等效性分析，可能會引起生物等效性評價(jià)結(jié)果產(chǎn)生較大偏差。因此，對于在交叉設(shè)計(jì)的生物等效性試驗(yàn)中只完成了部分周期的受試者，建議我國不將其納入生物等效性評價(jià)[8-9]，美國最近頒布的指導(dǎo)原則未對此進(jìn)行明確規(guī)定[10]。
參考文獻(xiàn)：《中國新藥雜志》2023年第32卷第6期
京公網(wǎng)安備11010802046783號
