摘要
藥品研發(fā)數(shù)據(jù)是支持藥品審評對藥品安全性、有效性、質量可控評價的重要證據(jù)，是藥品注冊現(xiàn)場核查的重要內容。2020年7月1日《藥品注冊管理辦法》正式生效后，藥品注冊核查也發(fā)生了新的變化。本文對近2年化學藥品藥學研制現(xiàn)場核查情況進行梳理，對研制現(xiàn)場核查要點的變化和常見問題進行分析，為新法實施后藥品注冊申請人加強藥品研發(fā)管理提供思路。
藥品研發(fā)數(shù)據(jù)是支持藥品審評對藥品安全性、有效性、質量可控評價的重要證據(jù)，是藥品注冊現(xiàn)場核查的重要內容[1-3]?！端幤饭芾矸ā?、《藥品注冊管理辦法》的修訂與實施，賦予了藥品注冊核查新的定位與要求。2021年國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）發(fā)布了《藥品注冊核查工作程序（試行）》及《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》，與2008年發(fā)布的《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》相比，進一步強化了藥品注冊核查與審評工作的銜接，進一步細化了藥學研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查的要點[4-8]。本文對近2年化學藥品藥學研制現(xiàn)場核查情況進行梳理，分析了研制現(xiàn)場核查要點的變化和常見問題，為新法實施后藥品注冊申請人加強藥品研發(fā)管理提供思路。
1、藥學研制現(xiàn)場核查要點
2021年發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》藥學研制現(xiàn)場核查要點（以下簡稱2021年核查要點）包括質量管理、處方工藝、樣品試制、原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）、質量控制、對照品和參比制劑、穩(wěn)定性、數(shù)據(jù)可靠性9個方面，它在2008年《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則藥學方面（以下簡稱2008年核查要點）工藝及處方研究（1.1~1.3），樣品試制（2.1~2.8），質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗（3.1~3.10），委托研究（4）的基礎上，結合了我國藥品研發(fā)實際和藥品監(jiān)管工作需要，充分吸收了ICH，WHO，PIC/S等國際通行的指南內容，也更加貼合申報資料。相關核查要點對應關系見表1。
2021年核查要點在如下幾個方面進行了深化：①將質量管理作為一個專項進行描述，包括了組織機構與人員、研究記錄、文件和記錄、變更和偏差管理、委托研究5個方面的要求。2021年核查要點既包含了2008年核查要點中關于與研發(fā)工作相適應的儀器設備、場所，委托研究的相關要求，還進一步提出了建立與研究內容相適應的組織機構和質量管理體系，制訂相應的管理制度或標準操作規(guī)程并遵照實施，并強調了藥物進入臨床階段后的變更和偏差管理。②新增技術轉移核查要點，將其看作一個系統(tǒng)工程，關注研制過程中所獲取的產(chǎn)品知識和經(jīng)驗是否轉移給生產(chǎn)企業(yè)，接受技術轉移的生產(chǎn)企業(yè)是否有能力實施被轉移的技術、生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。③從申報資料出發(fā)，將2008年核查要點樣品試制，質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗，深化為2021年核查要點中樣品試制、原輔包，質量控制、對照品、穩(wěn)定性，同時增加了參比制劑的相關要求，明確關鍵批次樣品在上市申請批準前不得銷毀，強調了原輔包內控標準的制定、穩(wěn)定性方案的制定與實施等。④與時俱進在2008年核查要點關于申報資料真實、一致、可追溯的基礎上，進一步明確研制單位應當采取有效措施防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等，以確保數(shù)據(jù)可靠?，F(xiàn)行的核查要點是落實深化藥品審評審批改革，鼓勵藥品創(chuàng)新政策的具體體現(xiàn)。
2、近2年化學藥品藥學研制現(xiàn)場核查概況
本文對核查中心2020年4月—2022年4月組織的研制現(xiàn)場核查進行分析，篩選了189個化學藥品的藥學研制現(xiàn)場核查，其中2020年7月1日前按照《總局關于調整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號）集中受理品種83個，核查標準為2008年核查要點，共發(fā)現(xiàn)問題352項，平均每個品種發(fā)現(xiàn)問題4.2項；2020年7月1日后按2020年《藥品注冊管理辦法》受理的品種109個，核查標準為2021年核查要點，發(fā)現(xiàn)問題502項，平均每個品種發(fā)現(xiàn)問題4.6項。本文將189個藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題按照表1對應關系進行重新統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)質量管理方面的問題最為突出，其次是質量控制、對照品和參比制劑、數(shù)據(jù)可靠性方面的缺陷。對于2020年7月1日后受理品種質量管理、技術轉移兩方面的發(fā)現(xiàn)問題較2020年7月1日受理前的品種有明顯的增長趨勢。見圖1和圖2。
3、藥學研制現(xiàn)場核查常見問題分析
3.1質量管理
從近2年的核查發(fā)現(xiàn)問題分析，質量管理方面的問題最為突出，主要包括：①制度不健全，包括缺少關鍵性質量管理文件，缺少技術轉移、質量標準管理、實驗記錄與數(shù)據(jù)管理等文件；文件缺乏適用性，文件規(guī)定與現(xiàn)行法規(guī)要求不符；文件內容規(guī)定不詳，缺少具體的流程和操作要求。②人員培訓不到位，相關人員不熟悉操作流程或管理要求，同類問題反復發(fā)生。③文件規(guī)定和實際執(zhí)行不一致。未按要求對記錄進行受控管理，隨意發(fā)放、使用，無受控措施；記錄不完整，缺少實驗儀器/試劑/色譜柱來源信息、缺少部分制備過程及參數(shù)、缺少數(shù)據(jù)處理方式等；未按程序進行偏差管理，如中間體收率及含量不符合要求、不同亞批之間中間體波動超出規(guī)定范圍、缺少調查評估，樣品結果異常、超趨勢等直接復測，不合格檢測結果未按文件規(guī)定雙人復核，穩(wěn)定性考察過程中光照度及溫濕度等不符合要求、不溶性微粒檢測用水不符合《中華人民共和國藥典》要求、未按程序調查等；未按程序進行變更管理如部分方法、物料變更未說明變更原因或依據(jù)，變更生效后相關的文件、標準、方案未按要求修訂。④委托研究管理不到位。如未對委托方的能力、質量體系進行評估；委托研究結果審核不嚴，研究結果與記錄或附圖不一致；文件和樣品交接不可追溯等。
3.2質量控制
質量研究相關的分析方法學驗證、質量對比、樣品檢驗、儀器設備的檢定或校驗等一直是核查的重要內容。常見問題如下：①申報資料中部分數(shù)據(jù)與原始記錄不一致，包括申報資料中考察時間，檢測方法或條件、樣品處理過程等與原始記錄不一致。②分析方法學驗證不規(guī)范，如中間精密度實驗由同一位分析員在不同日期完成；分析方法驗證方案和報告未按照企業(yè)程序進行審核。③檢驗報告不規(guī)范，檢驗依據(jù)缺乏追溯性，引用廠家報告或自委托檢驗結果的項目缺少標注/說明。④儀器設備校驗不規(guī)范。如滲透壓儀、刻度吸管、移液槍等未校驗或驗證范圍未涵蓋實際使用范圍；自校的標準器具精度不滿足要求，校驗條件或限度不滿足檢驗規(guī)程要求；校驗操作規(guī)程生效時間晚于開始校驗的時間；校驗記錄無法追溯所使用的驗證工具、標準品、校驗部件；校驗報告無結論；自校后未規(guī)定使用有效期。⑤儀器設備使用不規(guī)范。如部分儀器未完成驗證即開始使用，未根據(jù)驗證結果制定使用要求，儀器設備故障維修后未評估或再確認/再驗證。
3.3對照品和參比制劑
對照品和參比制劑方面最常見的問題有：①未按要求貯存和使用。如對照品未按要求使用惰性氣體保存、參比制劑未按照規(guī)定的貯存溫度保存、對照品未按要求使用前干燥至恒重，要求單次使用的對照品實際多次開瓶使用，對照品或配制的儲備液未規(guī)定有效期、有效期制定無數(shù)據(jù)支持或超效期使用，使用記錄填寫不完整、描述模糊，不便追溯來源和用途。②對照品未按要求進行標定。如文件規(guī)定對照品應標定后使用或實際直接采用原料藥成品報告書中結果，文件規(guī)定雙人標定或采用2種方法進行標定，實際一人標定或采用一種方法標定后即使用。③參比制劑使用時間早于入庫時間，參比制劑入賬數(shù)量少于購買數(shù)量未記錄原因或保留憑證。
3.4數(shù)據(jù)可靠性
數(shù)據(jù)可靠性的主要問題包括申報資料相關內容無法溯源，電子數(shù)據(jù)可靠性保障不足、選擇性使用數(shù)據(jù)以及支持結論的部分信息未在申報資料中描述。包括：①紙質、電子數(shù)據(jù)無法追溯。如現(xiàn)場未能提供部分研究或檢驗項目的原始記錄，缺少部分批次電子原始數(shù)據(jù)或提供的電子圖譜無法讀取。②電子數(shù)據(jù)可靠性保障不足。如關鍵批次在無審計追蹤功能的儀器上檢測，關鍵批次生產(chǎn)或檢驗時儀器設備審計追蹤未開啟或開啟不全，用戶登錄不受控，實驗相關人員刪除、覆蓋、手動積分等權限不受控，部分儀器設備時間不受控可隨意更改。③電子數(shù)據(jù)保存不規(guī)范。如電子圖譜缺失批號、名稱、存儲路徑等追溯性信息，部分儀器設備電子數(shù)據(jù)未備份、歸檔，歸檔的電子數(shù)據(jù)不全或缺少相關的審計日志等。④多次實驗或檢驗，僅記錄或計算部分結果。如使用24片多次開展溶出度實驗，選取第1次實驗中合格的6片和第3次檢測的6片數(shù)據(jù)作為溶出度數(shù)據(jù)；儀器中有3次實驗，原始記錄中僅有第1次和最后1次。⑤影響結果判斷的信息不全。如申報資料中僅描述樣品的考察時間和條件，未描述樣品的生產(chǎn)日期，質量對比實驗結論為自制制劑優(yōu)于參比制劑；申報資料中變更信息描述不全，如部分批次的生產(chǎn)設備、工藝參數(shù)，部分項目的檢驗方法、樣品處理方法等。
3.5技術轉移
從發(fā)現(xiàn)問題來看，主要為技術轉移程序執(zhí)行不嚴，轉移方案內容不全，包括：①未按規(guī)定方式轉移。如未規(guī)定的形式和流程實施工藝、分析方法轉移工作，缺少正式的轉移文件和記錄或未按規(guī)定的程序進行雙方確認或審批；轉移文件歸檔不全。②技術轉移方案或計劃內容不全。如未明確接受標準，未對變更事項、人員、設備、工藝、物料等因素進行評估，未說明輔料型號、對照品、色譜柱及其他特殊要求。③技術轉移過程不規(guī)范。轉移過程中的生產(chǎn)偏差，分析方法轉移中出現(xiàn)的異常情況，未進行分析評估。④轉移內容不完整。未進行分析方法的轉移確認；轉移后轉出方對生產(chǎn)工藝、分析方法的再研究或優(yōu)化未及時轉移給接收方。
4、探討與建議
研制現(xiàn)場核查是基于申報資料，通過原始記錄和數(shù)據(jù)、藥品研制合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性，確認申報資料真實性、一致性的過程。近2年研制現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)質量管理、質量控制、數(shù)據(jù)可靠性、技術轉移是研制現(xiàn)場核查的主要問題。進一步分析各問題都不是孤立存在的，關鍵在于藥品研發(fā)階段是否建立了成熟的質量管理體系，進而實現(xiàn)研發(fā)與生產(chǎn)的有機銜接。如電子和紙質記錄的清晰、準確、及時、原始、可追溯，保持受控狀態(tài)，既是質量管理的重要內容，也是數(shù)據(jù)可靠性的保障之一。技術轉移要求將在研制過程中所獲取的控制工藝及文件和專業(yè)知識轉移給生產(chǎn)企業(yè)[9]。技術轉移前的評估、變更及注意事項、明確的接受標準、完整的轉移方案、轉移過程的執(zhí)行和偏差處理以及最終的總結，既需要制度明確職責、流程和要求，也需要具體在實踐中檢驗接收是否理解、掌握了品種相關的知識[10]。藥品研制單位應重視2021年核查要點中的新要求新變化，將其放在國內外法規(guī)指南變化的大環(huán)境中去理解，結合研制現(xiàn)場常見問題和企業(yè)實際情況，通過自查確定當前藥學研制的工作中的不足，以完善質量管理，在實踐中持續(xù)改進藥品研制的管控要求，減少研制過程中的相關問題和風險。
藥學研制工作質量直接影響藥品能否上市及上市速度，該階段的研究工作是證明藥品質量的關鍵證據(jù)。通過本分析研究，希望為制藥行業(yè)進一步加強藥學研究工作，做好藥學研制現(xiàn)場核查準備提供參考。
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