一、背景
污染控制策略（Contamination Control Strategy -CCS）定義及概況：CCS是一套計劃的流程和措施，用于識別、評估、控制和監(jiān)測污染風險，包括微生物、熱原/內(nèi)毒素和異物，源自對當前的產(chǎn)品和工藝理解，確保工藝性能和產(chǎn)品質量。
對于藥商及其供應商而言，任何導致產(chǎn)品或生產(chǎn)損失的污染都代表著重大風險。制造商應設計其生產(chǎn)設施、設備和流程，并實施質量風險管理 以確保適當?shù)奈廴究刂?，以最大限度地減少或檢測污染。隨著Annex1的生效，關于CCS的越來越受到關注，對于如何開發(fā)和實施CCS，行業(yè)內(nèi)并沒有相關的指導文件，尤其是對于國內(nèi)的制藥企業(yè)更甚。本文嘗試給一些建議供參考。并提供一些文件模板供參考。
二、 CCS污染控制策略開發(fā)的主要步驟
步驟一：CCS的開發(fā)
開發(fā) CCS 必須基于對特定過程和產(chǎn)品的深入了解、無菌制造、質量風險管理和污染控制方面的基礎和科學知識。在基于風險管理的原則開發(fā)CCS可參考如下流程：
1.了解 CCS 元素變化的影響
2. 確定可能對產(chǎn)品和/或患者安全構成風險的因素
3. 制定措施消除風險或將其降低到可接受的水平（殘余風險）或提供風險可控的證據(jù)
4.執(zhí)行/或實施措施
5. 記錄所采取措施的證據(jù)
6. 評估措施（例如，控制、程序、結構等）的有效性，以及確定在需要時實施的改進
人員是最大的污染源，以此為例：
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風險源/潛在的 |
可能的影響 |
措施 |
記錄采取的措施 |
評估措施是否有效 |
備注 |
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員工缺少微生物學相關知識 |
可能導致無菌室微生物的失控 |
1. 對關鍵區(qū)域的人員的招聘有微生物學背景有要求 |
查看培訓記錄 |
人員或者無菌室中的微生物或者塵埃粒子有上升或下降的趨勢，以確定環(huán)境時候處于受控狀態(tài) |
措施是否有改進的空間 |
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2. 定期進行微生物學相關的培訓 |
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員工更衣流程并不標準 |
制定更衣SOP |
查看相關SOP并現(xiàn)場監(jiān)督 |
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員工在進入潔凈區(qū)后動作幅度較大 |
制定人員在潔凈室的相關SOP |
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… |
… |
… |
… |
… |
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步驟二：編制CCS的文件
當步驟一中CCS完成時，下一個挑戰(zhàn)是編譯 CCS 文件，即編譯各個文件，以便在日常操作和檢查期間可以輕松訪問。由于文件可能很多，如何將它們匯集在一個文件中，以便有良好的文檔、驗證和便捷的訪問，這是很多國內(nèi)企業(yè)最想知道的。在PDA官網(wǎng)上的關于CCS問答章節(jié)提供了思路?？梢越⒁环蓊愃朴赟MF的文件，建立一份CCS的主文件，在這份文件中可以引用已經(jīng)存在的與CCS有關的文件，而不必建立一套全新的CCS的文件。這份CCS主文件起到統(tǒng)領公司的CCS文件的作用，這樣就可以減輕大量不必要的工作。這里提供了2份CCS文件的模板供讀者參考。具體見附件1.
步驟三：評估CCS的有效性
CCS 的目的不僅僅是將所有措施和控制記錄在一個整體文件中。它還允許制藥企業(yè)全面了解他們的污染控制措施及其防止污染的程度。評估CCS的有效性包括但不限于質量趨勢、污染事件、變更控制和驗證活動。一個實用的方法是：在自檢或者評審中對照Annex1 中所列出的CCS的15個元素，進行正式的監(jiān)測。15個元素具體如下：
a.廠房和工藝的設計
b.設備設施
c.人員
d.公用系統(tǒng)
e.原材料控制，包括中間產(chǎn)物的控制
f.產(chǎn)品包裝于密封容器
g.供應商的批準，如關鍵成分的供應商
h.外包服務的控制
i.工藝風險評估
j.工藝驗證
k.預防性維護
l.清潔與消毒
m.監(jiān)控系統(tǒng)
n.預防:趨勢，調(diào)查，CAPA等
o.持續(xù)改進
附件一：CCS主文件的模板
附件一
XX 公司CCS主文件(粗體為文件框架，內(nèi)容需根據(jù)各公司要求)
1.目的和范圍
基于Annex 1要求，本公司….
2.定義和縮寫
gmp—
3.GMP 地點列表
．．．
４. 廠和設施的簡要描述（參考 SMF）
．．．．．
５當前生產(chǎn)的產(chǎn)品的簡要說明
．．．．
6. CCS 和站點的目標
．．．．
7. CCS 跨職能團隊
．．．
8.角色和職責
．．．．
9. CCS溝通和決策過程
．．．．
10.關于CCS要求的 QRM 范圍
．．．．
11.CCS的考慮要素
ａ.設備設施布局
1）潔凈室分級
2）潔凈室壓差，溫濕度
3）HVAC布局
4）維護程序
5）受控區(qū)域的進入權限
b.中間產(chǎn)品，成品，物料以及人員流程
c.公用系統(tǒng)
I.水系統(tǒng)
1）QRM 和控制
2）預防性維護程序
3）確認和日常監(jiān)控
II.壓縮氣體
1）QRM 和控制
2）預防性維護程序
3）確認和日常監(jiān)控
III.蒸汽系統(tǒng)
1）QRM 和控制
2）預防性維護程序
3）確認和日常監(jiān)控
IV.設備
1）工藝設備清潔驗證
2）確認
3）QRM和控制
V.設施
1）潔凈室確認
2）清潔與消毒
3）維護程序
4）物料轉移和消毒
d.工藝污染風險評估
I. Product A
1）QRM 列表清單
2）日常取樣和控制列表清單
II. Product B
e.無菌操作和干擾風險評估
f.目檢
g.單次使用系統(tǒng)
1）微粒監(jiān)控
2）完整性監(jiān)控
h.第三方管理
I.人員培訓和確認
12. CCS的評估
a.回顧關鍵控制措施
b.污染剩余風險的接受標準
c.周期性回顧CCS
d.觸發(fā)CCS的元素回顧
13.持續(xù)改進
….
14.結論
…
15.參考文件
…
16.文件歷史
…
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