2019年至今，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了多個(gè)真實(shí)世界研究相關(guān)指導(dǎo)原則，同時(shí)基于真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）、真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD），真實(shí)世界研究（Real-World Study，RWS）設(shè)計(jì)和RWS溝通交流指南擴(kuò)展了在腫瘤、罕見(jiàn)病和兒科疾病用藥及中藥方面的應(yīng)用指導(dǎo)。真實(shí)世界研究在支持藥物監(jiān)管決策中正在發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。
在第四屆監(jiān)管-生物統(tǒng)計(jì)高峰論壇（2021-2022）年會(huì)上，海南真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)、南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系陳平雁教授對(duì)藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案制定進(jìn)行了詳解。
一、主要研究類型
真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)包括觀察性（或非干預(yù)性）研究設(shè)計(jì)和干預(yù)性研究設(shè)計(jì)。觀察性研究可分為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究等；干預(yù)性研究有實(shí)用臨床試驗(yàn)、單臂試驗(yàn)。現(xiàn)對(duì)重點(diǎn)研究類型作簡(jiǎn)要闡述。
1、觀察性研究
觀察性研究雖然包括病例對(duì)照研究和橫斷面研究，但在現(xiàn)階段的藥物臨床研究領(lǐng)域，想通過(guò)病例對(duì)照研究進(jìn)行因果推斷還比較難實(shí)現(xiàn)。因?yàn)樾枰谧銐虼蟮娜巳夯A(chǔ)上選用非常嚴(yán)格的抽樣方法，所以在指南中沒(méi)有特別說(shuō)明的觀察性研究都不包含病例對(duì)照研究，也不包含橫斷面研究，均指隊(duì)列研究。
隊(duì)列研究有回顧、前瞻和回顧加前瞻的對(duì)比研究。需特別注意，目標(biāo)人群隊(duì)列是一個(gè)完整的縱向數(shù)據(jù)，要基于研究目的、入排標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)來(lái)源和數(shù)據(jù)治理或管理計(jì)劃作綜合考慮。對(duì)于因果推斷，主要考慮結(jié)論的穩(wěn)健性，避免各類偏倚，特別是結(jié)果驅(qū)動(dòng)偏倚。因此，在設(shè)計(jì)階段應(yīng)明確將要采用的分析數(shù)據(jù)集、分析模型及其對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)；識(shí)別及控制混雜偏倚、選擇偏倚、信息偏倚等；同時(shí)要有缺失數(shù)據(jù)的處理策略，充分的敏感性分析以及定量偏倚分析計(jì)劃和策略。從質(zhì)量控制上，建議參考RWD指南。
2、實(shí)用臨床試驗(yàn)
實(shí)用臨床試驗(yàn)（PCT）又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)或?qū)嵭R床試驗(yàn)，是盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，介于傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和觀察性研究之間。
PCT與RCT的不同之處在于，PCT的干預(yù)可以是標(biāo)準(zhǔn)的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)的；可以采用隨機(jī)分組，也可以采用自然選擇入組。受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較寬，評(píng)價(jià)干預(yù)的結(jié)局不局限于臨床有效性和安全性，更多地使用臨床終點(diǎn)，一般不設(shè)安慰劑對(duì)照，觀察的時(shí)間窗相對(duì)較寬。
PCT與觀察性研究的區(qū)別是，PCT屬于干預(yù)性研究，盡管干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。
國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心今年2月發(fā)布的《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》明確，PCT設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)考慮7個(gè)因素，在此不做贅述。
此外，PCT設(shè)計(jì)應(yīng)明確單次治療策略或持續(xù)治療策略，兩個(gè)治療策略的評(píng)價(jià)方法完全不同，推斷的方法也有較大差別；主分析的分析數(shù)據(jù)集（ITT/MITT/PP）選擇的合理性需視具體情況而定。
總之，真實(shí)世界研究起步時(shí)間不長(zhǎng)，沒(méi)有RCT那么成熟，還有很多需要探索的地方。
3、單臂研究
在開(kāi)展單臂研究前需要與監(jiān)管部門(mén)充分溝通，要有足夠證據(jù)證明這個(gè)藥品在這樣的治療背景下采用單臂設(shè)計(jì)研究是最優(yōu)選擇。例如，RCT不可行或具有重大的倫理風(fēng)險(xiǎn)，或者針對(duì)一些危及生命、復(fù)發(fā)難治、無(wú)藥可治的罕見(jiàn)病、突破性治療等。
單臂研究又分為單臂試驗(yàn)和單臂觀察性研究。單臂試驗(yàn)比較常見(jiàn)，研究組需定義標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)，并在實(shí)施過(guò)程中嚴(yán)格執(zhí)行；單臂觀察性研究是根據(jù)真實(shí)世界研究提出的，研究的治療通常無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療模式復(fù)雜多樣，可通過(guò)設(shè)置合理的入排標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義較明確的目標(biāo)治療。
在對(duì)照設(shè)置方面，歷史外部對(duì)照是以既往獲得的疾病自然史隊(duì)列或其他外部真實(shí)世界數(shù)據(jù)為對(duì)照，無(wú)論是試驗(yàn)的還是觀察性的單臂研究，都應(yīng)考慮人群異質(zhì)性及不同歷史時(shí)期對(duì)疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對(duì)療效可比性和一致性的影響。
平行對(duì)照則是需要被優(yōu)先考慮的，因?yàn)樵卺t(yī)療技術(shù)快速發(fā)展的當(dāng)下，治療手段迭代，此時(shí)產(chǎn)生的偏倚和估計(jì)的偏差會(huì)有多大，難以衡量，所以我們希望盡可能進(jìn)行平行對(duì)照。
目標(biāo)值對(duì)照方面，在獲取外部對(duì)照已經(jīng)不可能的情況下，目標(biāo)值對(duì)照也是一種選擇，目標(biāo)值的選擇如果已有標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)先順序依次為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)注、專家共識(shí)。
混合對(duì)照是將以往的數(shù)據(jù)盡可能收集起來(lái)進(jìn)行綜合分析，例如在實(shí)操當(dāng)中，還會(huì)把以往進(jìn)行的一些如RCT、回顧性、前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)等匯集在一起，嘗試進(jìn)行混合利用。目前做真實(shí)世界研究碰到最大的問(wèn)題就是數(shù)據(jù)，如何把可利用的數(shù)據(jù)有效地利用起來(lái)，也是非常大的挑戰(zhàn)。
二、三大難題求解
路徑是否有可行性？在前期進(jìn)行溝通交流時(shí)，通常需要回答兩個(gè)問(wèn)題：一是為何走傳統(tǒng)RCT不可行；二是這條路徑的RWD是否足以支持將要開(kāi)展的研究。解決這兩個(gè)問(wèn)題后，才有可能繼續(xù)討論細(xì)節(jié)，例如方案是否合理、如何進(jìn)行下一步等。
能否行混合型設(shè)計(jì)？將真實(shí)世界研究和RCT結(jié)合起來(lái)是未來(lái)趨勢(shì)。實(shí)際上混合設(shè)計(jì)就是利用內(nèi)部和外部試驗(yàn)組或?qū)φ战M，將RCT與真實(shí)世界的元素融合起來(lái)，做成混合的對(duì)照臂，并且符合研究設(shè)計(jì)的基本原則。這條路線將來(lái)還是有很多可探索的地方。
如何從RWD獲取RWE？這是真實(shí)世界研究最核心的內(nèi)容，需要注意“高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、良好的設(shè)計(jì)、正確的分析與合理的結(jié)果解釋”三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。要注意避免兩個(gè)重要的偏倚，即選擇偏倚與結(jié)果驅(qū)動(dòng)偏倚，并及時(shí)與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行溝通。
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