合成生物學(xué)是繼“DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)”和“人類基因組計(jì)劃“之后，以工程化的手段設(shè)計(jì)合成基因組為標(biāo)志的第三次生物技術(shù)革命。作為一門前沿交叉學(xué)科，合成生物學(xué)匯聚并融合了生命科學(xué)、工程學(xué)、基因組學(xué)、信息學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)等諸多學(xué)科，在醫(yī)藥、能源、材料、化工、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域具有極其廣闊應(yīng)用前景。
2021年以來(lái)，隨著海內(nèi)外多家合成生物學(xué)企業(yè)上市和資本市場(chǎng)的突出表現(xiàn)，大量VC機(jī)構(gòu)也迅速展開(kāi)在該領(lǐng)域的密集布局。去年三季度全球合成生物學(xué)相關(guān)企業(yè)融資金額創(chuàng)單季度歷史新高，投資金額高達(dá)61億美元，比前期提高33%。
松禾資本作為硬科技創(chuàng)新領(lǐng)域的攀登者，在該領(lǐng)域早已有所布局，下面松禾資本醫(yī)健團(tuán)隊(duì)將從發(fā)展歷史、產(chǎn)業(yè)概況、驅(qū)動(dòng)因素、標(biāo)的梳理及基金布局等維度深度解讀合成生物學(xué)風(fēng)起之后的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
1、合成生物學(xué)發(fā)展史
Waclaw Szybalski 于 1970年首次創(chuàng)造了“合成生物學(xué)”一詞，為該領(lǐng)域提供了一種通用語(yǔ)言。1977年，F(xiàn)rederick Sanger 發(fā)表了一篇題為《DNA Sequencing by Enzymatic Synthesis》的開(kāi)創(chuàng)性論文，為 DNA 測(cè)序革命奠定了基礎(chǔ)。1978年，Smith、Arber 和 Nathans 因發(fā)現(xiàn)限制性內(nèi)切酶（DNA合成的關(guān)鍵工具）而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。隨后，在1978年，對(duì)第一個(gè)基因組進(jìn)行了測(cè)序（PhiX174），并合成了第一個(gè)基因（長(zhǎng)度為207個(gè)堿基對(duì)）。
20世紀(jì)90年代，兩家基因合成公司——GeneArt（現(xiàn)為賽默飛世爾科技的一部分）和 Blue Heron Biotech分別成立。2005年，Chan、Kosuri和Endy合成了第一個(gè)病毒：噬菌體 T7.1，這標(biāo)志著完整病毒的首次全合成。2010年涌現(xiàn)了一些大藥企與合成生物企業(yè)的交易合作事件，如羅氏和 Evolva Holdings（藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)）、輝瑞和 MorphoSys（蛋白質(zhì)藥物開(kāi)發(fā)）以及諾華和 Synthetic Genomics（DNA 疫苗）。
2014年3月來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)和紐約大學(xué)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)首次成功合成真核染色體。這一合成生物學(xué)里程碑表明，一個(gè)小團(tuán)隊(duì)可以在不使用大量資源的情況下設(shè)計(jì)和合成完整的染色體。2015年8月，斯坦福大學(xué)的一組研究人員宣布，在罌粟植物中發(fā)現(xiàn)的用于產(chǎn)生阿片類藥物分子的完整生物合成途徑已被設(shè)計(jì)成酵母生物體這是當(dāng)時(shí)酵母中最復(fù)雜的生物合成途徑。它證明了酵母作為底盤有機(jī)體的價(jià)值。
2016年6月，一群領(lǐng)先的科學(xué)家提出了一項(xiàng)新的大規(guī)模合成生物學(xué)計(jì)劃：人類基因組編寫計(jì)劃 (HGP-Write)。HGP-Write 是一個(gè)使用合成生物學(xué)工具的大規(guī)?；蚪M合成項(xiàng)目，包括標(biāo)準(zhǔn)化基因、全基因組合成和CRISPR/Cas9 基因編輯等。該提案的意義在于它有可能成為多種合成生物應(yīng)用的驅(qū)動(dòng)力。
隨著人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng)與系統(tǒng)生物學(xué)的興起，合成生物技術(shù)得到了快速的發(fā)展。其實(shí)質(zhì)是基于工程學(xué)的原理，通過(guò)在試錯(cuò)過(guò)程中引入標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)手段，按照特定目標(biāo)設(shè)計(jì)、修飾及構(gòu)建合成生物體系，從而推動(dòng)生物學(xué)從標(biāo)準(zhǔn)化、定量化和通用性等角度系統(tǒng)地形成工程化發(fā)展。這種方式突破了原有的生物自然進(jìn)化的局限，能夠定向合成出自然界全新的化合物。
在《2016—2045年新興科技趨勢(shì)報(bào)告》中也明確提出， “合成生物科技”是最值得關(guān)注的科技及發(fā)展趨勢(shì)之一，并認(rèn)為“合成生物科技的進(jìn)步，將推動(dòng)人類跨入生物科技的新紀(jì)元”。
2、合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)概況
2.1 市場(chǎng)規(guī)模
從資本市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，合成生物行業(yè)正在走向爆發(fā)期。根據(jù)Deep Tech 2021年的研報(bào)數(shù)據(jù)，2021年全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)73.7億美元，2016—2021年間合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模的年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）達(dá)到 83.6%。中國(guó)的合成生物學(xué)市場(chǎng)增長(zhǎng)也很迅猛，2016年9億美元，2020年24.78億美元，2021年達(dá)到64億美元，相比2020年以及之前增長(zhǎng)約2～3倍。
2017-2024E合成生物學(xué)市場(chǎng)規(guī)模（單位：百萬(wàn)美元）
數(shù)據(jù)來(lái)源：Deep tech 2021
2.2 公司類別
合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)可以劃分為上、中、下游三個(gè)部分，分別代表工具型、平臺(tái)型和產(chǎn)品型三個(gè)類別，如下圖所示：
合成生物學(xué)公司按照產(chǎn)業(yè)鏈分類
數(shù)據(jù)來(lái)源：松禾資本
華大智造是華大集團(tuán)旗下子公司，專注于生命科學(xué)與醫(yī)療健康領(lǐng)域儀器設(shè)備、試劑耗材等相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，為精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)和精準(zhǔn)健康等國(guó)計(jì)民生需求，提供實(shí)時(shí)、全景、全生命周期的全套生命數(shù)字化設(shè)備和系統(tǒng)解決方案。華大智造現(xiàn)有員工1700余人，研發(fā)人員占比約33%，業(yè)務(wù)布局遍布六大洲70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，在全球服務(wù)累計(jì)超過(guò)1,000個(gè)用戶，并已在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)設(shè)立科研、生產(chǎn)基地及培訓(xùn)與售后服務(wù)中心等，是全球具有自主研發(fā)并量產(chǎn)臨床級(jí)高通量基因測(cè)序儀能力的企業(yè)之一。
恩和生物致力于為傳統(tǒng)化工制造產(chǎn)業(yè)開(kāi)拓新的技術(shù)路徑，通過(guò)高效環(huán)保的方式生產(chǎn)可持續(xù)的生物基產(chǎn)品。公司已初步建成高度集成的自動(dòng)化技術(shù)平臺(tái)Bota Freeway，將先進(jìn)的數(shù)字化工具與實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化相結(jié)合，以計(jì)算作為核心與基礎(chǔ)，可實(shí)現(xiàn)酶、菌種以及生產(chǎn)工藝的構(gòu)建與優(yōu)化。同時(shí)，該平臺(tái)可高效完成合成生物學(xué)的設(shè)計(jì)-建造-測(cè)試-學(xué)習(xí)循環(huán)，縮短了50%的迭代周期，并進(jìn)一步覆蓋了下游工藝開(kāi)發(fā)和非傳統(tǒng)工程微生物菌株改造。
藍(lán)晶微生物利用合成生物技術(shù)、基因數(shù)據(jù)和自動(dòng)化平臺(tái)設(shè)計(jì)定制化的微生物，開(kāi)發(fā)合成低成本的生物學(xué)分子與可降解材料PHA，公司商業(yè)化生產(chǎn)基地在江蘇鹽城，規(guī)劃年產(chǎn)能6000噸。同時(shí)公司開(kāi)發(fā)了Synbio OS智能平臺(tái)，用于高通量發(fā)酵平臺(tái)的菌株篩選。
瑞德林生物在多肽和酶催化領(lǐng)域擁有豐富的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)和領(lǐng)先的技術(shù)儲(chǔ)備，致力于特色原料藥、化妝品功能原料、保健品特色原料、功能性分子砌塊等領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)，主打產(chǎn)品包括玻色因、九肽-1、依克多因、燕窩酸等。
欣貝萊生物依托西工大和天工所計(jì)算能力和酶學(xué)基礎(chǔ)，構(gòu)建了全球領(lǐng)先的自然界未知基因的元件庫(kù)，同時(shí)具備基于組學(xué)和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模擬的酶篩選、改造能力和菌株構(gòu)建技術(shù)。通過(guò)分子進(jìn)化學(xué)和植物基因組挖掘天然產(chǎn)物資源，從源頭尋找合成的通路、酶等關(guān)鍵要素。
3、行業(yè)發(fā)展驅(qū)動(dòng)因素
每一個(gè)創(chuàng)新學(xué)科的出現(xiàn)都離不開(kāi)必要的驅(qū)動(dòng)因素。正如20世紀(jì)70年代分子生物學(xué)的創(chuàng)立和發(fā)展，催生了生命科學(xué)的第一次革命，隨后又直接催生了基因組學(xué)這第二次革命，那么奠定這兩次生命科學(xué)基礎(chǔ)分別是1953年沃森和克里克根據(jù)弗蘭克林和維爾金斯的DNA衍射圖譜推測(cè)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，以及1959年佩魯茨和肯德魯對(duì)血紅蛋白和肌紅蛋白三維空間分子結(jié)構(gòu)的解析，被稱為二十世紀(jì)最偉大的生命科學(xué)研究的兩項(xiàng)成果。
這兩次生命科學(xué)的革命均來(lái)源于生命科學(xué)與其他學(xué)科的交叉。數(shù)學(xué)家和物理學(xué)家不僅帶來(lái)了強(qiáng)大計(jì)算工具，還引入了諸如電鏡、超速離心機(jī)等分析儀器，使得在分子水平上可以深度DNA、RNA和蛋白質(zhì)成為一種可能。
松禾團(tuán)隊(duì)認(rèn)為第三次生物技術(shù)革命的驅(qū)動(dòng)因素主要包括政策驅(qū)動(dòng)和技術(shù)驅(qū)動(dòng)兩個(gè)方面。
3.1 政策驅(qū)動(dòng)
隨著合成生物相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，在“雙碳”政策的影響下，全球各個(gè)國(guó)家均出臺(tái)了推動(dòng)合成生物技術(shù)成果落地的政策，應(yīng)用在醫(yī)藥、能源、材料、化工、農(nóng)業(yè)等各個(gè)領(lǐng)域。
美國(guó)：在2008-2014年使用公共經(jīng)費(fèi)對(duì)合成生物學(xué)的投入總計(jì)約8.2億美元，同時(shí)將“生物制造技術(shù)”列為2020制造技術(shù)挑戰(zhàn)的11個(gè)主要戰(zhàn)略方向之一，并承諾2050年實(shí)現(xiàn)碳中和；
歐盟：是最早推動(dòng)合成生物學(xué)路線圖的制定，并在2008-2016年在合成生物學(xué)領(lǐng)域制定了詳細(xì)的規(guī)劃，通過(guò)“氣候行動(dòng)和可再生能源一攬子計(jì)劃”法案，形成了歐盟的低碳經(jīng)濟(jì)政策框架。
中國(guó)：國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在2020年8月發(fā)布了《關(guān)于擴(kuò)大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)投資培育壯大新增長(zhǎng)點(diǎn)增長(zhǎng)極的指導(dǎo)意見(jiàn)》，支持包括建設(shè)合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心在內(nèi)的各項(xiàng)細(xì)則，促進(jìn)生物技術(shù)大力發(fā)展。國(guó)家發(fā)展改革委在2022年5月10日印發(fā)了《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，明確指出了包括合成生物學(xué)在內(nèi)的生物經(jīng)濟(jì)是未來(lái)中國(guó)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型的新動(dòng)力。北京政府在“十四五”發(fā)展中強(qiáng)調(diào)控制溫室氣體排放，力爭(zhēng)在2030年前碳達(dá)峰、2060年實(shí)現(xiàn)碳中和；上海政府將基因編輯、重組技術(shù)及人工器官構(gòu)建等合成生物學(xué)技術(shù)列為重點(diǎn)發(fā)展先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)；深圳政府從開(kāi)展合成生物學(xué)研究、建設(shè)合成生物中試平臺(tái)和成果轉(zhuǎn)化基地等維度大力發(fā)展合成生物相關(guān)新興產(chǎn)業(yè)。
3.2 技術(shù)驅(qū)動(dòng)
基因測(cè)序時(shí)間和成本的持續(xù)減少以多種方式推動(dòng)合成生物學(xué)的快速發(fā)展。其一，基因組數(shù)據(jù)庫(kù)是下游合成生物學(xué)應(yīng)用的重要起點(diǎn)，如蛋白質(zhì)表達(dá)、定向進(jìn)化和代謝工程。基因測(cè)序產(chǎn)生了大量的電子基因序列信息，這對(duì)于設(shè)計(jì)合成基因和生物成分十分重要。其二，低成本的全基因組測(cè)序（僅需1000美元）能夠更有效地控制長(zhǎng)基因構(gòu)建體的質(zhì)量，這是基因合成的關(guān)鍵步驟。
數(shù)據(jù)來(lái)源：松禾資本
新的基因編輯技術(shù)，包括成簇的定期間隔短回文重復(fù)序列 (CRISPR) 和類轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶 (TALEN) 系統(tǒng)，正在對(duì)合成生物學(xué)行業(yè)產(chǎn)生重大影響。這些工具允許以快速、有效的方式對(duì)基因組進(jìn)行更改，從而改進(jìn)并優(yōu)化合成生物學(xué)工作流程。在許多合成生物學(xué)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，同時(shí)對(duì)微生物基因組進(jìn)行高通量更改可以更快地進(jìn)行原型設(shè)計(jì)和測(cè)試新的微生物生產(chǎn)系統(tǒng)。
合成生物學(xué)CRO可以通過(guò)設(shè)計(jì)、制造和測(cè)試新型微生物底盤來(lái)判斷是否適合制造特定的產(chǎn)品。CRO提供一系列與合成生物學(xué)相關(guān)的服務(wù)，幫助用戶開(kāi)發(fā)新的生產(chǎn)工藝。
上游關(guān)鍵原材料（如寡核苷酸）成本的降低推動(dòng)了對(duì)合成生物學(xué)產(chǎn)品的需求。合成基因?qū)υS多合成生物學(xué)應(yīng)用很重要，它們以低成本的可用性增加了應(yīng)用和客戶的數(shù)量，從而推動(dòng)了銷售額的增長(zhǎng)。
生產(chǎn)基因成本及其關(guān)鍵原材料（即寡核苷酸）的降低推動(dòng)了對(duì)合成生物學(xué)產(chǎn)品的需求。合成基因?qū)υS多合成生物學(xué)應(yīng)用很重要，它們以低成本的可應(yīng)用性增加了客戶的可及性，從而推動(dòng)了產(chǎn)品銷售額的增長(zhǎng)。
以精確且具有成本效益的方式編輯基因的能力對(duì)于一系列合成生物學(xué)市場(chǎng)非常重要，可以通過(guò)設(shè)計(jì)并改造微生物的代謝通路來(lái)更高效并低成本的實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)化學(xué)合成無(wú)法完成的生物化學(xué)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品商業(yè)化的增值。
4、合成生物學(xué)的挑戰(zhàn)
4.1 技術(shù)創(chuàng)新挑戰(zhàn)
合成生物學(xué)技術(shù)將為世界經(jīng)濟(jì)和社會(huì)可持續(xù)發(fā)展提供新的動(dòng)力，為解決全球能源、環(huán)境和健康等突出問(wèn)題提供全新的解決方案。目前合成生物學(xué)的研究者取得了重大突破,但其發(fā)展仍在早期階段，面對(duì)經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年自然選擇壓力下進(jìn)化形成的復(fù)雜生命體系,人類的認(rèn)識(shí)非常有限,還面臨一系列知識(shí)和技術(shù)創(chuàng)新的挑戰(zhàn)，主要包括DNA合成、產(chǎn)品選擇和規(guī)?；a(chǎn)。
4.1.1 DNA合成
DNA合成技術(shù)包括oligo合成（一般20-200nt長(zhǎng)度）、長(zhǎng)鏈DNA合成（一般200nt以上長(zhǎng)度，可達(dá)10k或更長(zhǎng)）兩大類技術(shù)。和其他的工程領(lǐng)域一樣，生物技術(shù)也通過(guò)“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)（Design–Build–Test–Learn）”四個(gè)步驟去推動(dòng)新產(chǎn)品產(chǎn)生。做好“構(gòu)建”這一步需要成本可控的長(zhǎng)鏈DNA合成片段。
近15年，測(cè)序成本下降超10000倍，oligo合成成本只下降約10倍；目前長(zhǎng)鏈DNA的單堿基合成成本是其測(cè)序成本的1億倍。在上游的必要工具中，成本可控的長(zhǎng)鏈DNA合成依然是整個(gè)合成生物學(xué)亟待突破的難點(diǎn)之一。
人類基因組測(cè)序成本，2001-2021（單位：美元）
數(shù)據(jù)來(lái)源：NHGRI Genome Sequencing Program
DNA合成成本，2006-2009（單位：美元/bp）
數(shù)據(jù)來(lái)源：www.sythesis.cc
長(zhǎng)鏈DNA合成應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：1）可從無(wú)到有（0=>1）設(shè)計(jì)目標(biāo)基因，2）可根據(jù)需要定制各類基因突變/改造，3）不受限于樣本來(lái)源、物種間差異、物種內(nèi)差異（個(gè)體多態(tài)性），4）也不太受限于基因的長(zhǎng)度等。
長(zhǎng)鏈DNA合成應(yīng)用價(jià)值：1）將有望完全取代目前以傳統(tǒng)分子克隆技術(shù)為主的實(shí)驗(yàn)室工作流程，2）節(jié)省大量依賴模板構(gòu)建人工設(shè)計(jì)基因的時(shí)間和科研經(jīng)費(fèi)，3）徹底改變數(shù)以百萬(wàn)計(jì)研究人員的科研思路和實(shí)驗(yàn)室的科研模式，4）極大提升以基因?yàn)檠芯炕A(chǔ)的相關(guān)學(xué)科發(fā)展水平，有力推動(dòng)相關(guān)生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
DNA合成代表企業(yè)：
1. 芯片法合成龍頭Twist Bioscience
Twist Bio：2013年成立，2018年IPO，由Agilent前技術(shù)高管Emily Leproust博士、Complete Genomics前硬件工程VP Bill Banyai等創(chuàng)立；
核心技術(shù)：二代芯片合成之噴墨法，相比一代DNA合成技術(shù)的通量（提升至少10000倍）、成本（降低10倍）優(yōu)勢(shì)顯著；另有酶法合成技術(shù)處開(kāi)發(fā)階段；
主營(yíng)業(yè)務(wù)：主要包括oligo pool（20-300nt長(zhǎng)度，400美元/100 oligos起訂，交付周期為5-14工作日，多用于NGS panel等NGS應(yīng)用）、長(zhǎng)鏈DNA（0.3k-5kb長(zhǎng)度，0.07美元/bp起訂，交付周期為6-25工作日，多用于基因合成、突變文庫(kù)、抗體生產(chǎn)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)等Synbio應(yīng)用）兩大服務(wù)型業(yè)務(wù)；
營(yíng)收利潤(rùn)：2021財(cái)年?duì)I收1.3億美元，近三年CAGR 75%；毛利潤(rùn)快速提升中，已從2019年13%提升到2021年39%；目前收入構(gòu)成中，長(zhǎng)鏈DNA（Synbio應(yīng)用)占比超50%，oligo pool（NGS應(yīng)用）占比約45%；
融資歷史：2014年A、B輪融910萬(wàn)、2600萬(wàn)美元，2015年C輪融3700萬(wàn)美元，2016年D輪融6100萬(wàn)美元，2017-2018年戰(zhàn)略輪共融1.1億美元，IPO前累計(jì)融資約2.5億美元；2018年IPO及2022.2定增3.2億美元，市值峰值曾超110億美元、2022.4市值25億美元。成立至今累計(jì)融資近6億美元，主要機(jī)構(gòu)/產(chǎn)業(yè)投資者為ARCH Venture、Tao Venture、Fidelity、Illumina等；
Twist于2022.1宣布進(jìn)軍第三代DNA合成技術(shù)——酶法合成，目前處于開(kāi)發(fā)階段，具有成本更低、合成質(zhì)量更高（如scarless）等潛在優(yōu)勢(shì)。
2. 酶法合成龍頭DNA Script
DNA Script：2014年成立，由Amyris、Total前synbio技術(shù)專家Thomas Ybert博士、Sylvain Gariel、Xavier Godron等聯(lián)合創(chuàng)立；
核心技術(shù)：酶法DNA合成（EDS，采用TdT with terminator-modified nucleotides），桌面型oligo合成儀SYNTAX于2021年上市，長(zhǎng)鏈DNA技術(shù)處開(kāi)發(fā)階段（2020年初已完成280nt原理論證/POC）；
主營(yíng)業(yè)務(wù)：目前主要為桌面型oligo合成儀SYNTAX System（20-80nt長(zhǎng)度，每次運(yùn)行可合成1-96條oligos，交付周期約6-13小時(shí)，多為in-house應(yīng)用）等儀器及試劑耗材業(yè)務(wù)；
桌面型產(chǎn)品應(yīng)用：SYNTAX應(yīng)用多元，如CRISPR gRNA庫(kù)、NGS panel、宏基因組測(cè)序等，且具有in-house使用簡(jiǎn)單、可控、快速、安全/私密等顯著優(yōu)勢(shì)；
融資歷史：2016年種子輪融資250萬(wàn)歐元，2017年A輪1100萬(wàn)歐元，2019-2020年B輪融8900萬(wàn)美元，2021-2022年C輪融2億美元，累計(jì)融資3.15億美元，主要機(jī)構(gòu)/產(chǎn)業(yè)投資者包括Kurma、Casdin、Alexandria、Illumina、Danaher、Agilent等。
松禾團(tuán)隊(duì)對(duì)于全球第二代和第三代的DNA合成企業(yè)做了詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析，如下所示：
第二代——高通量oligo化學(xué)合成/芯片合成類公司
數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)信息
第三代——酶法合成類公司
數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)信息
松禾醫(yī)健投資團(tuán)隊(duì)中長(zhǎng)期看好第三代酶法長(zhǎng)鏈DNA合成技術(shù)，相比二代芯片技術(shù)有約10-15年發(fā)展時(shí)間差，國(guó)外已實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)鏈DNA合成POC，近期有望開(kāi)始實(shí)現(xiàn)商業(yè)化突破，具有成本更低、合成質(zhì)量更高（如scarless）、對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境/人員更友好等潛在優(yōu)勢(shì)，代表公司有DNA Script、Nuclera Nucleics、Molecular Assemblies、Ansa Biotech。
4.1.2 產(chǎn)品選擇
根據(jù)中信證券的統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)外從事合成生物學(xué)領(lǐng)域的公司已多達(dá)500 家，工具型公司多是與DNA相關(guān)，提供包括測(cè)序、合成，基因編輯等服務(wù)，平臺(tái)型公司側(cè)重對(duì)菌株的篩選與改造、培養(yǎng)成分開(kāi)發(fā)等，旨在提供生物體設(shè)計(jì)與軟件開(kāi)發(fā)等合成生物平臺(tái)，由于自身缺乏應(yīng)用層面的落地產(chǎn)品，盈利能力受限。產(chǎn)品型公司則打通從生物改造、發(fā)酵純化到產(chǎn)品改性的全產(chǎn)業(yè)鏈，因而更具盈利能力。然而所有產(chǎn)品型的公司在享受更高的盈利能力的同時(shí)，也面臨一個(gè)巨大的難點(diǎn)，選品。
合成生物學(xué)的選品失敗的例子比比皆是，現(xiàn)在的合成生物學(xué)兩大巨頭 Amyris、Zymergen都經(jīng)歷過(guò)這個(gè)問(wèn)題。Amyris曾經(jīng)用自己設(shè)計(jì)的工程細(xì)菌把糖變成石油，最終Amyris敗在了放大的過(guò)程的失敗與原油的價(jià)格下跌。而和Amyris處于同行的還有Gevo，研發(fā)通過(guò)厭氧菌消化動(dòng)物糞便產(chǎn)生 RNG（可再生天然氣） 的項(xiàng)目，Gevo和Amyris一樣一直在規(guī)模化生產(chǎn)的路上苦苦掙扎著。Zymergen則在光學(xué)薄膜上進(jìn)行了嘗試，然而Zymergen高估了光學(xué)薄膜的需求，導(dǎo)致的結(jié)果是Zymergen的光學(xué)薄膜沒(méi)有獲得消費(fèi)者的青睞。
選品錯(cuò)誤造成的結(jié)果非常嚴(yán)重，那么應(yīng)該如何選品呢？
1) 技術(shù)端選品
合成生物學(xué)的下游應(yīng)用分為農(nóng)業(yè)、消費(fèi)類產(chǎn)品、化工行業(yè)以及醫(yī)療健康。對(duì)于不同領(lǐng)域，都有短期和中期有可能突破的技術(shù)值得關(guān)注，從技術(shù)端入手選品是一種思路。例如農(nóng)業(yè)我們短期可以實(shí)現(xiàn)的技術(shù)有植物性蛋白質(zhì)、農(nóng)作物微生物組診斷和微生態(tài)藥物（益生菌）的治療，中期可以實(shí)現(xiàn)的技術(shù)有非養(yǎng)殖肉與轉(zhuǎn)基因動(dòng)物；在消費(fèi)類產(chǎn)品短期可以關(guān)注基于遺傳和微生物組的個(gè)性化用餐服務(wù)、化妝品和保健品特色原藥，中期可以關(guān)注基于組學(xué)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)個(gè)人健康狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)和健身的生物傳感器；在化工行業(yè)短期值得關(guān)注的技術(shù)有新型材料-生物農(nóng)藥/生物肥料（如RNAi農(nóng)藥）和改進(jìn)現(xiàn)有的發(fā)酵工藝——食品和飼料原料（如氨基酸、有機(jī)酸），中期值得關(guān)注的技術(shù)則是新型材料-生物聚合物（如PHA、PLA）；在醫(yī)療健康領(lǐng)域短期可以實(shí)現(xiàn)的有Car-T 細(xì)胞治療液體腫瘤，而中期值得關(guān)注的是基因驅(qū)動(dòng)減少病媒傳播疾病與Car-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤以及高附加值的特色原料藥和天然藥物產(chǎn)物。
2) 終端市場(chǎng)選品
① 大宗商品
這一類選品多是選擇能源或者大宗化學(xué)品，用更低成本、更綠色的方式走替代路線，例如新能源中C16 Bioscience 就是用微生物發(fā)酵生產(chǎn)棕櫚油的替代品。Lanza Tech是用廢氣轉(zhuǎn)化為燃料和化學(xué)物品。而化工品也有凱賽的二元酸，藍(lán)晶微生物的PHA。針對(duì)這類的選品首先應(yīng)該關(guān)注的是其對(duì)比被替代的產(chǎn)品是否真的有成本優(yōu)勢(shì)，以及其是否真的具有實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的能力。
② 高附加值的其它產(chǎn)品
這里的其它產(chǎn)品包括了高價(jià)值的精細(xì)化學(xué)品和包括高價(jià)值的醫(yī)藥中間體在內(nèi)的其它產(chǎn)品。核心還是因?yàn)閮r(jià)格高、生產(chǎn)難度大，往往需求也不是很大，但單價(jià)高。如果用合成生物學(xué)的辦法降低成本，也是不錯(cuò)的商業(yè)模式。
4.1.3 規(guī)模化生產(chǎn)
對(duì)于任何一個(gè)產(chǎn)品而言從實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)化都是極大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榫暝诖笠?guī)模生產(chǎn)過(guò)程中，“放大效應(yīng)”會(huì)非常明顯，需要依據(jù)反應(yīng)溫度、壓力、氧氣、ph值及攪拌速度等關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)工藝進(jìn)行精細(xì)控制，否則會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率比較低甚至工業(yè)化生產(chǎn)的失敗。松禾醫(yī)健團(tuán)隊(duì)對(duì)于規(guī)?；a(chǎn)這一挑戰(zhàn)總結(jié)了如下幾點(diǎn)：
1) 底盤細(xì)胞的選擇
微生物底盤細(xì)胞開(kāi)發(fā)的基本流程包括計(jì)算機(jī)輔助的途徑挖掘、預(yù)測(cè)與重新設(shè)計(jì)、基于產(chǎn)物類型的宿主選擇、基于DNA組裝技術(shù)的合成模塊重組、基于基因組編輯、基因回路、蛋白質(zhì)工程的代謝途徑流量精細(xì)控制以及基于轉(zhuǎn)運(yùn)工程的產(chǎn)物輸出，整個(gè)流程遵循設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)的基本底盤細(xì)胞構(gòu)建循環(huán)。同時(shí)需要使用人工智能的工具，結(jié)合已有的組學(xué)數(shù)據(jù)，完善現(xiàn)有的代謝途徑預(yù)測(cè)與設(shè)計(jì)模型，建立更加普適和高效的基因組編輯技術(shù)，用于改造目前難以進(jìn)行遺傳操作的高產(chǎn)菌株，以獲得更多的底盤細(xì)胞選擇對(duì)象；建立標(biāo)準(zhǔn)化的基因回路，促使其在不同物種中能夠有效發(fā)揮功能；開(kāi)發(fā)膜蛋白的高效表達(dá)和純化技術(shù)，豐富轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能數(shù)據(jù)庫(kù)，指導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的進(jìn)一步改造。
2) know-how的積累
發(fā)酵生產(chǎn)是一門工程化的學(xué)科，不同于菌株設(shè)計(jì)的思維，在發(fā)酵過(guò)程中會(huì)碰到的工藝條件實(shí)現(xiàn)和控制等問(wèn)題，很多是靠經(jīng)驗(yàn)積累去摸索并解決。采用通用模型來(lái)預(yù)測(cè)每個(gè)發(fā)酵工藝的放大效應(yīng)是極難的，但這種普適的規(guī)律可以通過(guò)人工智能的方法在海量的數(shù)據(jù)里確立最優(yōu)方法，可以極大的縮短優(yōu)化時(shí)間，確定最優(yōu)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。
3) 發(fā)酵生產(chǎn)設(shè)備的升級(jí)
工欲善其事，必先利其器。“器”指的就是發(fā)酵設(shè)備。按照發(fā)酵罐運(yùn)行方式可分為機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐和非機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐；按照微生物的生長(zhǎng)代謝需要可分為好氣型發(fā)酵罐和厭氣型發(fā)酵罐等。我國(guó)發(fā)酵設(shè)備制造業(yè)起步慢，但在20世紀(jì)90年代后，國(guó)內(nèi)生物發(fā)酵罐的設(shè)計(jì)和制造得到了顯著改善，如材質(zhì)變換成了符合食品安全標(biāo)準(zhǔn)的不銹鋼；設(shè)備體積不斷變大；設(shè)備傳動(dòng)裝置和攪拌裝置也得到了升級(jí)。但不同于小分子化合物，發(fā)酵工藝中使用更多的是脆弱的“活的菌株”，因此對(duì)于發(fā)酵設(shè)備的要求極其之高，比如一些關(guān)鍵的零部件比如傳感器、攪拌探頭、溫度調(diào)節(jié)器長(zhǎng)期被進(jìn)口設(shè)備企業(yè)所壟斷。
4) 專業(yè)化團(tuán)隊(duì)的搭建
合成生物學(xué)領(lǐng)域的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)大多都是研發(fā)背景的科研人員，在設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)的循環(huán)中投入大量的時(shí)間和精力，而當(dāng)時(shí)產(chǎn)品即將由實(shí)驗(yàn)室走向工業(yè)化的時(shí)候，往往忽略了具有豐富發(fā)酵生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)人才的建議導(dǎo)致前期研發(fā)工作的反復(fù)。因此，需要及時(shí)補(bǔ)齊團(tuán)隊(duì)工業(yè)化生產(chǎn)的能力。
4.2 道德倫理和安全風(fēng)險(xiǎn)
正如諺語(yǔ)所說(shuō),一個(gè)硬幣有兩面。合成生物學(xué)也是一把雙刃劍。其設(shè)計(jì)和創(chuàng)造“人造生命”的宗旨和工程化實(shí)踐，打破了傳統(tǒng)以DNA為遺傳基礎(chǔ)的自然進(jìn)化歷程，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的以生物進(jìn)化的自然法則為基礎(chǔ)的生命倫理，也給不同國(guó)家、不同區(qū)域、不同信仰、不同群體的人帶來(lái)了差異化的生物安全挑戰(zhàn)。英國(guó)知名機(jī)構(gòu) Lloyd's 發(fā)布的報(bào)告列舉了幾種風(fēng)險(xiǎn)，包括實(shí)驗(yàn)室外生物有機(jī)體意外釋放，生物恐怖行為，故意建造生物武器以及生物研究中可能產(chǎn)生的意外后果等。
要有效應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，推動(dòng)合成生物學(xué)的良性發(fā)展，各國(guó)政府就需要及時(shí)發(fā)揮有效監(jiān)管作用，對(duì)道德倫理、技術(shù)規(guī)范和安全風(fēng)險(xiǎn)等層面進(jìn)行規(guī)范，并及時(shí)進(jìn)行預(yù)防、監(jiān)測(cè)和監(jiān)測(cè)，引導(dǎo)合生生物學(xué)的發(fā)展軌道“不跑偏”，讓這種新技術(shù)得到民眾的認(rèn)可，并真正滲入到各行各業(yè)，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的快速發(fā)展。
5、合成生物學(xué)代表公司
5.1 化工材料類
5.2 醫(yī)藥中間體
5.3 基因存儲(chǔ)與合成
5.4 研發(fā)服務(wù)
5.5 食品
6、總結(jié)與展望
麥肯錫預(yù)測(cè)70%化學(xué)工藝制造的分子，未來(lái)都可通過(guò)合成生物學(xué)方法生產(chǎn)。合成生物學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)和自動(dòng)化的結(jié)合有可能徹底改變生物工程。生物科技（BT）和信息科技（IT）的融合交叉將深刻影響人類未來(lái)發(fā)展。合成生物學(xué)作為“BT+IT”融合交叉的代表性學(xué)科，被認(rèn)為將有望引領(lǐng)第三次生物科技革命，將可能為人類面臨的醫(yī)療、能源和環(huán)境等重大問(wèn)題提供全新的解決方案。
如今，合成生物學(xué)領(lǐng)域正在掀起新一波創(chuàng)業(yè)與投資浪潮，下一個(gè)“十倍增長(zhǎng)”的商業(yè)化機(jī)會(huì)已經(jīng)悄然涌現(xiàn)。你，準(zhǔn)備好了嗎?
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