隨著醫(yī)藥集采的持續(xù)進行，以仿制藥為主的企業(yè)想在集采中有競爭力且存在利潤空間，成本成了關鍵問題，于是“降本增效”成了多數(shù)企業(yè)的口號，也是關鍵考核指標。降本增效，顧名思義將成本降低，將效益增加。那么，降本是單純的節(jié)流嗎，節(jié)流固然重要，節(jié)約不必要的成本，避免浪費，但是單純的節(jié)約并不會起到顯著的效果，仍然需要精進的方法保證成本可控，效益提高。降本增效可以在藥物研發(fā)的各環(huán)節(jié)中實現(xiàn)，本文重點介紹通過一定的設計方法實現(xiàn)分析方法生命周期中的降本增效，與廣大同行分享討論。那么，就需要先理清分析方法生命周期：分析方法開發(fā)與建立-方法學驗證或方法確認-方法轉(zhuǎn)移-分析方法用于樣品檢驗。在分析方法生命周期中各環(huán)節(jié)均進行降本增效的考量與設計，可以極大程度的降低藥品上市生產(chǎn)中的檢驗成本。
第一、 分析方法的開發(fā)與建立環(huán)節(jié)，以API的有關物質(zhì)方法開發(fā)為例，首先，色譜柱的選擇，同為C18色譜柱，在鍵合的硅膠形狀、硅膠的粒徑、碳的載樣量和端基是否封尾方面有不同，所以在同一廠家的C18色譜柱中會發(fā)現(xiàn)有很多類型。那么，在色譜柱的選擇方面需要結(jié)合待分析化合物的結(jié)構(gòu)特點進行選擇，比如化合物的極性是弱極性中相對強一些的，可以選擇載碳量低的TC柱；對于含有極性相近的難分離的雜質(zhì)可以考慮選擇3.5μm粒徑的色譜柱，提高柱效，進而達到分離的目的，如圖1所示；目前，色譜柱的廠家類型很多，普遍以進口廠家的色譜柱價格高一些，當選定好進口廠家某一款色譜柱后，可以考慮用同款國產(chǎn)色譜柱進行替換，但是色譜柱的使用周期是需要進行考察的，如色譜柱經(jīng)過多少次進樣或者經(jīng)過多長時間后出現(xiàn)了柱效降低，進而造成了色譜峰形變差或分離度不能滿足要求，如圖2所示。因此綜合色譜柱的使用壽命，柱效和分離效果選擇效果佳且經(jīng)濟成本低的色譜柱。其次，流動相的選擇，以C18色譜系統(tǒng)為例，流動相的組成包括有機相與水相，其中水相可包括緩沖鹽、酸溶液或堿溶液等，有機相可為單獨的甲醇或者乙腈，或者以甲醇與乙腈組合的流動相，還存在加入四氫呋喃的流動相等，那么從經(jīng)濟成本角度，選擇甲醇比乙腈的成本要低，在方法開發(fā)中可以考慮使用經(jīng)濟成本更低的有機相。再次，在洗脫時間方面，如同時分析5-10個雜質(zhì)，往往需要采取梯度洗脫的方式使極性差別較大的雜質(zhì)可在保證分離度的基礎上在盡量短的時間內(nèi)被洗脫。盡量短的洗脫時間無疑是降低成本的色譜方法，那么洗脫時間的擬定同樣依賴于梯度優(yōu)化，梯度的優(yōu)化方面需要采用典型的樣品，如供試品加標的樣品，強制降解條件中的樣品等，如圖3所示，本樣品需要具備分離度代表性，進而通過調(diào)整梯度的速率，同時調(diào)節(jié)柱溫等方式開發(fā)出最佳分離條件和相對較短的洗脫時間。在擬定梯度洗脫方式后，可以通過多批樣品考察最后的大比例有機相是否需要一定時間的后運行以及回梯度時間，可以去掉不必要的運行時間，優(yōu)化出最佳的樣品洗脫時間。最后，試驗設計方面，雖然分析方法的開發(fā)是多因素摸索的過程，但是有效的試驗設計同樣可以節(jié)省研發(fā)成本。第一步，在檢索到的文獻和標準基礎上，確定分析方法開發(fā)的雛形：色譜柱的型號、流動相的組成、柱溫、流速、檢測波長；第二步，測試供試品的溶解度和最大吸收波長，初步擬定供試品的制備方法，擬定的濃度可以使供試品的雜質(zhì)有效檢出。第三步，通過供試品加標試驗，結(jié)合強制降解試驗，選擇代表性樣品考察洗脫程序，柱溫、流速等，當出現(xiàn)選擇性接近的組分，考慮更換色譜柱的型號等。在方法開發(fā)過程中，單因素變化，可變化參數(shù)可以大幅度改變考察趨勢。另外，其他的一些降本方法，如，雜質(zhì)譜的分析，在生產(chǎn)工藝的基礎上，分析得到的可能副產(chǎn)物，中間體，降解產(chǎn)物等初步用于雜質(zhì)定位及雜質(zhì)清除率試驗設計的，在采購相關雜質(zhì)對照品時，可少量購買。
第二、 方法學驗證或方法確認環(huán)節(jié)，以API的質(zhì)量控制為例，API的起始物料、中間體、異構(gòu)體和成品均需要采取必要的控制策略，其中有關物質(zhì)方法和含量方法多采用液相的方法，方法均需要驗證或確認。本工作階段涉及的主要成本包括對照品的成本和時間成本，如何能節(jié)省對照品的成本，同時又能保證擬定的質(zhì)量控制方法專屬、準確、靈敏呢？那么，試驗設計的角度可以從定量方法的選擇上出發(fā)，如有關物質(zhì)中雜質(zhì)定量檢測，常用的定量方法包括外標法、標準曲線法、主成分自身對照法、加校正因子的主成分自身對照法、面積歸一化法和內(nèi)標法等，很顯然，外標法和標準曲線法中需要對照品的用量是比較多的，而主成分自身對照法是消耗對照品最少的方法，但是如果待驗證的方法中的特定雜質(zhì)的校正因子偏離出0.9-1.1，那么需要采取加校正因子的主成分自身對照法進行定量，然而校正因子偏離出0.5-2.0時，不推薦采用加校正因子的主成分自身對照法，需要采用外標法進行定量。在中間體的有關物質(zhì)控制方法中，可選擇面積歸一化法或加校正因子的面積歸一化法進行定量。在選定定量方法之后，對照品的溶液穩(wěn)定性考察是必要的，并不是僅僅考察了方法學驗證或者確認的時間范圍內(nèi)就可以結(jié)束了，而是可以考察長期的冰箱中的溶液穩(wěn)定性，這樣同樣可以減少對照品的使用次數(shù)。那么時間成本如何通過試驗設計呢？在本環(huán)節(jié)中的時間成本為驗證或確認的用時，如果某個驗證項目如準確度在驗證期間出現(xiàn)偏差就需要調(diào)查原因，重新驗證，這樣一來就需要消耗一定的時間，那么節(jié)省時間成本的方法可首先總結(jié)方法開發(fā)過程，分析方法的風險因素，進行必要的預驗證，這樣可以極大的保證方法學驗證或確認的順利進行。
第三，方法學轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)，身經(jīng)百戰(zhàn)的研發(fā)員清晰的知道經(jīng)過驗證的方法并不是萬無一失，在轉(zhuǎn)移的時候總會暴露出意想不到的偏差，那么，方法學轉(zhuǎn)移的環(huán)節(jié)中的最大成本是什么呢，變化莫測的偏差是重頭戲吧。那么規(guī)避這種成本風險的方法重點就是轉(zhuǎn)移過程中的SOP和轉(zhuǎn)移方和接收方的實際操作人員之間的有效溝通，因為試驗細節(jié)不會體現(xiàn)在標準和方法中，必要的部分寫在SOP中，一些操作習慣是需要雙方有效溝通實現(xiàn)的。
第四，分析方法用于樣品檢驗中，已經(jīng)到了藥品研發(fā)的穩(wěn)定性檢驗和生產(chǎn)中的樣品檢驗中的階段了，本階段的降本增效設計法，可通過工作對照品的標定的方法進行實現(xiàn)，同時，存在有效的措施使色譜柱再生也是好的降本增效辦法，可以極大的節(jié)省了檢驗成本。
綜上，源于設計的不僅僅是質(zhì)量，增強分析方法生命周期中的各環(huán)節(jié)中的降本意識，縝密的試驗設計可以極大程度的實現(xiàn)降本增效，希望以上的一些藥物研發(fā)中的心得體會可以給廣大同行的工作起到一點提示。
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