本研究開(kāi)發(fā)了一種使用激光粒度儀干法測(cè)定頭孢曲松鈉原料粒徑分布的方法——通過(guò)對(duì)比不同型號(hào)儀器的測(cè)定結(jié)果，并適當(dāng)改變測(cè)定參數(shù)，確定激光粒度法測(cè)定頭孢曲松鈉原料粒徑分布的最佳參數(shù)。最終選定的方法參數(shù)是顆粒折射率為1.52，顆粒吸收率為0.1，顆粒密度為1?g/cm3，氣壓為3.0?bar，遮光度范圍為0.5%～5%。該方法具有一定的耐用性，且重復(fù)性良好，能夠準(zhǔn)確地測(cè)定頭孢曲松鈉原料的粒徑分布。
頭孢曲松鈉（Ceftriaxone sodium）為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、頭孢菌素類(lèi)藥，用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關(guān)節(jié)、五官、創(chuàng)面等部位的感染，還可用于敗血癥和腦膜炎。本品對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、流感桿菌、沙雷桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌有強(qiáng)大作用，對(duì)銅綠假單胞菌有一定作用；肺炎球菌、鏈球菌及金黃色葡萄球菌對(duì)本品中度敏感，腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和多數(shù)脆弱擬桿菌對(duì)本品耐藥[1]。頭孢曲松鈉在臨床上主要用于細(xì)菌性腸炎[2]、盆腔炎[3]、布魯菌病[4]、急性闌尾炎[5]、化膿性腦膜炎[6]、急性化膿性扁桃體炎[7]、急性重癥肺炎[8]等治療。
《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）2020年版收載的頭孢曲松鈉的制劑類(lèi)型為注射用頭孢曲松鈉[9]，該制劑為無(wú)菌原料直接分裝，分裝過(guò)程對(duì)物料粒徑的要求較高，因此準(zhǔn)確測(cè)定頭孢曲松鈉的粒徑分布，對(duì)順利分裝有指導(dǎo)意義。測(cè)量粒徑的傳統(tǒng)方法主要有篩分法、沉降法、顯微法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器法等，后來(lái)又發(fā)展了激光衍射、動(dòng)態(tài)光散射和動(dòng)態(tài)圖像分析等方法，目前較為先進(jìn)并被廣泛應(yīng)用的是激光衍射法[10]。激光衍射法具有方法迅速、信息量大、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)，樣品分散模式有干法和濕法兩種，可根據(jù)測(cè)試目的和樣品特性進(jìn)行選擇。其中干法分散是以空氣作為分散介質(zhì)，通過(guò)施加一定的分散壓力將顆粒團(tuán)聚體打開(kāi)的過(guò)程。濕法分散則是將樣品分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，由泵帶?dòng)形成連續(xù)的懸浮顆粒流的過(guò)程，必要時(shí)需添加表面活性劑。
1、材料與方法
1.1試驗(yàn)材料
激光粒度儀，Mastersizer 2000，附干法分散裝置，英國(guó)Malvern公司。
激光粒度分析儀，百特Bettersize 2600，丹東百特儀器有限公司。
數(shù)字阿貝折射儀，WAY-2S，上海易測(cè)儀器設(shè)備有限公司。
1.2方法參數(shù)的篩選
影響干法測(cè)定粉末粒徑分布測(cè)定結(jié)果的參數(shù)有顆粒折射率、氣壓、遮光度。
1.2.1 樣品折射率的測(cè)定
樣品折射率采用線性回歸外推法測(cè)定，將待測(cè)粉末狀樣品完全溶解于水中，溶液按不同的重量百分比濃度分成6組，采用阿貝折射儀分別測(cè)量每組溶液的折射率，然后以溶液的重量百分比濃度為x軸、以溶液的折射率為y軸繪制線性回歸圖（見(jiàn)圖1）。利用線性回歸圖確定其線性方程式y(tǒng)=0.0019x+1.3331，R2為0.9993，通過(guò)外推法算出100%濃度的溶液折射率為1.523，按照儀器要求，設(shè)置樣品折射率為1.52。
圖1 頭孢曲松鈉溶液濃度與折射率關(guān)系圖
1.2.2 壓力的篩選
激光粒度法可以采用干法和濕法，濕法測(cè)量需要用與頭孢曲松鈉不相溶的試劑進(jìn)行分散，按照《中國(guó)藥典》2020年版頭孢曲松鈉性狀下的信息，頭孢曲松鈉在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶，可以選擇乙醚為分散劑，但考慮到乙醚的危害，本品在檢測(cè)時(shí)使用干法。
激光粒度儀在干法模式下，樣品會(huì)被壓縮氣體帶入到檢測(cè)室，壓縮氣體會(huì)將樣品粉碎，干法測(cè)量是一個(gè)樣品團(tuán)聚與打碎競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)程。壓縮氣體壓力低時(shí)樣品團(tuán)聚，隨著壓力增大，理論上將出現(xiàn)一個(gè)穩(wěn)定的平臺(tái)區(qū)域，在該平臺(tái)區(qū)域內(nèi)的壓力條件下，樣品分散好，粒徑穩(wěn)定，壓力繼續(xù)增大，在高壓下樣品將發(fā)生破碎，粒徑進(jìn)一步減小。
為了篩選適合頭孢曲松鈉檢測(cè)的壓力，選用同一批樣品在不同壓力下檢測(cè)，考慮到儀器的可承受壓力范圍，本次實(shí)驗(yàn)的壓力在0.5?bar到3.5?bar之間變化， 每個(gè)壓力檢測(cè)下檢測(cè)6次，統(tǒng)計(jì)每個(gè)壓力下的D（10）、D（50）、D（90）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并根據(jù)數(shù)據(jù)繪制圖像，如圖2所示。
圖2 頭孢曲松鈉壓力與粒徑分布曲線
隨著分散壓力逐漸增大，頭孢曲松鈉粉體開(kāi)始分散，粒徑減小，從圖2上可以看出，頭孢曲松鈉的粒徑分布與壓力基本呈線性關(guān)系，沒(méi)有穩(wěn)定的平臺(tái)區(qū)域。從多次檢測(cè)的重復(fù)性RSD可以看出（見(jiàn)圖3），在壓力3.0?bar的情況下三個(gè)檢測(cè)指標(biāo)的RSD總和最小，表明在壓力為3.0?bar時(shí)，檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性最好，因此檢測(cè)時(shí)選擇3.0?bar為該方法的檢測(cè)壓力。
圖3 頭孢曲松鈉不同壓力下重復(fù)測(cè)定RSD 分布
按照上述方法重復(fù)檢測(cè)5次，頭孢曲松鈉的粒徑分布曲線重合度較好（如圖4所示），說(shuō)明該方法能夠滿(mǎn)足頭孢曲松鈉粒徑分布的檢測(cè)。
圖4 頭孢曲松鈉重復(fù)測(cè)定5 次的粒徑分布曲線
1.3不同儀器結(jié)果比對(duì)
為了確保開(kāi)發(fā)方法的適用性，使用兩臺(tái)不同廠家生產(chǎn)的激光粒度儀（英國(guó)Malvern公司的Mastersizer 2000和丹東百特儀器有限公司的百特Bettersize 2600）檢測(cè)同一批物料，比較兩臺(tái)不同儀器的檢測(cè)結(jié)果。
根據(jù)數(shù)據(jù)，可以得到兩臺(tái)儀器測(cè)定結(jié)果的分布區(qū)間，如圖5所示，從圖中可以看出兩臺(tái)儀器測(cè)定結(jié)果沒(méi)有明顯的差異。
圖5 兩臺(tái)儀器測(cè)定結(jié)果分布圖
2、結(jié)論
通過(guò)對(duì)測(cè)定參數(shù)的摸索和開(kāi)發(fā)，確定頭孢曲松鈉粒徑分布的方法參數(shù)是顆粒折射率為1.52，氣壓為3.0?bar，顆粒吸收率采用淺色粉末的通用吸收率0.1，顆粒密度為樣品的密度1g/cm3，遮光度范圍采用干法測(cè)量的常用范圍0.5%～5%，在該測(cè)定參數(shù)下，頭孢曲松鈉的粒徑分布測(cè)定結(jié)果重新性好，在不同儀器上都能適用，能夠滿(mǎn)足頭孢曲松鈉粒徑分布的檢測(cè)。
參考文獻(xiàn)
[1]趙榮生. 中國(guó)醫(yī)藥信息查詢(xún)平臺(tái) 頭孢曲松鈉[EB/OL]. [2022-09-15]. https://www.dayi.org.cn/drug/1152049.html.
[2] 付云，徐婷婷.頭孢曲松鈉聯(lián)合阿莫西林在細(xì)菌性腸炎患兒中的應(yīng)用效果研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究電子雜志，2022，6(02):139-141.
[3]孫利軍.康婦消炎栓聯(lián)合頭孢曲松鈉、甲硝唑治療慢性盆腔炎的臨床應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)藥，2022，42(01):78-80.
[4] 張振東，張萌.頭孢曲松鈉聯(lián)合阿奇霉素與利福平聯(lián)合多西環(huán)素兩組藥物治療布病的效果比較[J].中國(guó)地方病防治，2022，37(03):268+270.
[5]張志賓.腹腔鏡闌尾切除術(shù)聯(lián)合左氧氟沙星、頭孢曲松鈉治療急性闌尾炎患者的療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2022，33(01):58-60.
[6]胡瑛.頭孢曲松鈉聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療化膿性腦膜炎的療效及血清學(xué)指標(biāo)分析[J].黑龍江醫(yī)藥，2021，34(06):1314-1316.
[7]林家峰.頭孢曲松鈉聯(lián)合地塞米松治療急性化膿性扁桃體炎臨床療效觀察[J].福建醫(yī)藥雜志,2021,43(03):89-91.
[8]郭東娜.頭孢曲松鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急性重癥肺炎對(duì)臨床療效、肺功能及安全性影響[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2021，6(16):12-15.
[9] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2020年版 二部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2020:305.
[10]田英姿，陳克復(fù)，張恒. Malvern粒度儀的使用和測(cè)試分析［J］．中國(guó)造紙，2003（12）：33-35
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
