前言
創(chuàng)新藥，也稱為原研藥，是一個相對于仿制藥的概念，指的是從機(jī)理開始源頭研發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)，具備完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，首次獲準(zhǔn)上市的藥物。按照藥物研發(fā)的常規(guī)流程，一款藥物從確定靶點(diǎn)到最后審批上市的整個研發(fā)周期通常耗時十?dāng)?shù)年的時間。專利保護(hù)期過后，就會被大量仿制。在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的評審標(biāo)準(zhǔn)中，新分子實(shí)體（New Moleculer Entity，NME）和獲得新生物制品許可的藥物（Biologic License Application，BLA）均屬于創(chuàng)新藥。根據(jù)CFDA頒布的注冊分類，分為五大類。本文中的新藥特指1類新藥。
新藥研發(fā)模式
1類新藥大致可分為以下幾類（圖1）。
▲ 圖1-新藥研發(fā)模式
“First in Class”即為首創(chuàng)新藥。一般指能治療某種疾病的新靶點(diǎn)、新機(jī)理藥物；
“me-too”意為與FIC具有相似的作用機(jī)理和治療效果的藥物，；
“me-better”結(jié)構(gòu)可能具有較大優(yōu)化，在活性、代謝和/或毒性等各方面優(yōu)于"me-too"藥；
“me-best”即在同類創(chuàng)新藥里最好；
“me-worse”則是相比“me-too”而言在療效更差或毒副作用更強(qiáng)。
“fast-follow”指快速追蹤新藥的模式，以最快速度對“first in class”藥物分子進(jìn)行改造，也被稱為“站在巨人的肩膀上依葫蘆畫瓢”；
“license-in”指購買授權(quán)許可；
“license-out”指出售授權(quán)許可。
藥物發(fā)現(xiàn)階段
在生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，新藥研發(fā)具有長周期、高成本、高風(fēng)險的特點(diǎn)。業(yè)內(nèi)人常說的“雙十定律”即成功研發(fā)一款新藥，即使過程比較順利，也需要耗時十年、投資十億美金，甚至更久更多。
1、疾病靶標(biāo)選擇與確證（Target）。
2、苗頭化合物的篩選（Hit）。
3、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Lead）。
4、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（Lead Optimization）。
▲ 圖2-新藥開發(fā)基本流程
IND申報及審批
在候選藥物完成臨床前研究后，便可向藥品評審中心（Center for Drug Evaluation,CDE）(美國為FDA）提出臨床試驗(yàn)申請（Investigational New Drug，IND）一般以IND作為新藥研發(fā)的第二個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
1、資料準(zhǔn)備階段。包括臨床前研究的質(zhì)量研究和安全性評價資料、臨床試驗(yàn)方案、藥效學(xué)/藥代動力學(xué)/毒理學(xué)資料等（圖3）。
▲ 圖3-IND申報流程
2、Pre-IND會議。在正式向CDE提交IND之前，申請人可自愿選擇是否進(jìn)行Pre-IND會議（無償），向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交產(chǎn)品的基本信息、開發(fā)計劃，所需溝通交流問題的背景和數(shù)據(jù)，并提出擬解決問題的建議和想法等。對于缺乏新藥注冊的企業(yè)來說，這是保證成功的必要一步。
3、IND審批。CDE會在60天內(nèi)通知申請人該新藥物種是否可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，若60天內(nèi)未給出意見，則默認(rèn)可以開始臨床試驗(yàn)。
4、倫理審查。
5、簽訂合同。
6、中心啟動會。臨床試驗(yàn)正式開始前，必須在研究科室召開臨床試驗(yàn)啟動會，其目的了讓所有參與臨床試驗(yàn)的人員熟悉試驗(yàn)方案及具體操作流程。參與人員主要包括：研究者、申辦方、機(jī)構(gòu)人員、CRA和CRC等。經(jīng)過啟動會的當(dāng)天準(zhǔn)備、召開，待啟動會結(jié)束后，即可正式開展I期臨床試驗(yàn)。
藥物臨床試驗(yàn)
藥物臨床試驗(yàn)共分為四期，其中，I-III期臨床試驗(yàn)為上市前，且每一階段臨床試驗(yàn)都會預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)，達(dá)到臨床終點(diǎn)方可開展下一階段的試驗(yàn)；IV期臨床試驗(yàn)為上市后研究。
▲ 圖4-藥物臨床試驗(yàn)
1、I期臨床試驗(yàn)。受試者為健康人。主要目的是：1）對藥物的安全性及在人體的耐受性進(jìn)行研究，考察藥物副作用與藥物劑量遞增之間的關(guān)系；2）考察藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括代謝產(chǎn)物及代謝途徑等。按照試驗(yàn)階段可分為Ia期和Ib期。Ia期也稱為單次劑量遞增（SAD,Single ascending dose）試驗(yàn)，也是我們常說的“爬坡試驗(yàn)”。分析關(guān)鍵數(shù)據(jù)指標(biāo)結(jié)果，直到達(dá)到預(yù)期水平。為制定接下來II、III期臨床試驗(yàn)設(shè)計和給藥方案提供依據(jù)。若藥物增加新適應(yīng)癥，一般不需要再做I期臨床試驗(yàn)。
2、II期臨床試驗(yàn)。受試者為適應(yīng)癥患者。重點(diǎn)在于初步評價藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進(jìn)行評價，在此過程中對疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗(yàn)的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料，按階段可分為IIa期和IIb期。IIa期（Proof of Concept，POC）即療效探索，目的是證明藥物的臨床療效和生物活性。這個階段通常用于少數(shù)患者，主要療效終點(diǎn)在給藥后早期，評估其有效性；IIb期（Dose Finding，DF）即劑量確定，目的是確定顯示生物活性，而副作用最小的最佳劑量，在這個階段評估藥物的療效以及安全性，為了找到III期試驗(yàn)中最佳劑量，主要療效終點(diǎn)在給藥后后期。
3、III期臨床試驗(yàn)。受試者為適應(yīng)癥患者，也被稱為治療作用確證（confirmatory）。目的進(jìn)一步更大范圍驗(yàn)證藥物安全性和療效，對藥物的益處/風(fēng)險進(jìn)行評估。III期試驗(yàn)是最昂貴，最耗時和最困難的，試驗(yàn)設(shè)計通常是隨機(jī)、對照、多中心的?？煞譃镮IIa期和IIIb期。IIIa期試驗(yàn)是在藥物的有效性被證明后，但在向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交注冊申請之前進(jìn)行的。研究的結(jié)果用于提交新藥注冊申請；IIIb期在提交注冊申請后，但在獲得藥品批準(zhǔn)并投入生產(chǎn)之前進(jìn)行，目的是為了獲得額外的安全性數(shù)據(jù)、發(fā)表文章、營銷聲明或準(zhǔn)備藥物上市。這也被稱為上市前階段（pre-marketing phase）。
完成III期臨床試驗(yàn)后，便可向國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）遞交新藥上市申請（New Drug Application，NDA）受理批準(zhǔn)后便可進(jìn)行新藥上市（圖6），一般以NDA作為新藥研發(fā)的第三個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。
▲ 圖5-新藥NDA流程
新藥上市后
1、IV期臨床試驗(yàn)。也被稱為上市后研究（PMS，Post-Marketing Study）或上市后監(jiān)測（PMS，Post Marketing Surveillance），主要目的是確定長期的安全性和有效性?？梢栽诟L的時間和更大患者群體中對藥物安全性進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測和評估。
2、上市后再審批。一般上市后4-10年，主要是重新審核NDA中藥物的安全性和有效性。
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