摘 要 Abstract
“人工智能（AI）+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)是指將AI、機(jī)器學(xué)習(xí)等新興技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，用計(jì)算技術(shù)解讀數(shù)據(jù)、刻畫生命活動。“AI+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)有望改變傳統(tǒng)生化技術(shù)紅利消退、新藥研發(fā)成本持續(xù)走高的全球性困境。全球醫(yī)藥頭部企業(yè)都已經(jīng)在藥物研發(fā)的各環(huán)節(jié)布局AI 技術(shù)。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處在由仿制向創(chuàng)新邁進(jìn)的關(guān)鍵爬坡期，供應(yīng)端需要構(gòu)建新技術(shù)驅(qū)動力。然而，想要真正實(shí)現(xiàn)“AI+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)“大勢所趨”的發(fā)展愿景，還存在一定的困難和問題，如數(shù)據(jù)權(quán)益分割、法律風(fēng)險(xiǎn)保障等?？傊?，“AI+醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)將成為中國未來重要的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域之一，但僅憑市場力量并不能使其流暢運(yùn)行，銜接好各方利益，打造生態(tài)閉環(huán)是必要條件。
The AI + Pharmaceutical industry refers to the application of emerging technologies, such as Artificial Intelligence and Machine Learning, in pharmaceutical research and development, using computational techniques to interpret data and depict life activities. This industry is expected to change the global predicament of the dividend decline of traditional biochemical technology and continuously rising costs for new drug development. Global pharmaceutical giants have already laid out AI + technology at various stages of drug R&D. China's biopharmaceutical industry is currently transitioning from imitation to innovation, which requires new technology-driven forces on the supply side. However, the realization of the AI + Pharmaceutical industry vision also faces certain difficulties and issues, such as data equity division, legal risk protection, etc. In short, AI + Pharmaceutical industry will become one of China's important industries in the future. However, it cannot run smoothly by market forces alone. It is necessary to connect all parties' interests together and create an ecological closed loop.
1、產(chǎn)業(yè)的內(nèi)涵與外延
1.1“ 人工智能（AI）+醫(yī)藥”新產(chǎn)業(yè)內(nèi)涵界定
目前新型計(jì)算技術(shù)與醫(yī)藥領(lǐng)域交叉發(fā)展，使用新型計(jì)算技術(shù)解讀數(shù)據(jù)、刻畫生命活動的新興科技，正加速改變整個(gè)醫(yī)療行業(yè)。生命科學(xué)已經(jīng)進(jìn)入數(shù)字化時(shí)代，隨著信息技術(shù)和高端精密儀器的發(fā)展，無論是大到人體系統(tǒng)狀態(tài)，還是小到分子結(jié)構(gòu)信息，人類都已經(jīng)有能力獲得全方位數(shù)據(jù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)一直與“數(shù)據(jù)”和“計(jì)算”有著密切的聯(lián)系，在學(xué)科與產(chǎn)業(yè)發(fā)展中，數(shù)字化一直是一個(gè)重要的推動力。當(dāng)計(jì)算技術(shù)發(fā)展到能夠理解復(fù)雜系統(tǒng)之間的深度因果關(guān)系網(wǎng)的時(shí)候，也意味著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⒊霈F(xiàn)一個(gè)能夠產(chǎn)生學(xué)科新洞見的體系。由此“計(jì)算醫(yī)學(xué)”這個(gè)概念開始由學(xué)界提出，并快速產(chǎn)生產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。
但“計(jì)算醫(yī)學(xué)”的邊界仍不清晰。從學(xué)科角度，“計(jì)算醫(yī)學(xué)”專業(yè)最早由美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)（以下簡稱：霍普金斯大學(xué)）提出。2005 年，霍普金斯大學(xué)在生物工程學(xué)系下設(shè)立了計(jì)算醫(yī)學(xué)專業(yè)[1]，學(xué)科設(shè)置覆蓋了對醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)處理和分析等多個(gè)應(yīng)用方向。2021 年8 月， 浙江數(shù)字醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)研究院、浙江樹人大學(xué)和動脈網(wǎng)聯(lián)合發(fā)布了《計(jì)算醫(yī)學(xué)：數(shù)智時(shí)代的醫(yī)學(xué)發(fā)展新范式》報(bào)告[2]，提出“ 廣義上應(yīng)用計(jì)算機(jī)和計(jì)算模型來支持醫(yī)療保健服務(wù)的醫(yī)學(xué)研究的所有方面都可以被納入到計(jì)算醫(yī)學(xué)范疇”。在此定義下，白皮書構(gòu)建了一個(gè)較為龐大和復(fù)雜的計(jì)算醫(yī)學(xué)研究范圍，包括數(shù)字解剖學(xué)、計(jì)算生理醫(yī)學(xué)、基因組學(xué)數(shù)據(jù)以及個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等，這幾乎覆蓋了與醫(yī)療數(shù)字化相關(guān)的所有產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域。學(xué)科定義過于寬泛會模糊產(chǎn)業(yè)外延創(chuàng)新性特征，因此，進(jìn)一步厘清“計(jì)算醫(yī)學(xué)”在新技術(shù)條件下的學(xué)科內(nèi)涵與業(yè)務(wù)外延，對理解產(chǎn)業(yè)發(fā)展機(jī)遇有重要意義。
“計(jì)算技術(shù)”與“醫(yī)學(xué)學(xué)科”是兩個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，技術(shù)、數(shù)據(jù)與需求之間形成多梯次交叉融合，進(jìn)而產(chǎn)生了具有一定相似性的各種細(xì)分領(lǐng)域。從學(xué)科定義角度，使用廣義概念有利于為科研創(chuàng)新提供更大的彈性空間，但是產(chǎn)業(yè)通常要面向特定需求提供特定形態(tài)的產(chǎn)品、服務(wù)，“計(jì)算醫(yī)學(xué)”的細(xì)分產(chǎn)業(yè)內(nèi)涵需要具有明晰的邊界。當(dāng)前，以AI、高性能計(jì)算為技術(shù)基礎(chǔ)疊加以基因組學(xué)為核心的醫(yī)療臨床數(shù)據(jù)，面向未被滿足的臨床需求，形成的“AI+醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)細(xì)分領(lǐng)域是當(dāng)前這一階段“計(jì)算醫(yī)學(xué)”技術(shù)體系下最具創(chuàng)新特征的新興業(yè)態(tài)。
《AI 驅(qū)動新藥研發(fā)深度發(fā)展》[3] 對當(dāng)前AI 在新藥研發(fā)中應(yīng)用場景的調(diào)研結(jié)果顯示：“AI 應(yīng)用于新藥研發(fā)主要集中在化學(xué)小分子藥、生物類似藥和生物制劑的從頭研發(fā)上，且多是基于研發(fā)周期進(jìn)行‘單點(diǎn)式’突破，而應(yīng)用于‘全過程’的較少” 。而從發(fā)展前景上來看，醫(yī)藥企業(yè)采用AI 技術(shù)實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)導(dǎo)向”的藥物研發(fā)是一種普遍趨勢[4]。
1.2 全球“AI+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)的基本概況
新一代基因測序技術(shù)帶來的數(shù)據(jù)廉價(jià)化趨勢和AI 技術(shù)對非結(jié)構(gòu)性數(shù)據(jù)的解讀能力使業(yè)界認(rèn)識到，利用AI 解讀生物系統(tǒng)和發(fā)病機(jī)制、實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)再造的機(jī)遇已經(jīng)到來。從資本角度，本領(lǐng)域投融資項(xiàng)目數(shù)量從2013 年的不到100 件，增長到2020 年的近600 件。2021 年CB Insights報(bào)告顯示，美國仍然是第一大投資“熱土”，2015~2020 年在 AI制藥領(lǐng)域有 50.6% 的融資交易發(fā)生在美國[5]。2021 年美國公司Insitro 的4 億美元C 輪融資，成為全球AI 制藥領(lǐng)域單筆融資金額最高的公司[6]。
從參與主體來看，制藥企業(yè)、AI 生物科技企業(yè)、互聯(lián)網(wǎng)科技企業(yè)、臨床試驗(yàn)服務(wù)外包企業(yè)等是當(dāng)前AI 新藥研發(fā)的主要擁抱者。AI 生物科技初創(chuàng)企業(yè)是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心驅(qū)動力量，通過技術(shù)優(yōu)勢切入一個(gè)或多個(gè)藥物研發(fā)應(yīng)用場景；大型藥企則以組建自有技術(shù)團(tuán)隊(duì)或與AI 技術(shù)公司合作的方式布局AI 藥物研發(fā)。“大型藥企+AI 醫(yī)藥創(chuàng)新公司”的合作模式在AI 時(shí)代將成為主流。當(dāng)前全球諸多大型制藥公司開始與AI 初創(chuàng)公司開展合作。
從盈利模式來看，AI 醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)正在以一種獨(dú)特的方式深入?yún)⑴c到醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中。根據(jù)公開信息，自 2019 年1 月輝瑞使用以色列AI 藥物研發(fā)公司CytoReason 的AI 技術(shù)指導(dǎo)藥物開發(fā)工作以來，雙方已經(jīng)在 20多種疾病的研發(fā)工作中展開合作[7]。同類型AI 醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)與大型藥企合作案例還包括：自2016 年起英國藥物研發(fā)AI 技術(shù)服務(wù)提供商Exscientia 與賽諾菲開展的持續(xù)合作，2022 年合作進(jìn)一步擴(kuò)展為共同開發(fā)15 個(gè)腫瘤和免疫領(lǐng)域新型小分子創(chuàng)新藥物，總價(jià)達(dá)到53 億美元[8] ；復(fù)星醫(yī)藥與英矽智能的AI 制藥合作等[9]。這種合作通常以一種較為復(fù)雜的許可交易方式（license out）開展，需要雙方企業(yè)在所開發(fā)藥物的市場規(guī)模、開發(fā)階段性成果和對應(yīng)價(jià)值等關(guān)鍵利益問題上達(dá)成一致，最終可能形成“預(yù)付款+ 里程碑付款+ 上市后權(quán)益”的結(jié)構(gòu)性協(xié)議。
1.3 我國“AI+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀
“AI+ 醫(yī)藥” 對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級有重要意義。當(dāng)前，我國在新一代AI 技術(shù)與發(fā)達(dá)國家差距不大， 處于“ 并跑” 地位[10]。我國一直積極參與“AI+醫(yī)藥”底層技術(shù)研發(fā)的全球性項(xiàng)目，在該領(lǐng)域具備較好的技術(shù)積累。以中科院計(jì)算技術(shù)研究所參與“人類基因組計(jì)劃”（Human Genome Project，HGP）為起點(diǎn)，在生命科學(xué)的布局已經(jīng)有近30 年的積累。從產(chǎn)業(yè)角度看，我國“AI+醫(yī)藥”創(chuàng)新企業(yè)的興起與全球前沿趨勢幾乎同步，與美國企業(yè)差距更多是在規(guī)模與業(yè)務(wù)成熟度方面，而不是在技術(shù)或業(yè)務(wù)形態(tài)上存在根本差異。
2、 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)需求、供應(yīng)現(xiàn)狀
2.1“AI+ 醫(yī)藥”產(chǎn)業(yè)發(fā)展的社會背景
未滿足的臨床需求是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心增長動力。人口老齡化、疾病譜變化和健康意識的提高，三方面因素疊加導(dǎo)致居民健康需求從規(guī)模到內(nèi)涵都發(fā)生著深刻改變。在“十三五”期間，居民人均預(yù)期壽命已經(jīng)達(dá)到77.3 歲[11]，隨著老齡人口比重不斷增加，在“十四五”期間，我國的老齡化水平將從輕度進(jìn)入中度?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，人口老齡化與惡性腫瘤負(fù)擔(dān)增加具有較強(qiáng)的相關(guān)性[12]。在我國癌癥患者中，5 年期生存率低于20% 的有膽囊癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和食管癌，肝癌、肺癌、食管癌新發(fā)患者數(shù)超過40萬[13]。公眾對相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品的需求逐步擴(kuò)大，作為國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，醫(yī)藥制造業(yè)保持平穩(wěn)的發(fā)展態(tài)勢。
近年來，國家針對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域頒布了多層次、多維度政策，引導(dǎo)國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)。在國家規(guī)劃層面，國家工業(yè)和信息化部等九部門于2022 年聯(lián)合發(fā)布了《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》；在專業(yè)細(xì)分監(jiān)管領(lǐng)域，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》為代表的督促藥企盡快轉(zhuǎn)型升級的政策文件。在此背景下，各地陸續(xù)出臺以“做強(qiáng)做大生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)三年行動計(jì)劃”“ 征集醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新項(xiàng)目”等為代表的配套落地措施。
2.2 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨機(jī)遇與挑戰(zhàn)
作為全球第二大藥品交易市場，中國在新藥研發(fā)領(lǐng)域依然面臨嚴(yán)峻形勢：新藥研發(fā)原始創(chuàng)新不足，本土創(chuàng)新原研藥數(shù)量落后于國外，罕見病藥市場受國外壟斷；新藥研發(fā)方向重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重，新藥研發(fā)知識產(chǎn)權(quán)獲國際專利授權(quán)比重低于歐美國家和日本。我國藥物研發(fā)主要以仿制藥（metoo）和仿創(chuàng)藥（me better）為主，絕大部分企業(yè)的定位都在研發(fā)下游，以承接醫(yī)藥生產(chǎn)外包服務(wù)為主。國內(nèi)企業(yè)基于新靶點(diǎn)的新藥創(chuàng)制甚少，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、候選藥物、臨床試驗(yàn)3 個(gè)階段暴露的問題尤為突出。
問題一：藥靶枯竭，難以支撐醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)原始創(chuàng)新。依靠生物化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)藥靶紅利的時(shí)代已經(jīng)結(jié)束。我國面臨藥企扎堆熱門靶點(diǎn)，缺乏原始創(chuàng)新（全新的靶點(diǎn)和藥物作用機(jī)制）的產(chǎn)業(yè)困境。
問題二：候選藥物的藥效評估不充分，藥企難以科學(xué)評估臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，只能依靠批量上馬，以量求勝，因此造成巨大的研發(fā)資源浪費(fèi)。
問題三：藥物臨床試驗(yàn)失敗率高，導(dǎo)致創(chuàng)新藥研發(fā)成功率極低。臨床階段被稱為新藥研發(fā)的“死亡之谷”。臨床試驗(yàn)階段是整個(gè)藥物研發(fā)過程中投入最高（成本占比63%）、耗時(shí)最長（6.5 年）的階段，但藥物上市成功率僅有8%[14]。雖然，近年來進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)的候選藥物數(shù)量呈上升趨勢，但是，藥物上市成功率卻依然停留在8% 左右[15]。臨床試驗(yàn)高失敗率導(dǎo)致藥企在前期候選藥物開發(fā)的大幅投入無效。提高藥物臨床試驗(yàn)的成功率，可顯著提升藥物研發(fā)效率。
在藥物開發(fā)過程中降低后期（臨床試驗(yàn)Ⅱ期和Ⅲ期）的損耗率和時(shí)長是提高研發(fā)生產(chǎn)力的關(guān)鍵要求之一。藥物臨床試驗(yàn)失敗的主要原因通常是對預(yù)期目標(biāo)或預(yù)期人群缺乏足夠的療效[16]。叢斌院士[17] 提出，改變生命科學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，減少實(shí)驗(yàn)動物的使用，盡量用更多的數(shù)字疾病模型替代動物疾病模型，其試驗(yàn)結(jié)果可能更接近于人的疾病特征。全面系統(tǒng)刻畫人類數(shù)字生命和全息人體，研制盡可能還原人類疾病真實(shí)世界的數(shù)字化人體疾病模型，是生命科學(xué)領(lǐng)域的世界前沿。由AI 驅(qū)動的戰(zhàn)略機(jī)遇期已經(jīng)顯現(xiàn)，這是我國醫(yī)藥領(lǐng)域現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)形態(tài)“變道”的機(jī)會，具有重大意義。
2.3“AI+ 醫(yī)藥”新業(yè)態(tài)供應(yīng)現(xiàn)狀
目前，“AI+ 醫(yī)藥”創(chuàng)新公司的商業(yè)模式主要以面向藥企解決研發(fā)效率低下的痛點(diǎn)為核心。
一是通過對生物學(xué)數(shù)據(jù)挖掘分析、模擬計(jì)算，提升新靶點(diǎn)和新藥物的發(fā)現(xiàn)效率，推進(jìn)開發(fā)高價(jià)值首創(chuàng)新藥（first in class）的研發(fā)進(jìn)程，解決藥物創(chuàng)制新靶點(diǎn)枯竭、靶點(diǎn)同質(zhì)化競爭等困局。二是仿真臨床試驗(yàn)。計(jì)算醫(yī)學(xué)平臺能夠提供仿真臨床試驗(yàn)服務(wù)，為各類型藥物預(yù)測新適應(yīng)癥、篩選優(yōu)勢人群、預(yù)測療效提供幫助，大幅提升臨床試驗(yàn)成功率。三是為已上市藥物拓展適應(yīng)癥，延伸藥物價(jià)值。
近年來，國內(nèi)開展AI 新藥研發(fā)的跨界合作案例也在日益增加，包括2018 年正大天晴與阿里云、藥明康德與Insilico Medicine，2019 年先聲藥業(yè)與寶德、豪森藥業(yè)和Atomwise[18]，2022 年晶泰科技與輝瑞 [19]。這些案例基本都持續(xù)了較長時(shí)間，且范圍和金額不斷擴(kuò)大。
3、 產(chǎn)業(yè)發(fā)展趨勢及挑戰(zhàn)
3.1“AI+ 醫(yī)藥”對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級具有戰(zhàn)略價(jià)值
當(dāng)前，我國的新一代AI 技術(shù)較為“領(lǐng)先”，但數(shù)據(jù)技術(shù)與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)踐則相對落后。我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處在由仿制向創(chuàng)新邁進(jìn)的關(guān)鍵爬坡期，僅依靠傳統(tǒng)制藥技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)超越。雖然不斷出現(xiàn)呼吁醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的聲音，但是觀察近2 年公開的臨床試驗(yàn)，大部分藥物研發(fā)仍然集中在一些熱門靶點(diǎn)上。醫(yī)藥行業(yè)正在進(jìn)行一場革命性變化，而數(shù)字化就是中國機(jī)會。AI+ 醫(yī)藥將為我國在醫(yī)藥領(lǐng)域“補(bǔ)短板、創(chuàng)未來”贏來極佳的時(shí)間窗口。
3.2 我國醫(yī)藥變道升級仍有待磨合
歷經(jīng)多年的探索發(fā)展，AI 新藥研發(fā)即將迎來產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金期。產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)在于以新藥臨床需求為導(dǎo)向，集中大數(shù)據(jù)力量助力攻關(guān)重大疾病致病機(jī)制、藥物靶點(diǎn)/ 表型/ 分子分型研究、AI 新藥研發(fā)新技術(shù)的自主創(chuàng)新、引進(jìn)和普及。雖然“大型藥企+AI 醫(yī)藥創(chuàng)新公司”的授權(quán)合作模式已經(jīng)“走通”，合作案例逐年增加，但是這種研發(fā)服務(wù)尚不是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“標(biāo)配”，還不能精準(zhǔn)匹配到產(chǎn)業(yè)鏈上。
除了由于“AI 醫(yī)藥”本身業(yè)務(wù)內(nèi)涵較新的原因以外，我國制藥工業(yè)起步相對較晚，多數(shù)制藥企業(yè)缺少研發(fā)能力（包括藥物研發(fā)管線和人才）等因素，導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)難以將新型服務(wù)納入現(xiàn)有體系。
3.3 產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新需要制度變革
AI 技術(shù)融合、改造和提升了原有醫(yī)藥研發(fā)流程和業(yè)態(tài)，需要管理政策和方式的同步升級，為新型產(chǎn)業(yè)形態(tài)提供支撐保障。一是注重保障新藥研發(fā)中數(shù)據(jù)資產(chǎn)安全和保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)，包括明晰產(chǎn)權(quán)結(jié)構(gòu)，修改完善相關(guān)授權(quán)交易法律法規(guī)。二是完善組學(xué)數(shù)據(jù)獲取和使用規(guī)則，激發(fā)數(shù)據(jù)活力。三是AI+ 醫(yī)藥是交叉領(lǐng)域，計(jì)算技術(shù)與醫(yī)藥科學(xué)之間存在巨大差異，需要建立跨學(xué)科的溝通和協(xié)作機(jī)制，避免過于苛刻的評價(jià)思維，建立AI 指導(dǎo)藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的信心。
4 、結(jié)語
最后，AI 技術(shù)正在帶來一場以“ 算力” 為核心的生產(chǎn)力革命。根據(jù)OpenAI 發(fā)布的“AI and Compute” 分析報(bào)告，2012~2018 年，AI 訓(xùn)練應(yīng)用的算力需求每3~4 個(gè)月就會翻倍，截至2018 年，AI 算力增長超過30 萬倍[20]。AI 有望破解藥物研發(fā)長期以來的“反摩爾定律”（Eroom's Law）。生命系統(tǒng)形成的高維、高通量、多維融合的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，天然適合與AI 技術(shù)相結(jié)合。新型技術(shù)與臨床需求、產(chǎn)業(yè)需求的雙向奔赴，產(chǎn)生了無窮無盡的交叉合作機(jī)會，這將給整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)帶來不斷升級的動力源泉。
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