基于國(guó)內(nèi)外無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)范指南以及ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，全方位梳理無(wú)菌產(chǎn)品污染關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)無(wú)菌產(chǎn)品污染控制策略的可行可控。
（1）EU GMP附錄1修訂歷史
（2）CCS定義
Contamination Control Strategy (CCS) – A planned set of controls for microorganisms, pyrogens and particulates, derived from current product and process understanding that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to active substance, excipient and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control.
污染控制策略（CCS）：對(duì)微生物，熱原和微粒的一系列計(jì)劃內(nèi)控制方法，源于對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品和工藝的理解，可確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。
控制可以包括原料，輔料和藥品的材料和成分，設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行條件，過(guò)程控制，成品標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)的監(jiān)控方法和頻率有關(guān)的參數(shù)和屬性。
（3）CCS目的
Quality Assurance is particularly important, and manufacture of sterile products must strictly follow carefully established and validated methods of manufacture and control. A Contamination Control Strategy (CCS) should be implemented across the facility in order to define all critical control points and assess the effectiveness of all the controls (design, procedural, technical and organisational) and monitoring measures employed to manage risks associated with contamination. The CCS should be actively updated and should drive continuous improvement of the manufacturing and control methods.
質(zhì)量保證尤為重要，無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格遵循精心建立，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)和控制方法。
污染控制策略（CCS）應(yīng)在整個(gè)廠房設(shè)施內(nèi)得到實(shí)施以確定出所有關(guān)鍵點(diǎn)并評(píng)估用于管理污染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的所有控制方式（設(shè)計(jì)，規(guī)程上的，技術(shù)和組織層面）和監(jiān)測(cè)措施的有效性。
應(yīng)積極更新 CCS，CCS 應(yīng)促使生產(chǎn)和控制方法的持續(xù)改進(jìn)。
（4）CCS的具體實(shí)施
The development of the CCS requires thorough technical and process knowledge. Potential sources of contamination are attributable to microbial and cellular debris (e.g. pyrogen, endotoxins) as well as particulate matter (e.g. glass and other visible and sub-visible particulates). Elements to be considered within a documented CCS should include (but are not limited to):
CCS 開(kāi)發(fā)需要全面的技術(shù)和工藝知識(shí)。潛在的污染源源于微生物及細(xì)胞殘?。ɡ鐭嵩?內(nèi)毒素）以及顆粒（例如玻璃及其他可見(jiàn)和不可見(jiàn)微粒）。文件化的污染控制策略應(yīng)考慮的要素包含（但不限于）：
i. Design of both the plant and processes. 廠房和工藝的設(shè)計(jì)
ii. Premises and equipment. 廠房設(shè)施和設(shè)備
iv. Personnel. 人員
v. Utilities. 公用系統(tǒng)
vi. Raw material controls – including in-process controls. 起始物料的控制-包含中間控制
vii. Product containers and closures. 產(chǎn)品包裝
viii. Vendor approval – such as key component suppliers, sterilization of components and single use systems (SUS), and services. 供應(yīng)商的批準(zhǔn)-例如關(guān)鍵組分的供應(yīng)商、部件的滅菌及一次性使用系統(tǒng)（SUS）和服務(wù)。
ix. For outsourced services, such as sterilization, sufficient evidence should be provided to the contract giver to ensure the process is operating correctly. 對(duì)于委托外部的服務(wù)，例如滅菌，應(yīng)將充分的證據(jù)提供給合同的委托方，以確保工藝的正確操作。
x. Process risk assessment. 工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
xi. Process validation. 工藝驗(yàn)證
xii. Preventative maintenance – maintaining equipment, utilities and premises (planned and unplanned maintenance) to a standard that will not add significant risk of contamination.
預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)-設(shè)備，公用系統(tǒng)及設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)（計(jì)劃性及非計(jì)劃性維護(hù)保養(yǎng)）符合標(biāo)準(zhǔn)，不會(huì)加大顯著的污染風(fēng)險(xiǎn)
xiii. Cleaning and disinfection. 清潔和消毒
xiv. Monitoring systems - including an assessment of the feasibility of the introduction of scientifically sound, modern methods that optimize the detection of environmental contamination. 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)-包括對(duì)引入檢測(cè)方法的可行性評(píng)估，方法科學(xué)合理，現(xiàn)代化，能夠優(yōu)化環(huán)境污染的檢測(cè)。
xv. Prevention – trending, investigation, corrective and preventive actions (CAPA), root cause determination and the need for more comprehensive investigational tools. 預(yù)防措施-趨勢(shì)分析、調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、根本原因的確定以及需求更全面的調(diào)查工具
xvi. Continuous improvement based on information derived from the above.
基于來(lái)自上述衍生信息的持續(xù)改進(jìn)。
（5）無(wú)菌生產(chǎn)中設(shè)備管理
無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)應(yīng)符合特定要求，以減少來(lái)自微生物, 顆粒及熱原方面的污染風(fēng)險(xiǎn), 應(yīng)考慮到以下關(guān)鍵區(qū)域：
廠房設(shè)施，設(shè)備及工藝設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)良好藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）相關(guān)附錄中的要求進(jìn)行優(yōu)化，確認(rèn)和驗(yàn)證。應(yīng)考慮采用適當(dāng)技術(shù)手段（例如，限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS），隔離器，機(jī)器人系統(tǒng)，快速微生物測(cè)試和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)）以加強(qiáng)從潛在外來(lái)微粒和微生物污染（例如人員，物料及周邊環(huán)境）中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行保護(hù)，并實(shí)現(xiàn)對(duì)環(huán)境和產(chǎn)品中的潛在污染的快速識(shí)別。
用于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)的潔凈室和空氣凈化設(shè)備例如單向氣流單元（UDAFs）、 RABS 和隔離器， 應(yīng)根據(jù)環(huán)境要求進(jìn)行確認(rèn)和定級(jí)。各生產(chǎn)操作在操作狀態(tài)下都要求合適的環(huán)境潔度，以盡可能降低因處理產(chǎn)品或物料而產(chǎn)生的顆?；蛭⑸镂廴撅L(fēng)險(xiǎn)。
稱量設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：粉末物料的擴(kuò)散造成交叉污染；液體稱量設(shè)備、器具的交叉污染
應(yīng)考慮的策略（output） ：采用負(fù)壓稱量技術(shù)，使稱量區(qū)域的始終保持相對(duì)負(fù)壓狀態(tài)；在配制區(qū)外設(shè)置氣鎖室，減少粉塵對(duì)其他區(qū)域的污染。毒性較大的物料單獨(dú)設(shè)立稱量室或者采用隔離艙。制定可靠的程序進(jìn)行液體物料稱量設(shè)備、器具的清潔操作。
配制設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：進(jìn)入配液罐的空氣如何處理？配液罐物料進(jìn)入系統(tǒng)是否開(kāi)口？開(kāi)口投料如何保護(hù)？
應(yīng)考慮的策略（output） ：配制罐應(yīng)設(shè)置疏水性除菌過(guò)濾器，并考慮過(guò)濾器的滅菌和完整性測(cè)試。使用密閉的物料輸送系統(tǒng)；配制時(shí)，可采用單向流裝置保護(hù)配液罐的開(kāi)口操作區(qū)域。
過(guò)濾設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：除菌過(guò)濾系統(tǒng)如何設(shè)計(jì)？過(guò)濾前的物料微生物負(fù)載情況？完整性測(cè)試的方法、時(shí)機(jī)，浸潤(rùn)液的去除？
應(yīng)考慮的策略（output） ：選擇適合的過(guò)濾器材質(zhì)，確認(rèn)除菌過(guò)濾器與料液的相容性，既不吸附料液中的化學(xué)物質(zhì)，也不釋放污染物到料液中。應(yīng)確認(rèn)過(guò)濾器對(duì)微生物的攔截能力。
為降低因過(guò)濾器完整性問(wèn)題造成的除菌失敗，建議串聯(lián)兩個(gè)過(guò)濾器。
結(jié)合工藝情況，選擇適合的完整性測(cè)試方法、時(shí)機(jī)，及后續(xù)的清洗。
如使用異丙醇等非工藝液體進(jìn)行浸潤(rùn)的，應(yīng)考慮如何去除。
清洗設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：如何去除內(nèi)包材的化學(xué)物質(zhì)、微生物、內(nèi)毒素、微粒？
應(yīng)考慮的策略（output）：通過(guò)洗瓶機(jī)（膠塞清洗機(jī)）來(lái)去除外來(lái)化學(xué)物質(zhì)和微粒，并有效的降低微生物負(fù)荷。清洗程序應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)關(guān)注洗瓶時(shí)WFI溫度、壓力以及壓縮空氣的壓力不穩(wěn)定帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)隧道烘箱的干熱滅菌來(lái)去除微生物和熱源（內(nèi)毒素）。每種裝載均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)。應(yīng)關(guān)注高溫段與低溫段之間的壓差以防影響高溫段的空氣的溫度；應(yīng)關(guān)注灌裝間與洗瓶間之間的壓差，以防低級(jí)別區(qū)域的空氣污染高級(jí)別區(qū)域的空氣。
物料轉(zhuǎn)移設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：如何進(jìn)行滅菌后膠塞的無(wú)菌轉(zhuǎn)移？轉(zhuǎn)移過(guò)程中的對(duì)接、保護(hù)等設(shè)計(jì)。
灌裝設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：如何降低操作人員對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品、無(wú)菌包材的污染？（裝配、取樣操作等人員干預(yù)）灌裝設(shè)備是否存在不易清潔部位和死角？
應(yīng)考慮的策略（output） ：灌裝暴露區(qū)采用RABS(限制進(jìn)出隔離系統(tǒng))或隔離器技術(shù)，盡可能的降低操作人員對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品、無(wú)菌包材的污染。關(guān)鍵區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)有助于實(shí)現(xiàn)最佳單向流模式。
灌裝機(jī)的設(shè)計(jì)應(yīng)易于清潔，沒(méi)有積累化學(xué)和生物污染的裂縫或死角，應(yīng)盡可能的避免使用螺紋接頭。
凍干設(shè)備
關(guān)注點(diǎn)（input）：在灌裝后半壓塞狀態(tài)下，如何將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到凍干設(shè)備中？在凍干后半壓塞狀態(tài)下，如何將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到扎蓋設(shè)備中？
應(yīng)考慮的策略（output） ：盡量減少人員干預(yù)操作，絕對(duì)避免人員接觸制品開(kāi)口部位，將操作者和高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域隔離開(kāi)來(lái)?？刹捎肦ABS系統(tǒng)下的輸送帶形式將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)或扎蓋機(jī)中。改進(jìn)凍干機(jī)的進(jìn)出料方式，采用自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)。
設(shè)備維修、維保過(guò)程
維修人員引入的污染，更衣程序控制、模擬灌裝的參與
維修過(guò)程引入：維護(hù)工具的傳遞、傳動(dòng)設(shè)備潤(rùn)滑油的使用
電氣控制柜的布局，動(dòng)力部件是否暴露在無(wú)菌環(huán)境中，如何進(jìn)行潤(rùn)滑維護(hù)？
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
