從“十一五”到“十四五”，我國生物制藥技術應用從剛剛起步發(fā)展到趨于世界領先的地位，經(jīng)歷了不斷攻堅克難的歷程，亦取得了輝煌成就。當下，生物制藥行業(yè)結合新興技術落實工藝創(chuàng)新發(fā)展，向著更大的勝利前進。本文例舉了常見的應用于生物制藥行業(yè)的技術，并對生物制藥行業(yè)前沿的設備更新趨勢、通過構建動物模型驗證疾病機理及其應對措施和藥物活性的情況、蛋白水解靶向嵌合體（ＰＲＯＴＡＣ）技術的應用三方面進行綜述，也相應的指出了行業(yè)內面臨的創(chuàng)新發(fā)展問題，以供相關從業(yè)者參考。
生物制藥工程要求從業(yè)者融合掌握藥劑學、生物化學、醫(yī)學等方面的知識體系及技術，技術門檻相對較高。生物制藥行業(yè)的從業(yè)者需要熟練掌握生物學知識、應用創(chuàng)新型生物技術對生物原材料進行處理來生產(chǎn)生物類藥品。而生物制藥行業(yè)目前恰恰緊缺這些創(chuàng)新型技術人才。我國生物制藥技術起步較晚，隨著近年來國家經(jīng)濟水平的提高，生物制藥技術亦得到了快速發(fā)展，但相較于發(fā)達國家仍有較大差距，我國生物制藥行業(yè)尚處于起步階段，這一差距仍需要從業(yè)者不斷努力、企業(yè)競爭力穩(wěn)步提升、國家優(yōu)惠政策的持續(xù)扶持來彌補，廣大人民群眾才能充分享受到技術發(fā)展帶來的福祉。
1、我國制藥技術發(fā)展成就和常見類型
1.1 生物制藥技術發(fā)展成就
“十一五”期間，在發(fā)展中國家中我國生物醫(yī)藥技術水平已經(jīng)獲得顯著優(yōu)勢，其中生物技術制藥的比例明顯增加，此時其在整個行業(yè)中的銷售利潤率已經(jīng)接近同期一流企業(yè)水平。生物藥繼化學藥、中藥之后成為產(chǎn)業(yè)的“后起之秀”［１］ 。盡管如此，我國生物醫(yī)藥行業(yè)融資渠道有限、產(chǎn)業(yè)結構較差、創(chuàng)新型人才缺失導致整個產(chǎn)業(yè)的發(fā)展嚴重受阻。“十二五”期間，在生物醫(yī)藥大門類中，生物制藥與其他分支一同保持高增長態(tài)勢，得益于制度創(chuàng)新推動的研發(fā)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)由粗放式增長轉向并購融資。企業(yè)的Ｒ＆Ｄ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）經(jīng)費增加，涌現(xiàn)出諸多創(chuàng)新成果，戊肝疫苗、ＥＶ７１ 滅活疫苗，宮頸癌疫苗、脊髓灰質炎滅活疫苗等一大批疫苗上市或取得臨床研究進展，抗淋巴瘤、乳腺癌、類風濕關節(jié)炎等多項抗體藥物及相關關鍵技術取得重大突破［２］ 。“十三五”期間，新冠疫情席卷全球給整個行業(yè)帶來諸多挑戰(zhàn)和教訓。疫情的出現(xiàn)對相應的診斷、預防和治療性藥物提出了更高的要求，運輸限制、相關行業(yè)配合度以及設備依賴進口成為亟待解決的行業(yè)痛點。在“十四五規(guī)劃”中，國家提出推動生物技術和信息技術融合創(chuàng)新構建產(chǎn)業(yè)體系新支柱，從長遠利益出發(fā)集中優(yōu)勢攻關醫(yī)藥和醫(yī)療設備。立足當下，展望未來，在２１ 世紀我國的生物制藥技術一定會得到長足、規(guī)范的發(fā)展。
1.2 生物制藥技術的常見類型
１.２.１ 微生物工程制藥
微生物工程即發(fā)酵工程，是有多學科交叉形成，其技術類型和應用類型具有很高的開放性，是生物工程的一個分支。微生物工程技術常見于利用微生物群大量制備抗生素。隨著技術的不斷創(chuàng)新，人們以目標為導向、篩選和培養(yǎng)可以生產(chǎn)目標藥物分子的微生物來實施生產(chǎn)，如干擾素、胰島素以及其他的多肽分子［３］ 。
１.２.２ 基因工程制藥
基因工程即將外源基因與特定載體在受體外結合后導入受體細胞并通過遺傳穩(wěn)定表達出目標產(chǎn)物或是得到新的性狀的過程?；蚬こ讨扑幍陌藗€基本流程為：第一步獲得目的基因，第二步組建重組質粒，第三步選取并構建基因工程菌群，第四步培養(yǎng)工程菌群，第五步將產(chǎn)物分離純化，第六步將產(chǎn)物除菌后過濾，第七步檢定所獲半成品，第八步檢定所獲最終成品。傳統(tǒng)的基因工程制藥技術主要制備人體代謝所必須的激素、活性因子、滅活疫苗等。近年來，在新冠疫情席卷全球的大背景下，生物技術革新帶動新的疫苗產(chǎn)品不斷問世，如基于ｍＲＮＡ技術的ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ 的人體疫苗以及艾滋病疫苗。
2、生物制藥技術的創(chuàng)新應用
2.1 一次性生物反應器替代不銹鋼生物反應器
生物反應器基于現(xiàn)代生物技術，利用酶或生物體（如微生物）所具有的特定生物功能進行生化反應的裝置，多用于細胞的體外培養(yǎng)。培養(yǎng)細胞的生物反應器主要類型有：通氣攪拌式、透析式、氣升式等［４］ 。其中材質為不銹鋼的通氣攪拌式裝置由相應小型裝置發(fā)展而來，降低了對所培養(yǎng)細胞的剪切力，但攪拌式裝置固有的滅菌工藝流程缺點并未被完全克服：其一，進行在線清洗（ＳＩＰ）和在線消毒（ＣＩＰ）工藝流程時會產(chǎn)生較高能耗；其二，在進行必要的細胞培養(yǎng)離線檢測時，設備被污染的風險較高。隨著一次性生物反應器的開發(fā)和技術完善，其展現(xiàn)出的良好性能、更利于企業(yè)降低生產(chǎn)成本取得市場競爭優(yōu)勢的特性，獲得了眾多生物醫(yī)藥企業(yè)的青睞。
在生物制藥行業(yè)，眾多企業(yè)基于一次性技術致力研發(fā)了各式由美國食品藥品管理局（ＦＤＡ）認證的高分子材料制成的一次性生物反應器。一次性生物反應器在發(fā)酵領域或細胞培養(yǎng)領域有３ 種常見的類型：波浪式、軌道振搖式和攪拌式，常見規(guī)格在１０ ｍＬ 到２ ０００ Ｌ 之間［６］ 。一次性生物反應器最重要的特點是具有內置的預先滅菌、不可重復使用的一次性生物反應袋。一次性生物反應器相較于傳統(tǒng)的不銹鋼生物反應器的優(yōu)勢在于：在線消毒或在線清洗設施對一次性生物反應器的重要度低；一次性生物反應器的可持續(xù)設計性高、設備占地面積更小，運行維護成本更低；一次性生物反應器的驗證時間、交付時間更短；一次性生物反應器產(chǎn)生的液體廢物更少，污染風險更低。一次性生物反應器的主要短板在于：對供應商的依賴程度較高，且材料存儲條件較嚴苛；固體廢物產(chǎn)生數(shù)量大，需要具有特定資質的公司在對固體廢物進行收集之后，利用滅活的方式對其進行處理［５］ 。一次性生物反應器由于上述主要優(yōu)勢且相較傳統(tǒng)不銹鋼生物反應器無較明顯缺點，而廣泛應用于生物制藥領域中培養(yǎng)患者體細胞、生產(chǎn)單克隆抗體、生產(chǎn)疫苗等層面。雖然一次性生物反應器出現(xiàn)時間較晚，但國外的一些發(fā)達國家通過迅速發(fā)展已經(jīng)得到了先進的理論研究及設備制造體系。在國際普遍使用一次性生物反應器取代不銹鋼反應器的大趨勢下，我國生物醫(yī)藥行業(yè)也正處在改革創(chuàng)新的機遇之中，逐步由追求生產(chǎn)規(guī)模轉向生產(chǎn)專精化、逐步趕上國際先進水平工藝技術。
2.2 人源化小鼠模型在新藥研發(fā)中的應用
早期醫(yī)學的發(fā)展歸功于人們對動物實驗的研究，在生物醫(yī)學領域，人們通過引進動物模型這類動物實驗材料來研究同一病原體在不同機體當中的表現(xiàn)形式，便于人們深刻了解某一疾病或異常狀態(tài)的致病機理。這是一種間接性研究模型，常見的普通實驗用小鼠與人類基因的同源水平僅在６０％左右，并不能復制出人類疾病的全部表現(xiàn)。現(xiàn)階段，動物模型仍然是研究人類生理系統(tǒng)最理想的替代品，最常見的動物模型為嚙齒類動物中的大鼠和小鼠，其具有再現(xiàn)性好、復制率高、生命周期滿足研究需要等優(yōu)點，被廣泛應用于生物、醫(yī)學等領域。例如，在我國新冠疫情爆發(fā)初始階段，鐘南山院士團隊構建了非轉基因新型冠狀病毒肺炎小鼠動物模型，開展抗病毒藥物和保護性中和抗體、疫苗的應急體內驗證。該模型有效緩解了我國新型冠狀病毒研究中動物模型缺乏的問題，也為后期新冠病毒在體內免疫應答和致病機制的研究提供了基礎。
由于嚙齒類動物與人的基因差異不能忽視，因此人們需要一種具有人類免疫系統(tǒng)、能更好的表現(xiàn)人的免疫系統(tǒng)機能的動物模型，人源化小鼠模型就在這樣的大背景下被構建出來。人源化小鼠模型可以定義為移植了人造血干細胞或組織的免疫缺陷小鼠，或是指表達人類基因的轉基因小鼠。人源化小鼠型的構建是通過移植入人的組織、造血干細胞（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ， ＨＳＣｓ） 或外周血單個核細胞（ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ， ＰＢＭＣｓ）［７］ 。研究人員為著在疾病發(fā)生前充分認識疾病致病機理，以便于檢測相關疾病的預防措施及治療措施而構建人源化小鼠模型作為平臺，該平臺的用途廣泛［８］ 。其中，通過基因編輯技術將藥物靶基因人源化，擁有了人類的藥物靶點的小鼠在生物制藥領域已經(jīng)體現(xiàn)出巨大的發(fā)展前景。例如越來越多的具有免疫功能的小鼠經(jīng)過基因改造，編碼一個或多個人源化的正負免疫調節(jié)受體或配體基因，如ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ４０、ＴＩＭ３、Ｏｘ４０、ＯＸ４０Ｌ 等，目前已投入商業(yè)使用。ＣＤ４０ 是一類與Ｂ 細胞和Ｔ 細胞功能相關的、主要由抗原呈遞到細胞的共激活信號分子。研究［９］ 表明：構建ＣＤ４０ 人源化小鼠模型可以成功在單克隆抗體和腫瘤治療方面針對特定抗體進行藥效評價。此外，針對ＴＩＭ３ 這種橫跨細胞膜的膜外蛋白結構，相關研究人員也設計了與其配對的單克隆抗體。相關研究指出：構建ＴＩＭ３ 胞外區(qū)模型小鼠并同時利用Ｂ 細胞生技術制備人源ＴＩＭ－３ 單克隆抗體，可用于檢測抗體活性，為免疫檢查點藥物研發(fā)打下了堅實的實驗基礎、提供了重要的科學依據(jù)［１０］ 。
2.3 蛋白水解靶向嵌合體（ＰＲＯＴＡＣ） 技術的發(fā)展與應用
在同腫瘤類疾病的斗爭中，人們發(fā)現(xiàn)對于抑制致病蛋白活性的藥物，受體細胞會針對藥物產(chǎn)生耐藥性。究其原因，傳統(tǒng)抑制型藥物需要與靶蛋白結合來抑制其活性。但致病蛋白自身具有多種功能，現(xiàn)階段開發(fā)出的藥物只能抑制致病蛋白的一種或幾種功能，致病蛋白卻可以通過自身其他功能實現(xiàn)針對藥物的適應路徑從而執(zhí)著地作用于細胞，并且傳統(tǒng)靶向藥物的用量大，藥物脫靶率較高，使用后對人體產(chǎn)生的傷害的風險較高。對于開發(fā)更高效清除致病蛋白的藥物的替代性治療方法，人們更迫切地需要一種從源頭上解決上述問題的技術手段。
在科研人員深入研究細胞如何降解對細胞有害蛋白這一過程的機理后，研究者們發(fā)現(xiàn)了細胞利用泛素調節(jié)分解有害蛋白這一重要機制：泛素－蛋白酶體系統(tǒng)。在此基礎上，美國科學家率先提出了蛋白水解靶向嵌合體（ＰＲＯＴＡＣ） 這一概念。ＰＲＯＴＡＣ 分子由位于分子中間的連接體、一端連Ｅ３ 泛素連接酶的結合配體分子以及一端連有與靶蛋白結合的配體三部分構成。其作用機理為：一端針對致病蛋白的配體與致病蛋白結合后，另一端的泛素連接酶不斷將空間中的泛素分子連接成鏈以便于蛋白酶識別后對這一泛素鏈化的蛋白進行降解，相當于給蛋白酶提供了“精確坐標”。此外，在蛋白酶完成對致病蛋白的整個降解過程后，ＰＲＯＴＡＣ 分子還可以被重復利用，為實現(xiàn)降低藥物用量提供了理論依據(jù)。如今，ＰＲＯＴＡＣ 已經(jīng)成為一種日趨成熟的、具有顛覆傳統(tǒng)藥物的、新藥開發(fā)手段［１１］ 。除在腫瘤治療中的應用外，ＰＲＯＴＡＣ 技術也為針對病毒的治療提供了可能途徑。以新冠病毒為例，中藥制劑連花清瘟膠囊中的大黃酸、連翹苷等活性成分可以有效遏制新冠病毒的感染。這些中藥活性小分子可以與病毒蛋白結合，若針對這一特性設計一端鏈接中藥活性分子的ＰＲＯＴＡＣ 分子，那么就可能實現(xiàn)病毒蛋白直接被體內蛋白酶降解這一構想［１２］ 。
目前，ＰＲＯＴＡＣ 分子仍需通過化學合成的手段進行制備，制備成本較高。雖然理論上可以減少傳統(tǒng)藥物用量，但有關其對人體的毒副作用研究尚少，藥物開發(fā)后期的風險較高，因此ＰＲＯＴＡＣ 藥物的功能有待在臨床試驗中進一步檢測和驗證。在全球的ＰＲＯＴＡＣ 藥物研究熱潮當中，我國多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)針對不同靶點的ＰＲＯＴＡＣ 分子這一創(chuàng)新型藥物展開研發(fā)布局、臨床驗證、藥物專利提交等工作，取得了相當可觀的成果。
3、我國生物制藥技術創(chuàng)新發(fā)展分析
3.1 國內生物制藥相關企業(yè)風險分析
生物制藥技術產(chǎn)業(yè)屬于知識密集型、資本密集型產(chǎn)業(yè)，迫切需要資金的良性循環(huán)。由于該產(chǎn)業(yè)投資風險高、國內風投公司力量較小、相關融資條件門檻較高等因素，導致從事生物藥研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)易于陷入困頓［１３］ 。一方面，相關企業(yè)需要持續(xù)保障自身的Ｒ＆Ｄ 投入；另一方面，政府需加強對融資的監(jiān)管和調整、加強對生物制藥行業(yè)的知識產(chǎn)權保護力度，才能保障相關企業(yè)的規(guī)范化之路。
3.2 生物制藥后備高校創(chuàng)新人才分析
高校的生物類專業(yè)，尤其是生物工程專業(yè)，曾連續(xù)幾年被列入《中國大學生就業(yè)報告》中的紅牌專業(yè)，其學生畢業(yè)后很難從事專業(yè)所學的工作領域。究其原因，是國內的生物相關行業(yè)尚未得到充分的、規(guī)范化的發(fā)展。隨著國家出臺的五年規(guī)劃不斷對行業(yè)進行科學引領指導，生物制藥行業(yè)就業(yè)環(huán)境已經(jīng)得到改善。國內高校數(shù)目依舊龐大的生物類專業(yè)在讀學生亦為行業(yè)的后備人才提供了充足保障。近年來，國家大力組織開展高校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)類競賽，不斷涌現(xiàn)出大批與生物制藥相關的基于新技術的產(chǎn)品研發(fā)、基于新模式的制藥企業(yè)管理優(yōu)化的優(yōu)勝項目，企業(yè)可以著手與優(yōu)秀的學生創(chuàng)業(yè)小組合作、開展與具有學校的長期校企合作，能在一定程度上優(yōu)化研發(fā)方法、分攤研發(fā)風險、節(jié)省研發(fā)經(jīng)費的情況下持續(xù)為自身的創(chuàng)新發(fā)展注入活力與動力。
3.3 生物制藥企業(yè)國際化策略分析
在全球化浪潮中，國內生物制藥企業(yè)面臨著國際市場嚴峻競爭和充沛的、未整合的研發(fā)資源帶來的雙重壓力。目前，國內大部分生物制藥企業(yè)在國際價值鏈仍處于較低地位，在國際貿易體系中承擔的更多是接受外包代工、生產(chǎn)低附加值生物藥的角色。隨著新冠疫情席卷全球，國際價值體系受不可抗力因素重創(chuàng)而被迫轉向重構，這一大環(huán)境為我國生物制藥企業(yè)進一步進入國際市場并深化國際影響力提供了機遇。正如上文提到的，生物制藥產(chǎn)業(yè)需要密集的高技術產(chǎn)業(yè)人員、高投入的資本運轉體系，這一產(chǎn)業(yè)具有高風險、高回報的特點。國際主流的大型生物制藥企業(yè)為降低這一風險，逐漸由“高屋建瓴”的產(chǎn)業(yè)布局轉向分散化、差異化的國際研發(fā)體系布局，即其自身需要迫切的產(chǎn)業(yè)升級與產(chǎn)業(yè)轉移，我國生物制藥企業(yè)有機會向國際領先的生物制藥公司引進先進生產(chǎn)技術和管理辦法，在提高行業(yè)競爭力的同時也為自身的長遠發(fā)展提供了廣闊思路。依托國內嚴格的疫情管控，國內生物制藥企業(yè)有更獨到的優(yōu)勢吸引國際熱錢進行融資，在此基礎上，國內生物制藥企業(yè)可以通過收購、并購等方式對國外生物制藥企業(yè)進行整合，從而獲得一批先進技術、提升國際產(chǎn)業(yè)鏈的我國企業(yè)的占據(jù)份額、拓展海外營銷渠道。除購買的方式外，積極開展與國際巨頭的合作也不能忽略，在合作中積累先進經(jīng)驗，在逐步深化融入全球市場的過程中亦會獲得更多參考途徑。
4、結語
綜上所述，符合市場需求的技術創(chuàng)新是生物制藥行業(yè)前進的重要驅動力，我國生物制藥行業(yè)發(fā)展時間較短，仍需要不斷學習國際先進技術，著眼于高端設備的國產(chǎn)化、量產(chǎn)化；仍需要不斷總結國內和國際經(jīng)驗，著眼國內迫切的市場需求，抓住國內和國際的市場機遇與企業(yè)發(fā)展窗口期，在更新應用生物制藥技術的基礎上豐富藥物創(chuàng)新研發(fā)路徑后，降低生物藥生產(chǎn)成本及銷售價格、拓展營銷渠道方能創(chuàng)造行業(yè)核心優(yōu)勢，為生物制藥技術發(fā)展做出更大的貢獻。
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