目的：堆密度、振實(shí)密度是粉體的重要參數(shù)，主要體現(xiàn)粉體的粒度和流動性。其測定條件對結(jié)果的影響較大。本研究旨在考察不同測定條件對結(jié)果的影響，為藥用輔料或制劑中間體的粉體壓縮性測定提供有意義的科學(xué)借鑒。方法參考《中華人民共和國藥典》( 2020 年版) 四部附錄固定質(zhì)量法( I 法) 對三種壓縮性的藥用輔料進(jìn)行堆密度及振實(shí)密度的測定，并計(jì)算得到壓縮性指數(shù)及豪斯納比率。
結(jié)果：物料的裝填速率是影響堆密度的關(guān)鍵因素，隨裝填速率增大，粉體堆密度增大，壓縮性指數(shù)減小。在振實(shí)密度測定中，振幅高低對壓縮性指數(shù)大的物料影響顯著。結(jié)論對比研究不同壓縮性的藥物輔料時，應(yīng)在同一條件( 如量筒體積、裝填速率、裝填量、振幅等) 下進(jìn)行檢測。應(yīng)用I 法時，建議選用250 mL 量筒、100 g 樣品及14 mm 振幅條件下進(jìn)行測定。
堆密度、振實(shí)密度是粉體材料表面特性的重要表征參數(shù)，也常用于計(jì)算豪斯納比率和壓縮性指數(shù)，可反映藥用輔料可壓縮性［1］?！吨腥A人民共和國藥典》( 2020 年版) 四部通則中“0993 堆密度和振實(shí)密度測定法”給出了堆密度和振實(shí)密度測定方法及粉體壓縮性( 如壓縮性指數(shù)、豪斯納比率計(jì)算公式) 的計(jì)算要求［2］。這與《歐洲藥典》［3］、《美國藥典》［4］及《日本藥局方》［5］上的規(guī)定基本一致。目前常用測定方法有三種，分別為固定質(zhì)量法、體積計(jì)法和固定體積法［6］。但由于體積計(jì)法無法測定振實(shí)密度，固定體積法儀器較復(fù)雜，所以輔料廠家常選用固定質(zhì)量法進(jìn)行試驗(yàn)。由于粉體壓縮性并不是粉體的固有屬性，實(shí)驗(yàn)操作過程對測定結(jié)果影響較大［7］，同時目前各輔料廠家在應(yīng)用固定質(zhì)量法時大多選擇企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行測定。因此有必要對固定質(zhì)量法的具體測定方法進(jìn)行考察優(yōu)化。
本文作者研究了不同量筒體積、裝填量、裝填速度及振幅等試驗(yàn)操作因素對藥用輔料堆密度及振實(shí)密度測定結(jié)果的影響，同時提出在試驗(yàn)操作過程中出現(xiàn)的影響測定結(jié)果的問題，并給出解決方法。在合理利用固定質(zhì)量法對藥用輔料、藥物顆粒( 制劑中間體) 的粉體壓縮性測定上提供具有科學(xué)的借鑒意義。
1、儀器與材料
BT301 型振實(shí)密度測定儀( 丹東百特儀器有限公司) ，BSA 124S 電子分析天平( 北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司) 。
微晶纖維素( microcrystalline cellulose，MCC，CEOLUSTM UF-711，批號: 7981，日本旭化成株式會社) ，微晶纖維素( MCC，Avicel? PH-200NF，批號: M1804C，美國Du Pont Nutrition Biosciences公司) ，玉米淀粉( maize starch，批號:E1922，法國Ｒoquette 公司) 。所選用的輔料性質(zhì)如表1所示。
表1 粉體壓縮性測定所選用的輔料的粉體學(xué)性質(zhì)
2、方法與結(jié)果
2.1 堆密度與振實(shí)密度的測定
按《中華人民共和國藥典》( 2020 年版) 四部通則“0993 堆密度和振實(shí)密度測定法”( 以下稱為通則0993) 進(jìn)行測定，精密稱定100 g 過篩待測粉末樣品，緩慢傾入玻璃刻度量筒，記錄表觀體積，按公式ρB = m/V0計(jì)算，式中ρB為堆密度( g·mL － 1 ) ; m 為待測樣品質(zhì)量( g) ; V0為待測樣品表觀體積( mL) 。將量筒固定于托架上，進(jìn)行振實(shí)多次后，直至兩次連續(xù)記錄的體積之差小于2 mL，按公式ρT = m/VF計(jì)算，式中ρT為振實(shí)密度( g·mL － 1 ); m 為待測樣品質(zhì)量( g); VF為振實(shí)體積( mL)。取同一批樣品3 份，平行測定，記錄讀數(shù)，以平均值作為測定結(jié)果。
2.2 壓縮性指數(shù)及豪斯納比率的計(jì)算
依據(jù)堆密度與振實(shí)密度數(shù)據(jù)，壓縮性指數(shù)按公式C = 100( V0 － VF) /V0計(jì)算。式中，C 為壓縮性指數(shù)( %) ，豪斯納比率按公式HＲ = V0 /VF計(jì)算，式中HＲ 為豪斯納比率。
2.3 物料的裝填速度及裝填量對堆密度及壓縮性測定的影響
選用玉米淀粉與無水磷酸氫鈣進(jìn)行研究?？紤]裝填速度是影響堆密度的重要因素，所以確定0. 1 ～ 0. 5、0. 8 ～ 1. 0 g·s － 1和1. 7 ～ 2. 0 g·s － 1三種裝填速度進(jìn)行試驗(yàn)。在通則0993 中，規(guī)定裝填量為100 g，若樣品密度過高或過低，應(yīng)選擇其他樣品量進(jìn)行試驗(yàn)，所以選定三種裝填量，分別是小于100g，等于100g 和大于100g。物料裝填速度及裝填量對物料粉體學(xué)性質(zhì)的影響見表2。由表2可知，隨輔料的裝填速度增加，樣品堆密度增大，振實(shí)密度無明顯影響，壓縮性指數(shù)逐漸減小。
表2 物料的裝填速度及裝填量對淀粉的壓縮性指數(shù)及豪斯納比率的影響(n=3)
影響壓縮性指數(shù)的因素是堆密度和振實(shí)密度。輔料充填速度過快會壓實(shí)粉體堆，導(dǎo)致輔料的堆密度會增大，但對振實(shí)密度無顯著影響。當(dāng)物料的裝填速度一定時，裝填量( 或體積) 對淀粉的壓縮性指數(shù)( 或豪斯納比率) 測定無顯著影響。因此，填裝速度不宜超過1. 0 g·s － 1，同時為保證試驗(yàn)效率，物料的裝填速度應(yīng)保持在0. 8 ～ 1. 0 g·s － 1 ; 裝填量建議為100 g，與《中華人民共和國藥典》( 2020 年版) 規(guī)定保持一致。
2.4 振幅對不同輔料的粉體壓縮性測定的影響
為考察不同流動性物料的適用性，選定流動性分別為好、中和差的PH-200NF 型微晶纖維素、UF-711 型微晶纖維素和玉米淀粉進(jìn)行考察。根據(jù)通則0993 規(guī)定，固定質(zhì)量法中振幅可為3 mm或14 mm。試驗(yàn)結(jié)果見表3。流動性好的物料( 如PH-200NF) 在不同振幅條件下振實(shí)體積差距較小; 流動性一般的物料( 如MCC UF-711) 振實(shí)初期體積差距較大，隨次數(shù)增多體積差距不斷減小，但采用低振幅會增加達(dá)到平衡的時間。
表3 振幅對三種輔料的粉體學(xué)特性的影響對比(n=3)
對于粘附性強(qiáng)的淀粉，振幅對振實(shí)體積的影響較大。因此，對于流動性一般或粘附性強(qiáng)，且不易“破碎”的物料考慮選用14 mm 高振幅進(jìn)行測定。
2.5 量筒體積對粉體壓縮性測定的影響
按通則0993 規(guī)定，應(yīng)選擇容積為250 mL( 最小刻度為2 mL) 的刻度量筒。若100 g 粉末的表觀體積在50 ～ 100 mL 范圍內(nèi)，可選擇容積為100 mL( 最小刻度為1 mL) 的刻度量筒?？紤]測試價格昂貴樣品時，盡可能減少裝填量，所以選定容積為250、100 mL 和25 mL 的刻度量筒考察［8 － 10］。結(jié)果顯示隨量筒體積減小，堆密度呈減少趨勢，但對振實(shí)密度的影響無規(guī)律性。結(jié)果見圖1和圖2。
圖1 量筒體積對不同輔料的堆密度的影響對比
隨著量筒體積的減少，裝填量也較少，對下層物料的沖擊力減少，因而物料堆密度呈減小趨勢［11］。而量筒體積對振實(shí)密度的影響并無規(guī)律性，這應(yīng)該是振動強(qiáng)度或判斷試驗(yàn)結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)不同所引起的數(shù)據(jù)差異。如參照《中華人民共和國藥典》( 2020 年版) 規(guī)定， 100 mL 量筒是以最后兩次振實(shí)體積差值小于2 mL 判斷試驗(yàn)結(jié)束( 與250 mL相同) ，除去無水磷酸氫鈣外，其他的物料可能并未達(dá)到完全振實(shí)狀態(tài)，所以檢測到的振實(shí)密度較其他兩種量筒的數(shù)據(jù)小。因此，在考察不同種類輔料時，必須在同一條件下進(jìn)行檢測，盡量選擇容積為250 mL 的刻度量筒。
圖2 量筒體積對不同輔料的振實(shí)密度的影響對比
2.6 體積的讀數(shù)對堆密度和振實(shí)密度的影響及解決方案
采用固定質(zhì)量法測定堆密度或振實(shí)密度的最大問題在于粉末表面不規(guī)整，影響讀數(shù)。例如在測定淀粉過程中，物料粘附在內(nèi)壁，如圖3A; 或振實(shí)后物料頂端呈非平整狀態(tài)，如圖3B，均造成讀數(shù)困難，導(dǎo)致人為誤差較大［12］。抑或針對這一問題，目前采取的解決方案: 1) 用棉簽等刮去粘附在量筒壁上的淀粉，小心地使用刮板盡量撫平淀粉的表面，便于讀數(shù)( 但管壁有空隙時，需重新裝填) ; 2) 分別取三個最高點(diǎn)和最低點(diǎn)，取最高點(diǎn)和最低點(diǎn)的平均值，作為實(shí)測值。如能細(xì)心熟練地使用上述兩種方法，對堆密度及振實(shí)密度的測定無顯著影響［13］。
圖3 固定質(zhì)量法測定輔料堆密度及振實(shí)密度的問題
3、結(jié)論
在固定質(zhì)量法中，粉體壓縮性試驗(yàn)結(jié)果受不同測定條件影響。物料的裝填速度增大，輔料測定的堆密度增大，振實(shí)密度無明顯影響，因此壓縮性指數(shù)逐漸減小。振幅對壓縮性指數(shù)小的物料影響較小，但對壓縮性指數(shù)大的物料影響顯著。為減少振動次數(shù)，對于不易“破碎”或粘附性輔料建議采用高振幅方法。隨量筒體積的減小，堆密度呈減少趨勢，而對振實(shí)密度無規(guī)律性的影響。同時，考慮到讀數(shù)會造成較大的人為誤差，應(yīng)選擇三面讀數(shù)取平均值的方法來確定樣品體積。所以建議應(yīng)用固定質(zhì)量法時，選用容積為250 mL 的刻度量筒， 100 g 樣品及14 mm 振幅進(jìn)行測定。
參考文獻(xiàn)
［1］ FANG L． Pharmacokinetics ( 藥劑學(xué)) ［M］． Beijing:People's Medical Publishing House， 2016: 177 － 180．
［2］Chinese Pharmacopoeia Commission． Chinese Pharmacopoeia:part 4( 中華人民共和國藥典: 四部) ［M］．Beijing: China Medical Science Press，2020: 151 －153．
［3］European Pharmacopoeia Commission． European Pharmacopoeia9． 0［S］． Europe: European Directorate forthe Quality of Medicines， 2017: 359 － 361， 363 － 364．
［4］ The United States Pharmacopoeia Commission． The United States Pharmacopeia 40 ［S］． The United States: The United States Pharmacopoeia Convention，2017: 505 － 508， 1604．
［5］Japanese Pharmacopoeia Commission． Japanese Pharmacopoeia17［S］． Japan: Ministry of Health，Labourand Welfare， 2016: 98 － 100， 2425 － 2426．
［6］ INOUE Y． Powder characteristics tester，model PT-S＆USP tapped density tester［J］． Micromeritics，2008，51: 81 － 86．
［7］ WANG L，PAN J，YUAN Y，et al． Ｒesearch progress of evaluation methods for flowability of pharmaceutical powders ［J］． China Powder Science and Technology(中國粉體技術(shù)) ， 2016( 5) : 28 － 34．
［8］ China Association for Standardization． GB /T 5162 －2021，Metallic powder-determination of tap density(金屬粉末振實(shí)密度的測定) ［S］． Beijing: Standards Press of China， 2021．
［9］ American Society of Testing Materials． ASTM B527 － 15， standard test method for tap density of metal powders and compounds． Standard test method for bulk solids characterization by Carr Indices［S］． The United States: American Society of Testing Materials，2015．
［10］ AＲTAMONOV V V，BYKOV A O，BYKOV P O，et al． Measurement of the tap density of metal powders［J］． Powder Metall Met Ceram， 2013， 52: 237 － 239．
［11］AKSELI I，HILDEN J，KATZ J M，et al． Ｒeproducibility of the measurement of bulk /tapped density of pharmaceutical powders between pharmaceutical laboratories［J］． J Pharm Sci， 2018， 108( 3): 1081 － 1084．
［12］HEＲTZSCH J M． Cellular model for the compaction of a vertically tapped granular column［J］． Eur Phys JB， 2000， 18( 3) : 459 － 466．［13］SILVA J P S，SPLENDOＲ D，GONCALVES I M B，et al． Note on the measurement of bulk density and tapped density of powders according to the European Pharmacopeia［J］． AAPS PharmSciTech，2013，14(3) : 1098 － 1100．
京公網(wǎng)安備11010802046783號
