在研究一種新藥時(shí)，有時(shí)可能需要很多年的時(shí)間，才能了解它是否真的對(duì)患者的生存或功能產(chǎn)生真正的有益影響。畢竟路遙知馬力，日久見人心。對(duì)于藥物由淺入深的認(rèn)識(shí)同樣需要時(shí)間。只有那些在給定疾病的背景下，具有臨床意義的積極治療效果，才能被稱為“臨床益處clinical benefit”?？紤]到衡量藥物的預(yù)期臨床益處，通?？赡苄枰^長(zhǎng)時(shí)間這一事實(shí)，F(xiàn)DA于 1992年制定了加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）條例。對(duì)于那些罕見病，以及未滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病，從法理上開辟了一條快速通道。重點(diǎn)是允許使用替代終點(diǎn)（surrogate endpoint），從而幫助FDA 能夠更快地批準(zhǔn)這些藥物。2012年，美國(guó)國(guó)會(huì)進(jìn)一步通過(guò)了《食品藥品監(jiān)督管理局安全創(chuàng)新法案》(FDASIA，F(xiàn)ood and Drug Administration Safety Innovations Act)。其第901 節(jié)修訂了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act），允許 FDA根據(jù)藥物是否對(duì)替代臨床終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)有影響，來(lái)加速批準(zhǔn)針對(duì)未滿足醫(yī)療需求的嚴(yán)重疾病的藥物。
用于加速批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）是一個(gè)標(biāo)記（marker），例如實(shí)驗(yàn)室測(cè)量、射線照相圖像、體征或其他可以預(yù)測(cè)臨床獲益的指標(biāo)，但其本身并不是臨床獲益的指標(biāo)。同樣，中間臨床終點(diǎn)（intermediate clinical endpoint）是一種治療效果的衡量標(biāo)準(zhǔn)，很可能預(yù)測(cè)藥物的臨床益處，例如對(duì)不可逆發(fā)病率和死亡率(IMM) 的影響。
FDA根據(jù)科學(xué)支持，決定是否接受提議的替代臨床終點(diǎn)或者中間臨床終點(diǎn)。根據(jù)FD&C 法案的要求，證明藥物對(duì)替代或中間臨床終點(diǎn)的影響的研究必須“充分且得到良好控制”。
使用替代或中間臨床終點(diǎn)可以在藥物批準(zhǔn)過(guò)程中節(jié)省寶貴的時(shí)間。例如，F(xiàn)DA不必等待了解一種藥物是否真的能延長(zhǎng)癌癥患者的生存期（對(duì)于未受試的患者來(lái)說(shuō)，這樣的時(shí)間是等不起的），而是可以根據(jù)藥物縮小腫瘤的證據(jù)批準(zhǔn)該藥物，因?yàn)槟[瘤縮小被認(rèn)為很可能預(yù)示著真正的臨床益處。在這個(gè)例子中，基于腫瘤縮小的批準(zhǔn)，明顯比等待了解患者是否真的活得更久要快得多。但制藥公司在獲批后仍需要進(jìn)行深入研究，以確認(rèn)腫瘤縮小實(shí)際上預(yù)示著患者會(huì)活得更久。如果驗(yàn)證性試最終證實(shí)了臨床益處，F(xiàn)DA通常會(huì)不再做出進(jìn)一步要求。但如果試驗(yàn)未能驗(yàn)證臨床益處，或者沒(méi)有證明足夠的臨床益處來(lái)抵消與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)（例如，相對(duì)于根據(jù)觀察到的替代終點(diǎn)的效果所推算出來(lái)有效性，比實(shí)際效果在大小和持續(xù)時(shí)間方面都要小得多的情況），F(xiàn)DA則可能會(huì)撤回藥物的批準(zhǔn)，或者更改藥物的標(biāo)簽適應(yīng)癥。
對(duì)于FDA的加速批準(zhǔn)條例，存在很多誤解，這些誤解損害了罕見疾病治療的適當(dāng)監(jiān)管。其中最顯著的三個(gè)誤解來(lái)自于：
1、生物標(biāo)志物（Biomarkers）是批準(zhǔn)罕見病藥物的妥協(xié)產(chǎn)物
爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于，那些憑借替代生物標(biāo)志物（surrogate biomarkers）而獲批的藥物，可能會(huì)造就一批華而不實(shí)的昂貴產(chǎn)品，而這些藥物實(shí)際上可能不會(huì)改善患者的預(yù)后。
實(shí)際上，加速批準(zhǔn)途徑的核心要義，就是縮短藥物批準(zhǔn)時(shí)間，針對(duì)的是那些無(wú)法在合理的時(shí)間范圍內(nèi)收集足夠的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)的重要藥物開發(fā)。使用經(jīng)驗(yàn)證的準(zhǔn)確生物標(biāo)志物，可以有效地加快藥物發(fā)現(xiàn)、臨床研究和批準(zhǔn)的周期。
HIV是一個(gè)具有代表性的例子，如果沒(méi)有基于原發(fā)疾病生物標(biāo)志物的批準(zhǔn)，抗HIV藥物就不可能在那么快的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)在市場(chǎng)，其后果必然是成千上萬(wàn)的患者在無(wú)藥可用的情況下絕望地死去。1992年首次批準(zhǔn)的有效HIV藥物使用了生物標(biāo)志物，而不是漫長(zhǎng)地等待常規(guī)臨床結(jié)果。在第一批HIV藥物上市后，更新產(chǎn)品不斷問(wèn)世，爭(zhēng)取了寶貴的時(shí)間和數(shù)據(jù)。在第一個(gè)抗艾藥物獲批后，在接下來(lái)的16年間共有29種藥物獲批上市（其中包括四種藥物組合），使HIV從起初的全人類恐懼，逐漸蛻化成為一種可以實(shí)現(xiàn)良好控制的疾病。如果墨守陳規(guī)地根據(jù)臨床數(shù)據(jù)做出批準(zhǔn)決定，人類恐怕仍處于高度恐艾的階段。
替代生物標(biāo)志物的性質(zhì)，可以拿減肥做一個(gè)比喻。我們都知道，肥胖對(duì)人類健康害處頗多，為了身體健康，肥胖者需要減肥。那么減肥和身體健康之間就會(huì)建立一個(gè)關(guān)聯(lián)，比如心臟健康程度，代謝疾病等。但衡量減肥的效果，不一定就非要以心臟健康和代謝病的控制作為標(biāo)準(zhǔn)。如果要盡快衡量減肥的效果，你可以直接選擇體重作為標(biāo)準(zhǔn)，即替代生物標(biāo)志物，只要在這個(gè)替代生物標(biāo)志物上實(shí)現(xiàn)了終點(diǎn)，你就可以認(rèn)為，減肥對(duì)于心臟健康和代謝病控制達(dá)到了目的。因?yàn)楹髢烧卟⒉煌耆怯煞逝炙刂频?，可能還包括飲食習(xí)慣、心理健康、生活習(xí)慣，熬不熬夜、抽不抽煙、酗不酗酒等。但只要體重達(dá)標(biāo)，我們就可以認(rèn)為減肥的終點(diǎn)完美達(dá)到，并對(duì)心臟健康和代謝疾病的控制產(chǎn)生益處。
此外，原發(fā)疾病生物標(biāo)志物（primary disease biomarkers）具有良好的口碑。所有使用原發(fā)疾病生物標(biāo)志物，來(lái)推算罕見遺傳疾病治療效果的獲批藥物，無(wú)論是通過(guò)加速批準(zhǔn)還是標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)，都無(wú)一例外地通過(guò)驗(yàn)證性研究，或者上市后研究，證明了它們臨床有效性，并且沒(méi)有一個(gè)被撤回。
所以說(shuō)，代表潛在疾病狀態(tài)的生物標(biāo)志物不是審批過(guò)程中的妥協(xié)。事實(shí)上，原發(fā)疾病生物標(biāo)志物，通過(guò)提供精確的疾病測(cè)量方法，在設(shè)計(jì)、開發(fā)和改進(jìn)治療方面，表現(xiàn)出優(yōu)于常規(guī)臨床終點(diǎn)的素質(zhì)。
2、第一個(gè)產(chǎn)品的加速批準(zhǔn)將成為更好產(chǎn)品批準(zhǔn)的絆腳石
另一種普遍的誤解是，第一個(gè)通過(guò)加速批準(zhǔn)的藥物，將成為未來(lái)同類產(chǎn)品的絆腳石。因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)一種藥物上市，加速批準(zhǔn)的基礎(chǔ)隨之不復(fù)存在，對(duì)于其它同類藥物將采取常規(guī)審批過(guò)程。這也是一種誤解。例如罕見病杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，第一個(gè)基于生物標(biāo)志物的加速批準(zhǔn)產(chǎn)品，它建立了一個(gè)明確的參照物，其療效標(biāo)準(zhǔn)需要被今后的更新產(chǎn)品超越。Sarepta Therapeutic的基因療法delandistrogene moxeparvovec就是這樣一個(gè)踏著前藥基礎(chǔ)前進(jìn)的先進(jìn)療法，同樣可以接受加速批準(zhǔn)。在寫這篇文章的同時(shí)，F(xiàn)DA正準(zhǔn)備就Sarepta Therapeutic的這款杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的基因療法產(chǎn)品進(jìn)行一個(gè)咨詢委員會(huì)會(huì)議。如果非要要求將來(lái)的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，通過(guò)完整的臨床終點(diǎn)才能實(shí)現(xiàn)批準(zhǔn)的話，這將成為這個(gè)領(lǐng)域難以承受之重。這些未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，他們將不得不與Sarepta的基因療法進(jìn)行頭對(duì)頭臨床研究，這會(huì)產(chǎn)生極其高昂的費(fèi)用，因?yàn)檠芯抠澲绦枰?gòu)買Sarepta的藥物進(jìn)行試驗(yàn)，然后進(jìn)行一項(xiàng)大型的多年的研究，以尋找兩種藥物之間的結(jié)果差異。這種規(guī)則將破壞這個(gè)領(lǐng)域的藥物升級(jí)。
第一個(gè)基于生物標(biāo)志物的加速批準(zhǔn)，將為整個(gè)行業(yè)提供了一個(gè)清晰的、準(zhǔn)確的、基于證據(jù)的標(biāo)桿，這種比較可以在更短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)，并不需要進(jìn)行頭對(duì)頭研究。除了上文提及的HIV的好藥迅速被更好的藥物取代例子，1990年代第一批治療純合子家族性高膽固醇血癥和尿素循環(huán)障礙的藥物獲得批準(zhǔn)，也奠定在隨后的幾年里開發(fā)出多種更好藥物的基礎(chǔ)。溶酶體貯積癥戈謝?。℅aucher’s disease）和法布里?。‵abry’s disease），它們的酶替代療法的首次批準(zhǔn)（均由生物標(biāo)志物進(jìn)行）引領(lǐng)了多種后續(xù)產(chǎn)品的上市。苯丙酮尿癥的第一種藥物沙丙蝶呤（sapropterin）的上市，就是以苯丙氨酸（phenylalanine）水平作為生物標(biāo)志物的以實(shí)現(xiàn)的。而后續(xù)升級(jí)產(chǎn)品pegvaliase也是基于這個(gè)生物標(biāo)志物登堂入室的，而且還有更多的候選藥物正處于開發(fā)之中。
從相反的角度來(lái)看，黏多糖貯積癥Ⅰ型（MPS I）和龐貝病（Pompe disease） 的酶替代療法獲批時(shí)，采取的是常規(guī)的臨床終點(diǎn)而非生物標(biāo)志物，然而這兩種疾病在隨后的20 年（Aldurazyme®，2003年上市）和17年（Myozyme®，2006年上市）中均沒(méi)有獲得后續(xù)批準(zhǔn)。
事實(shí)是，首次基于生物標(biāo)志物的批準(zhǔn)，能夠帶來(lái)更多投資和對(duì)新藥、好藥物的批準(zhǔn)，這與普遍認(rèn)為的觀點(diǎn)恰恰相反。生物標(biāo)準(zhǔn)物，并非先來(lái)先得。
3、在追求臨床藥物知識(shí)的過(guò)程中，對(duì)安慰劑對(duì)照組的一些不可逆轉(zhuǎn)的傷害是可接受的
這種誤解涉及到學(xué)術(shù)生物倫理學(xué)。許多疾病，例如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，臨床終點(diǎn)驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)將需要更多的時(shí)間和更多的疾病進(jìn)展，以便與治療組進(jìn)行比較，以充分支持研究。但未經(jīng)治療的對(duì)照組患者，將遭受不可逆轉(zhuǎn)的傷害。對(duì)具有不可逆腦部或肌肉疾病的受試者，進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究設(shè)計(jì)的做法，應(yīng)被視為不道德。對(duì)于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥來(lái)說(shuō)，要求一組兒童長(zhǎng)期服用安慰劑以證明治療組中有顯著的臨床益處，這也是明顯不合理的做法。驗(yàn)證臨床益處更恰當(dāng)?shù)淖龇ǎ窃谏鲜泻蟠_認(rèn)試驗(yàn)中，使用更長(zhǎng)的時(shí)間范圍和更大的受試范圍。
附：
加快治療嚴(yán)重疾病的藥物的供應(yīng)符合每個(gè)人的利益，尤其是當(dāng)藥物是第一個(gè)可用的治療藥物，或者藥物比現(xiàn)有治療藥物具有優(yōu)勢(shì)時(shí)，它們應(yīng)該更快地脫穎而出造福患者。FDA已經(jīng)開發(fā)出四種不同的審批方法來(lái)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)：
優(yōu)先審查Priority Review
突破性療法Breakthrough Therapy
加速審批Accelerated Approval
快速通道Fast Track
雖然這四種策略都包含著“速度”的基本因素，但它們之間是存在區(qū)別的：
加速審批Accelerated Approval：如正文
快速通道Fast Track：快速通道是一個(gè)旨在促進(jìn)開發(fā)和加快藥物審查，以針對(duì)嚴(yán)重疾病和未滿足的醫(yī)療需求的過(guò)程。目的是讓重要的新藥更早地送到患者手中?？焖偻ǖ泪槍?duì)廣泛的嚴(yán)重疾病。確定病情是否嚴(yán)重，是基于藥物是否會(huì)對(duì)生存、日常功能或如果不治療病情進(jìn)展的可能性等因素產(chǎn)生影響。艾滋病、老年癡呆癥、心力衰竭和癌癥是嚴(yán)重疾病的明顯例子。然而，癲癇、抑郁癥和糖尿病等疾病也被認(rèn)為是嚴(yán)重的疾病。
未滿足的醫(yī)療需求，指的是沒(méi)有療法的疾病，或者提供比現(xiàn)有療法更好的治療（有條件）。任何正在開發(fā)的，用于治療或預(yù)防目前尚無(wú)療法的疾病的藥物，顯然都是針對(duì)未滿足的需求。如果有可用的療法，快速通道藥物必須顯示出一些優(yōu)于可用療法的優(yōu)勢(shì)。
快速通道必須通過(guò)制藥公司申請(qǐng)。該請(qǐng)求可以在藥物開發(fā)過(guò)程中的任何時(shí)間發(fā)起。FDA將在六十天內(nèi)審查請(qǐng)求，并根據(jù)藥物是否滿足條件而做出決定。一旦藥物獲得快速通道指定，在整個(gè)藥物開發(fā)和審查過(guò)程中，制藥公司應(yīng)與FDA進(jìn)行及時(shí)和頻繁的溝通。溝通的頻率確保問(wèn)題快速解決，通常會(huì)導(dǎo)致藥物批準(zhǔn)更早得到批準(zhǔn)。
突破性療法Breakthrough Therapy：突破性療法指定，是加快開發(fā)和審查治療嚴(yán)重疾病的藥物，其初步臨床證據(jù)表明，該藥物可能在臨床重要終點(diǎn)上出比現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善。就突破性療法認(rèn)定而言，具有臨床意義的終點(diǎn)，通常是指衡量對(duì)不可逆發(fā)病率或死亡率 (IMM) ，或者疾病嚴(yán)重后果的癥狀。
如果發(fā)起人未申請(qǐng)突破性療法指定，F(xiàn)DA可能會(huì)視情況建議發(fā)起人考慮提交請(qǐng)求。獲得突破性進(jìn)展的藥物可以獲得優(yōu)先審查。FDA與藥物申請(qǐng)的發(fā)起人合作以加快審批過(guò)程。這個(gè)加速過(guò)程可以包括滾動(dòng)審查、較小的臨床試驗(yàn)和替代試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
優(yōu)先審查Priority Review：1992 年，根據(jù)《處方藥使用者法》(PDUFA)，F(xiàn)DA 同意了縮短藥物審評(píng)時(shí)間的具體目標(biāo)，并創(chuàng)建了一個(gè)兩級(jí)審評(píng)時(shí)間系統(tǒng)：標(biāo)準(zhǔn)審查和優(yōu)先審查。優(yōu)先審查指定意味著 FDA 的目標(biāo)是在 6 個(gè)月內(nèi)對(duì)申請(qǐng)采取行動(dòng)（標(biāo)準(zhǔn)審查為 10 個(gè)月）。FDA 決定每個(gè)申請(qǐng)的審查指定（標(biāo)準(zhǔn)或者優(yōu)先）。但是，申請(qǐng)人可以明確要求優(yōu)先審查（使用優(yōu)先審查憑據(jù)Priority Review Voucher）。FDA 在收到BLA和NDA后 60 天內(nèi)通知申請(qǐng)人優(yōu)先審評(píng)指定。將藥物指定為“優(yōu)先審查”，并不會(huì)改變批準(zhǔn)的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
Ref.
Fast Track, Breakthrough Therapy, Accelerated Approval, Priority Review. FDA.gov. 23. 02. 2018
Kakkis, E. D. et al. Three misconceptions about the accelerated drug approval pathway. STAT. 10. 05. 2023.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
