強(qiáng)制降解試驗(yàn)也稱破壞性試驗(yàn)、強(qiáng)力降解試驗(yàn)，它是在人為設(shè)定的特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過對降解產(chǎn)物的測定，驗(yàn)證檢測方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機(jī)制。
二、強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的
強(qiáng)制降解試驗(yàn)是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗(yàn)條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗(yàn)。一般而言，該試驗(yàn)的目的主要有以下兩方面：
一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。例如，通過高溫降解試驗(yàn)，可以了解所考察的藥品在高溫條件下是否穩(wěn)定；如果不穩(wěn)定，大致在何種條件下不穩(wěn)定，該藥品又是通過何種降解途徑得到何種降解產(chǎn)物。其二，這些試驗(yàn)也能在一定程度上對有關(guān)物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專屬性進(jìn)行驗(yàn)證。
對于創(chuàng)新藥，由于對其各方面的性質(zhì)均不夠了解，因此，通過設(shè)計(jì)比較完整的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可以比較全面地了解其穩(wěn)定特性，從而為制劑處方、工藝的設(shè)計(jì)，以及產(chǎn)品儲存條件的確定等提供有益的參考。所以對于創(chuàng)新藥而言，通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)來了解藥物的穩(wěn)定特性就顯得尤為重要。對于仿制藥而言，如果已有充分的文獻(xiàn)資料對該藥物的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物進(jìn)行比較全面的闡述，則沒有必要再通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)來重復(fù)了解這些背景知識。此時(shí)，強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的主要就是為了驗(yàn)證降解產(chǎn)物分析方法的專屬性。
三、強(qiáng)制降解的步驟
強(qiáng)制降解一般分為兩個階段，即：
3.1 預(yù)試驗(yàn)：
摸索降解條件，一般主成分降解5~20%比較合理，最佳降解幅度為5~10%，因?yàn)橛捎谛》肿铀幬锏目山邮芊€(wěn)定性限度通常為標(biāo)示量的90%，《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定，含量測定中發(fā)生5%的變化，認(rèn)為制劑質(zhì)量的“顯著變化”，所以破壞10%，完全可以評估方法的檢測能力了。為避免過度降解如二級降解，不得超過20%。
3.2 正式試驗(yàn)：
根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的條件進(jìn)行正式強(qiáng)制降解試驗(yàn)，試驗(yàn)需按照GMP等法規(guī)要求進(jìn)行。
四、強(qiáng)制降解試驗(yàn)項(xiàng)目和條件
4.1 降解條件
典型的強(qiáng)制降解主要包括四種機(jī)制：高溫、水解、氧化和光降解。
選擇適當(dāng)?shù)钠茐臈l件，如酸堿和氧化劑的濃度、破壞溫度、適宜的破壞時(shí)間，以實(shí)現(xiàn)樣品最佳降解程度。
樣品破壞過度會產(chǎn)生在藥品穩(wěn)定性研究過程中和正常破壞條件下均不會產(chǎn)生的二次降解產(chǎn)物，這并不是降解試驗(yàn)的目的。
因此，控制樣品降解達(dá)到預(yù)期水平是十分必要的。為了實(shí)現(xiàn)有目的的降解，應(yīng)制定適宜的降解研究方案。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的放置條件提供依據(jù)。
4.2 光穩(wěn)定性
光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制降解試驗(yàn)的重要組成部分，對光敏感藥物尤為重要。ICH Q1B指導(dǎo)原則提出了新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)條件。
原料藥、固體/液體制劑,應(yīng)暴露在總照度不低于120萬Lux·hr,近紫外能量不低于200W·hr/m²的條件下,相同樣品應(yīng)同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下?？煽刂坪线m的溫度以減少局部溫度變化效應(yīng)。
光破壞樣品要檢查樣品是否有物理性質(zhì)(如外觀、溶液的顏色或澄清度)、含量和降解產(chǎn)物的變化。
4.3 熱穩(wěn)定性
熱破壞試驗(yàn)條件（例如：干熱破壞和濕熱破 ）應(yīng)比ICH Q1A中推薦的加速試驗(yàn)條件劇烈。
固體原料藥和制劑應(yīng)同時(shí)暴露于干熱和濕熱條件下，而液體制劑可以暴露于干熱條件下。
建議破壞溫度應(yīng)高于加速試驗(yàn)溫度的10℃，相對濕度為75%或者更高。破壞試驗(yàn)也可以在更高溫度條件下進(jìn)行短時(shí)間破壞。對破壞樣品進(jìn)行多個時(shí)間點(diǎn)檢測，能夠充分提供降解速率、一級與二級降解產(chǎn)物的信息。
即使藥物較穩(wěn)定，產(chǎn)生較少降解產(chǎn)物或無降解產(chǎn)物產(chǎn)生,也應(yīng)確保破壞強(qiáng)度高于在加速條件下（40℃）放置6個月的破壞強(qiáng)度。
4.4 酸堿水解
原料藥與制劑應(yīng)在常溫或更高溫度條件下，以溶液狀態(tài)進(jìn)行酸堿水解破壞試驗(yàn)，酸堿種類和濃度的選擇取決于藥物本身的特點(diǎn)。
其中一種酸堿破壞試驗(yàn)方案為樣品于室溫條件下放置，在不同pH條件下破壞兩周，并且破壞程度建議應(yīng)不高于15%。
酸降解一般采用0.1mol/L-1.0mol/L的鹽酸或硫酸，堿降解采用0.1mol/L-1.0mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
對于脂溶性藥物，可選擇惰性溶劑溶解藥物，在選擇助溶劑時(shí)，應(yīng)考慮藥物分子中存在的官能團(tuán)不與助溶劑發(fā)生反應(yīng)。
了解化合物的相關(guān)性質(zhì)對于選擇破壞條件是有用的，例如，一個化合物含有酯基，則它對堿是不穩(wěn)定的，則可選擇較低濃度的堿進(jìn)行破壞，在不同時(shí)間點(diǎn)對樣品進(jìn)行測定，能夠了解降解速率和區(qū)分一級、二級降解產(chǎn)物。
4.5 氧化破壞
氧化破壞試驗(yàn)相對較復(fù)雜，過氧化氫應(yīng)用較廣泛，因?yàn)槟軌蛴盟鼇砟M輔料中可能含有的過氧化物，其他氧化劑，如金屬離子，氧氣，以及自由基引發(fā)劑（例如，偶氮二異丁腈，AIBN）也可以應(yīng)用。
氧化劑種類和濃度的選擇取決于藥物本身的性質(zhì)。原料藥在溶液狀態(tài)下，制劑在溶液或固體狀態(tài)下進(jìn)行氧化破壞。
在不同時(shí)間點(diǎn)對樣品進(jìn)行測定,以選擇所需的降解水平,不同的降解條件會產(chǎn)生相同或不同的降解產(chǎn)物,降解的類型和程度取決于樣品的官能團(tuán)和降解條件。
五、各類劑型藥物的試驗(yàn)項(xiàng)目
5.1 原料藥
直接進(jìn)行固態(tài)和溶液的強(qiáng)降解試驗(yàn)，如固態(tài)高溫、固態(tài)光照、溶液酸堿水解、溶液氧化，其余項(xiàng)目根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和應(yīng)用需要進(jìn)行。
5.2 制劑
原則上需要同時(shí)進(jìn)行三次強(qiáng)制降解試驗(yàn)，即將API、空白輔料、制劑三者平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)。主要目的是考察原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。
5.3 中藥制劑
很難進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)。
5.4 中間體及物料
不需要進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)。
備注：“—” 不必要進(jìn)行。“√” 建議進(jìn)行。“X” 根據(jù)實(shí)際情況選擇進(jìn)行。
六、經(jīng)典案例
某固體制劑組分組成如下：
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：
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