前言
項目管理目前已經(jīng)應用在各個領域，醫(yī)藥的項目管理目前公開報道相對較少。
從管理角度而言，一個成熟的團隊，一般會同時具有職能經(jīng)理和項目經(jīng)理。職能經(jīng)理抓日常技術，行政日常管理；項目經(jīng)理抓進度、質(zhì)量、成本、溝通、干系人管理等。項目團隊人員及項目較少的時候，團隊負責人很容易面面俱到，可能比較容易管理的比較順暢。隨著公司的發(fā)展，項目的不斷增多，當團隊發(fā)展到一定規(guī)模的時候，比如30人，可能就需要引入項目管理的概念了。初期允許職能經(jīng)理來兼職項目經(jīng)理的角色，這時候職能經(jīng)理本身的工作量還沒有增長到一定的程度。但當項目、人員繼續(xù)增多，職能經(jīng)理無法繼續(xù)兼任的時候，項目管理就必須要由項目經(jīng)理來獨立完成了。
當我還是一線員工的時候，我考慮的是，如何更好更快的做好公司交給我的任務；當我是一名項目主管的時候，我關注的是，如何做好幾個項目的方案，做好實驗的分工，讓幾個項目都保質(zhì)保量交付；當我成長為一名研發(fā)負責人，我思考的是，如何讓團隊有條不紊的完成公司交給我們的年度任務KPI，如何降低項目的運行風險，如何降低項目的運行成本。
曾經(jīng)聽到過這樣關于管理的一句評論“做管理就是走流程”，當在管理崗位做的越久，對這句話的理解也就越深刻?？偨Y(jié)起來，項目管理就是要制度化、流程化、模塊化、模板化，減少員工犯錯的機會。
談到制劑學科的項目管理，涉及到的劑型十分多樣化，具體研究過程和研究思路重點（如關鍵質(zhì)量屬性）也都大相徑庭。但是，作為項目管理，第一階段，也是獲得上市許可的第一步，那就是制劑的注冊申報。制劑的開發(fā)主要包含以下幾個階段，分別是處方確認及處方工藝優(yōu)化，小試確認，中試放大，試生產(chǎn)及工藝驗證，穩(wěn)定性研究等?；谏陥笮枨?，我對各階段的工作重點做了如下總結(jié)。
一、處方確認及處方工藝優(yōu)化
1）準備階段
制劑學科：
①原研制劑基本信息（P.2: 產(chǎn)品概況、原研上市歷史）；
②參比制劑目錄查詢（a.參比制劑需求量預估；b.一次性進口文件準備；c.3類品種參比制劑備案文件準備）（P.2:參比制劑選擇依據(jù)）；
③參比制劑性質(zhì)查詢（a.關注藥代動力學參數(shù)及特點；b.根據(jù)原研專利、說明書、輔料種類等信息，初步判斷其工藝及注意事項）（P.2:參比制劑基本性質(zhì)、組成）；
④專利風險分析（評估原研全球?qū)＠暾埱闆r，關注各類型專利侵權風險）；
⑤API理化性質(zhì)查詢（根據(jù)API理化性質(zhì)，初步評估項目的難點或處方工藝中的風險點）（P.2.1.1：原料藥-基本信息/情況）；
⑥輔料、包材的選擇：通過CDE備案登記狀態(tài)查詢確認；
⑦原輔料準備（a.各研發(fā)階段API需求量估算；b.輔料樣品及相關資質(zhì)和資料準備）；
⑧設備匹配度評估；
⑨開題報告會：注冊申報路徑、項目節(jié)點、法規(guī)風險、原研研究情況、場地設備條件確認、分析檢測條件確認、研究方案或思路；
分析學科：
①API及制劑各國官方文件（藥典、審評報告、IF文件等）收載質(zhì)量標準對比：P5.1 質(zhì)量標準；
②含量、有關物質(zhì)、溶出檢測分析方法查詢及初始方法確定：P.5.2 分析方法；
③對照品準備：P.6 對照品；
④色譜柱、特殊試劑及設備的準備。
2）處方確認及工藝優(yōu)化
工藝研究：
①API溶解度（不同pH溶液中的溶解度，尤其關注前1h的溶解狀況）（P.2.1.1：API關鍵理化性質(zhì)）；
②API穩(wěn)定性（不同pH溶液中的穩(wěn)定性，光照穩(wěn)定性、高溫高濕穩(wěn)定性）（P.2.1.1：同上）；
③吸濕性、密度、流動性、脆性、晶型（P.2.1.1：同上）；
④所用輔料（尤其是功能性輔料）相關特性研究；
⑤參比制劑基本特性（片重、性狀、硬度、包衣增重、崩解）（P.2:參比制劑基本性質(zhì)、開發(fā)目標）；
⑥參比制劑反向工程（API粒徑、晶型；不溶性/可溶性物質(zhì)含量等）；
⑦參比制劑溶出曲線方法開發(fā)（①關注虛假溶出的現(xiàn)象 如堆積等；②表活劑濃度篩選；③籃法&槳法；④轉(zhuǎn)速&體積；⑤沉降籃）（P.5.2）；
⑧參比制劑多介質(zhì)溶出曲線測定（P.2:參比制劑溶出曲線）。
根據(jù)參比制劑反向工程確定的API粒徑和晶型進行處方工藝研究（P.2.1.2）：
①工藝研究（關注放大效應無或小的參數(shù)：溫度、水分、硬度等）（P.2.3）；
②處方耐用性研究（處方組成及用量對產(chǎn)品質(zhì)量影響）（P.2.2）；
③粒徑范圍研究（P.2.1.1）；
④確定小試處方工藝（指標：a.溶出現(xiàn)象；b.溶出曲線擬合；c.工藝評價；④穩(wěn)定性）。
質(zhì)量研究：
①API溶解度及其穩(wěn)定性樣品檢測（P.2.1.1.2.1溶解度研究）；
②含量、有關物質(zhì)方法開發(fā)或確認（P.5.2分析方法）；
③參比制劑含量、有關物質(zhì)檢測（P.2.2制劑研究）；
④參比制劑溶出曲線方法開發(fā)及測定樣品檢測（P.5.2分析方法及P.2:參比制劑溶出曲線）；
⑤參比制劑（含量，有關物質(zhì)，按處方工藝研究要求檢測溶出曲線）；
⑥原輔料相容性研究（P.2.1.1.3）。
⑦原料藥的方法學驗證（S.4）。
二、小試確認
1）工藝研究
小試三批樣品制備，處方工藝耐用性初步考察。
2）質(zhì)量研究
①樣品預穩(wěn)定性考察；
②包材篩選考察；
③影響因素考察；
④輔料及包材質(zhì)量標準的擬定；
⑤中間體及成品質(zhì)量標準初定；
⑥小試樣品全檢。
三、中試放大
1）工藝研究
①原輔料采購與準備；
②模具采購與準備（壓片模具；膠囊模具；包裝模具等）；
③試生產(chǎn)方案起草與審核（①工藝參數(shù)研究：制粒參數(shù)、混合參數(shù)、壓片參數(shù)、包衣參數(shù)；②存儲期限研究；③預BE樣品（如適用））；
④中試批記錄起草與審核；
⑤中試工藝規(guī)程草案起草與審核；
⑥設備匹配性確認（產(chǎn)能、共線、條件具備等），工藝放大風險可實施性評估；
⑦全程負責中試放大實施；
⑧技術包文件的形成。
2）質(zhì)量研究
①制劑分析方法學驗證（P.5.3 分析方法）；
②原輔料質(zhì)量標準建立（S.4原料藥的控制；P.4 輔料的控制）；
③輔料分析方法確認（P.4輔料的控制）；
④分析方法轉(zhuǎn)移；
⑤中試樣品全檢；
⑥穩(wěn)定性放樣方案確認；
⑦補充完成溶出曲線。
四、 試生產(chǎn)及工藝驗證
1）工藝研究
①生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)確認與技術指導：項目負責人需全程在場跟進；
②工藝驗證方案審核；
③工藝驗證批記錄審核；
④工藝規(guī)程草案審核；
⑤工藝驗證過程中的數(shù)據(jù)確認與技術指導：項目負責人需全程在場跟進；
⑥工藝驗證報告審核。
2）質(zhì)量研究
①工藝驗證三批全檢（QC）：（P.5.4 批分析）；
②溶出曲線的研究；
③收集對比中控及成品檢測數(shù)據(jù)；跟進工藝驗證檢測情況。
五、穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究過程中，一般會在工藝驗證完成后一個月內(nèi)，制劑提交申報資料，基于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及工作量的考慮，一般要求分析學科在穩(wěn)定性4月時提交申報資料，進而對申報資料進行申報前的質(zhì)控工作。穩(wěn)定性6月結(jié)束，提交申報資料。
同時，研發(fā)人員也需要持續(xù)關注穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)趨勢：
①同一因素條件下，有關物質(zhì)、溶出變化趨勢的合理性；重點關注是否低條件降解趨勢超過高條件；
②含量下降較多時，請核對其他檢查項目的數(shù)據(jù)。如含量下降4%，但其他檢查項目沒有看到明顯數(shù)據(jù)增長；
③參比片與自研片加速條件下有關物質(zhì)變化是否有較大差異；
④含量、溶出度與累積溶出度的數(shù)據(jù)對應關系，如某一時間點，溶曲檢測45min累積溶出度為104.4%（含量為100.7%，溶出度為98%），或累積溶度數(shù)據(jù)超過105%（含量不超過105%）等。
上述內(nèi)容系筆者就工作過程中的一部分的整理總結(jié)，上述主要是以口服固體制劑為例進行了剖析總結(jié)，不同劑型可能還有各自的CQAs的研究側(cè)重，本文僅對一些共性的項目管理內(nèi)容進行了總結(jié)，難免有不足之處，供業(yè)內(nèi)各位老師參考。
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