近期，來自維多利亞大學(xué)的Mohsen Akbari教授在科愛創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上發(fā)表文章。骨組織的修復(fù)能力有限，生物工程復(fù)合支架在骨修復(fù)和再生方面具有廣闊的應(yīng)用前景。纖維素基支架被廣泛用于將生長因子和抗生素直接輸送到受損的骨組織部位促進(jìn)組織修復(fù)。本文綜述了纖維素基復(fù)合支架包括纖維素-有機(jī)復(fù)合材料、纖維素-無機(jī)復(fù)合材料、纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料在局部骨給藥系統(tǒng)和骨再生中的應(yīng)用及前景。
引言
因創(chuàng)傷、意外、手術(shù)、先天性畸形和腫瘤切除，大量骨丟失因缺乏自我再生能力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。自體骨移植一直被認(rèn)為是外科手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)。不幸的是，它們有幾個缺點(diǎn)，包括供體部位不足，需要額外的手術(shù)，以及著床部位感染的風(fēng)險增加。同種異體骨移植是另一類骨移植，其供體部位不足，存在病原體傳播和免疫排斥的風(fēng)險。惰性非生物活性金屬植入物也被用于治療大型骨缺損。然而，這些種植體與周圍組織的整合以及種植體與天然骨之間的力學(xué)不匹配阻礙了它們的臨床應(yīng)用。
基于使用生物材料、細(xì)胞和生物活性分子的組織工程的骨修復(fù)治療方法已經(jīng)出現(xiàn)。理想的骨支架必須為細(xì)胞附著、生長和分化提供理想的環(huán)境，而不會引起任何毒性和免疫副作用。具有相互連接的多孔網(wǎng)絡(luò)、適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能和適當(dāng)?shù)纳锝到庑缘姆鹿侵Ъ軄順?gòu)建類似于天然結(jié)構(gòu)的功能性骨。在骨組織工程中，幾種類型的聚合材料被用來提供結(jié)構(gòu)支持和組織再生。膠原蛋白和明膠等蛋白質(zhì)具有許多優(yōu)點(diǎn)，如高生物相容性、低毒性和增強(qiáng)的細(xì)胞反應(yīng);然而，它們不能在生理?xiàng)l件下提供足夠的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。多糖如殼聚糖、海藻酸鹽和淀粉有許多優(yōu)點(diǎn)，包括生物降解性和生物相容性，但它們很脆弱，通常不包含促進(jìn)細(xì)胞附著和滲透的細(xì)胞結(jié)合部分。相比之下，合成聚合物(如PLA, PCL, PHB和PVA)表現(xiàn)出強(qiáng)大的機(jī)械性能和可調(diào)的機(jī)械性能和體內(nèi)穩(wěn)定性。然而，它們的生物活性和細(xì)胞附著在骨組織工程中是不夠的。在這些聚合物中，纖維素是一種線性多糖，大量存在于多種植物(棉花、韌皮植物、木材和竹子)和一些生物體(細(xì)菌、真菌、藻類)的天然來源中。值得注意的是，原始或化學(xué)改性形式的纖維素由于具有高特異力學(xué)性能、無免疫原性、無毒、來源豐富、生產(chǎn)成本低等顯著優(yōu)勢，是制備骨替代品最常見的多糖之一。從應(yīng)用角度看，纖維素酯化和醚化是最關(guān)鍵的改性工藝。醋酸纖維素作為纖維素-纖維素酯，甲基纖維素、乙基纖維素、氫乙基纖維素和羧甲基纖維素作為纖維素醚是生物醫(yī)學(xué)和制藥中著名的有吸引力的纖維素衍生物(圖1)。再生纖維素是另一種經(jīng)過化學(xué)處理的纖維素，通過將纖維素溶解在堿和二硫化碳中制成粘膠溶液。而纖維素水解則產(chǎn)生微晶和納米晶纖維素衍生物。纖維素及其衍生物具有許多優(yōu)良的性能。為了改善材料性能，通過結(jié)合兩種或兩種以上的化合物來開發(fā)纖維素基復(fù)合材料，從而得到一種具有特定性能的合適基質(zhì)，這是任何單獨(dú)的成分都無法達(dá)到的。通過將纖維素與不同的有機(jī)和無機(jī)化合物結(jié)合，廣泛的研究工作被用于調(diào)整骨支架的機(jī)械性能、生物降解、生物活性和優(yōu)越的生物性能。此外，纖維基復(fù)合材料能夠裝載治療藥物，以增強(qiáng)骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)和抗炎性能的骨修復(fù)。因此，基于纖維素的復(fù)合材料很有可能成為再生醫(yī)學(xué)和骨組織工程應(yīng)用的理想候選者。
圖1.纖維素及其衍生物的化學(xué)配方
1. 纖維素-有機(jī)復(fù)合支架
純纖維素在人體內(nèi)不能生物降解，骨結(jié)合能力差，限制了其在骨組織工程中的臨床應(yīng)用。將有機(jī)相加入到纖維素基質(zhì)中，提高了纖維的機(jī)械強(qiáng)度、生物礦化和刺激成骨分化以及生物降解性。包括纖維素酯、一些纖維素醚或結(jié)晶衍生物。
1.1. 細(xì)菌纖維素-有機(jī)復(fù)合材料
細(xì)菌纖維素-有機(jī)復(fù)合材料可以由微生物如木糖醋桿菌，糖醋桿菌，農(nóng)桿菌產(chǎn)生。與植物纖維素相比，BC具有更高的結(jié)晶度(60%以上)和化學(xué)純度，不含木質(zhì)素或半纖維素雜質(zhì)。這種高結(jié)晶度線性生物聚合物具有細(xì)組織納米纖維(~ 20-100 nm)，具有大表面積、高持水能力和機(jī)械強(qiáng)度。
1.2. 醋酸纖維素-有機(jī)復(fù)合材料
醋酸纖維素是纖維素的醋酸酯形式，是有機(jī)試劑和溶劑產(chǎn)生的最豐富的天然多糖，需要指出的是其結(jié)構(gòu)在成分上是獨(dú)特的(與乙酸基團(tuán)在主主鏈上占據(jù)約2 / 3的羥基)。值得注意的是，CA是一種具有可調(diào)節(jié)生物降解性、潤濕性的環(huán)保材料，并且可以將該材料的可再生性與令人欽佩的可加工性結(jié)合起來使用。雖然CA的結(jié)晶度較低，但由于與其他形式的纖維素相比，該材料具有理想的機(jī)械強(qiáng)度和電可紡性，因此更有利。Chen等人提出了一種RC-聚乳酸復(fù)合支架，采用靜電紡絲和冷凍干燥相結(jié)合的方法用于骨損傷后的生物礦化和組織再生(圖2 A，B)。由于電紡納米纖維用于骨移植的厚度小、形狀受限，可以采用冷凍干燥的方法來制備穩(wěn)定的三維多孔支架。
1.3. 羧甲基纖維素-有機(jī)復(fù)合材料
羧甲基纖維素是一種親水多糖，由氯乙酸對纖維素在堿性環(huán)境下化學(xué)改性而成。羧甲基纖維素由葡萄糖單位的C2、C3或C6位置的羧甲基組成。因其親水性和靈活性，在體外可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的附著、增殖、遷移和分化。
1.4. 羥乙基纖維素-有機(jī)復(fù)合材料
羥乙基纖維素是一種具有β-葡萄糖鍵的水溶性非離子生物聚合物，能夠與各種化學(xué)官能團(tuán)結(jié)合。基于羥乙基纖維素的復(fù)合材料已通過靜電紡絲和冷凍干燥等各種技術(shù)制成，作為骨組織工程支架。這種纖維素醚由于其非離子性質(zhì)，必須與靜電紡絲過程中的可電紡生物相容性聚合物混合。SA-tempo氧化CNF水凝膠具有更好的形狀保真度、機(jī)械和生物性能，3D打印用于骨修復(fù)應(yīng)用。CNF增強(qiáng)了SA的觸變性能和打印能力;用氯化鈣溶液交聯(lián)打印的SA-CNFs水凝膠，獲得剛性穩(wěn)定的支架。據(jù)報(bào)道，SA鏈和tempo氧化CNFs上的羧基官能團(tuán)都傾向于與鈣離子發(fā)生反應(yīng)，這導(dǎo)致CNFs在聚合物鏈上的強(qiáng)結(jié)合，從而提高了機(jī)械強(qiáng)度。同樣，還發(fā)現(xiàn)加入tempo氧化CNFs可以改善水凝膠的剛度和抗壓性能。此外，在tempo氧化CNFs和交聯(lián)劑的存在下，生物礦化產(chǎn)生了平均晶體大小為25.4 nm的羥基磷灰石，這與天然骨組織中的天然磷灰石相似(圖2C)。
1.5. 納米或微晶纖維素有機(jī)復(fù)合材料
近年來，碳納米纖維在骨組織工程中的應(yīng)用受到了廣泛的關(guān)注，尤其是機(jī)械增強(qiáng)劑和生物礦化劑。CNC的棒狀顆粒是通過在酸性介質(zhì)(如硫酸和磷酸)的苛刻水解條件下保持纖維素的晶體區(qū)域并去除非晶態(tài)區(qū)域來制備的。采用機(jī)械技術(shù)制備了由非晶態(tài)和結(jié)晶區(qū)組成的柔性類纖維CNF，其直徑小于100 nm，長度≥500 nm。CNF已廣泛應(yīng)用于骨組織中碳納米纖維和碳納米纖維在骨組織工程中的應(yīng)用，特別是機(jī)械增強(qiáng)和生物礦化劑。碳納米纖維因其可印刷性、離子沉積和產(chǎn)生骨-支架界面的能力而被廣泛應(yīng)用于骨組織應(yīng)用和再生醫(yī)學(xué)。Maturavongsadit等人以CS-CNC為基礎(chǔ)，結(jié)合BGP膠凝劑和HEC合成用于骨生物打印的水凝膠。當(dāng)支架含有CNCs和MC3T3-E1細(xì)胞時，CS和CNCs之間的體積分?jǐn)?shù)和氫鍵可以增加水凝膠的粘度。在37?C，聚合物鏈中含有乙二醛基團(tuán)的HEC可以通過CS胺基與HEC醛基之間的希夫堿反應(yīng)生成水凝膠。ALP活性，膠原合成，以及產(chǎn)生的水凝膠的高容量細(xì)胞包封使它們適合于骨缺損愈合(圖2D)。
圖2.A.PLA/RC 支架示意圖。B.用仿生方法在聚乳酸/RC支架中實(shí)現(xiàn)鈣磷成核。C.不同形式的3D打印T-CNF/SA水凝膠。D.3D打印細(xì)胞包裹的生物墨水在37?C自發(fā)凝膠化。
2. 纖維素-無機(jī)復(fù)合支架
骨組織工程中以纖維素為基礎(chǔ)的各種材料(細(xì)菌纖維素、植物纖維素、醋酸纖維素酯、羧甲基纖維素和納米纖維素)以及在纖維素中添加無機(jī)材料。以磷酸鈣為基礎(chǔ)的生物陶瓷材料如羥基磷灰石是公認(rèn)的骨誘導(dǎo)無機(jī)材料，而生物活性玻璃是公認(rèn)的骨誘導(dǎo)生物材料。脆性和低斷裂韌性仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。細(xì)菌纖維素-無機(jī)復(fù)合材料具有更小的納米纖維和更高的抗拉強(qiáng)度。無機(jī)材料如HAP、CP和BG的加入可以誘導(dǎo)骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)，但脆性和機(jī)械強(qiáng)度弱是無機(jī)材料的主要缺點(diǎn)。纖維素是植物細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分，可以很容易地從植物來源，特別是木材和棉花中提取。機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性，并提供可調(diào)節(jié)的生物降解性。良好的機(jī)械強(qiáng)度、吸水率、生物活性和細(xì)胞相容性。醋酸纖維素-無機(jī)復(fù)合材料。為了在纖維素載體上誘導(dǎo)骨形成和羥基磷灰石礦化，人們探索了不同的技術(shù)，如羥基磷灰石涂層、粘附肽的接枝、氧化和磷酸化。羧甲基纖維素-無機(jī)復(fù)合材料。納米纖維素-無機(jī)復(fù)合材料。具有良好的生物相容性、可再生性、非免疫原性和剛性。碳納米管和碳納米管具有~130 GPA的楊氏模數(shù)，加上由于含有大量的羥基而提供了高度親水的底物，使其成為潛在的骨組織工程候選材料。無機(jī)相改善了有機(jī)材料的物理化學(xué)性。纖維素-無機(jī)復(fù)合體具有良好的物理、化學(xué)、機(jī)械和生物學(xué)性能，特別是在骨組織再生方面。
2.1.細(xì)菌纖維素-無機(jī)復(fù)合材料
細(xì)菌纖維素非動物來源，與COL相比，細(xì)菌纖維素是相容的，不會引起任何過敏反應(yīng)。有趣的是，多項(xiàng)研究報(bào)道細(xì)菌纖維素和COL纖維在結(jié)構(gòu)上相似。BC的結(jié)構(gòu)性質(zhì)與植物纖維素不同;納米纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使其具有更小的納米纖維和更高的拉伸強(qiáng)度。細(xì)菌纖維素在骨組織工程中的主要缺陷是不能直接與骨組織結(jié)合。
2.2.植物纖維素-無機(jī)復(fù)合材料
纖維素是植物細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分，可以很容易地從植物中提取，尤其是木材和棉花。植物來源的纖維素價格低廉，供應(yīng)充足。植物纖維具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度和柔韌性，并可調(diào)節(jié)生物降解，可促進(jìn)HAp性能，如改善機(jī)械性能和增加體外降解率，以產(chǎn)生明確的骨組織樣結(jié)構(gòu)。雖然膠原蛋白是骨骼結(jié)構(gòu)的自然組成部分，可以作為HAp成核和生長的合適部位，但其機(jī)械強(qiáng)度不足。植物纖維素的物理化學(xué)和生物效應(yīng)已在許多研究領(lǐng)域進(jìn)行了研究。
2.3. 醋酸纖維素-無機(jī)復(fù)合材料
為了在纖維素衍生物上誘導(dǎo)骨形成和HAp礦化，人們探索了不同的技術(shù)，如HAp涂層、粘結(jié)肽接枝、氧化和磷酸化。盡管HAp可以促進(jìn)骨細(xì)胞的成骨分化和生物礦化，但其力學(xué)性能差，在聚合物溶液中分散聚集性差。為了克服機(jī)械強(qiáng)度和分散性差的問題，采用了一些技術(shù)，包括表面功能化和共靜電紡絲納米顆粒。多研究利用純纖維素的獨(dú)特性能，如良好的機(jī)械強(qiáng)度、較高的結(jié)晶度、較低的溶解度、較好的親水性和體外降解慢，這在骨組織工程中更有利。例如，Sofi等人通過堿性去乙?；夹g(shù)開發(fā)了RC納米復(fù)合靜電紡支架。然后，通過靜電和范德華相互作用將HAp和Ag NPs通過表面涂層加入到制備的納米纖維中(圖3A)。使用丙酮-水溶劑作為分散劑，然后使用氫氧化鈉對RC納米纖維進(jìn)行脫乙酰。HAp和Ag的摻入促進(jìn)了磷灰石層的形成和生物性能的提高。此外，對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性增強(qiáng)。
2.4. 羧甲基纖維素-無機(jī)復(fù)合材料
近年來，羧甲基纖維素在骨組織工程中的應(yīng)用引起了廣泛的關(guān)注。羧甲基纖維素作為一種纖維素衍生物，其結(jié)構(gòu)非常壯觀，因?yàn)樗陌l(fā)展過程如下:用羥基取代部分羧甲基基團(tuán)，從而獲得更高的生物相容性和水溶性，設(shè)計(jì)用于廣泛的生物醫(yī)學(xué)需求，如細(xì)胞粘附性能，以制備組織工程支架。Sarkar等人進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，旨在通過添加碳纖維(CF)來增強(qiáng)CMC-HAp復(fù)合支架的力學(xué)性能，其抗壓強(qiáng)度、彎曲強(qiáng)度和彎曲模量在與人體骨組織相同的膜中加入CF后顯著提高(圖3B)。因此，優(yōu)異的生物相容性、生物降解性和生物活性使CMC成為生成骨組織樣結(jié)構(gòu)的多功能平臺。
2.5. 納米纖維素-無機(jī)復(fù)合材料
納米纖維素因其可靠和可調(diào)的特性(如優(yōu)異的生物相容性、可再生性、非免疫原性和剛度)而被認(rèn)為是生產(chǎn)生物復(fù)合支架的有前途和強(qiáng)大的材料。此外，其具有楊氏模量~130 GPa，加上由于大量的羥基而提供高度親水的底物，這使得其成為與COL或SF相當(dāng)?shù)墓墙M織工程的潛在候選者。
圖3.制備含HAp和Ag NPs的再生纖維素纖維的示意圖。B.三維碳纖維增強(qiáng)CMC-HAp三元復(fù)合材料的制備示意圖。
3. 纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合支架
纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合支架需要選擇合適的有機(jī)和無機(jī)生物材料的組成，并通過適當(dāng)?shù)闹苽浞椒▽⑵浣M織在一個均勻的整體網(wǎng)絡(luò)中。包括細(xì)菌纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合支架，植物纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合支架以及醋酸纖維素酯-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料，羧甲基或羥丙基甲基纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料，乙基纖維素和羥乙基纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料。納米或微晶纖維素作為有機(jī)-無機(jī)復(fù)合材料的機(jī)械增強(qiáng)劑。原始或化學(xué)修飾的纖維素在有機(jī)/無機(jī)生物復(fù)合材料中表現(xiàn)出從基質(zhì)材料或交聯(lián)劑到增強(qiáng)劑或分散劑的各種作用。纖維素或其衍生物在增強(qiáng)骨復(fù)合材料的物理和力學(xué)性能方面起著主要作用，但考慮到磷灰石晶體的親水性和成核的離子中心，它們的生物活性不能被忽視。
3.1.細(xì)菌纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
用于骨組織工程的多組分細(xì)菌纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究。有研究構(gòu)建含HAp NPs的BC-GEL雙網(wǎng)絡(luò)支架增強(qiáng)力學(xué)性能。為此，制備了BC-HAp網(wǎng)絡(luò)，在納米復(fù)合材料中加入GEL來調(diào)節(jié)脆性和剛度。與BC-HAp和BC-GEL相比，最終制備的納米復(fù)合支架具有較高的抗壓強(qiáng)度和抗拉強(qiáng)度。通過HAp NPs在BC網(wǎng)絡(luò)結(jié)節(jié)處的自組裝和GEL分子在這些位點(diǎn)上的累積應(yīng)力的耗散，該納米復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)得到了機(jī)械穩(wěn)定。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在BC-GEL/HAp網(wǎng)絡(luò)上培養(yǎng)的大鼠骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞比在BC-GEL網(wǎng)絡(luò)上培養(yǎng)的骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞具有更好的粘附性和更高的增殖能力(圖4 A, B)。
3.2.植物纖維-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
在確定的表面處理下，用PLGA和納米- hap組成BFs，然后評估BFs的長度和濃度的影響，以獲得理想的骨再生支架。
3.3. 醋酸纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
Luo等人通過靜電自組裝制備了用于沉積cs - MWCNTs的CA復(fù)合靜電紡支架，并將其與CS-SA支架進(jìn)行了比較，以評估MWCNTs對其性能的影響。結(jié)果表明，與CA-CS-SA多層膜相比，CA-CS-MWCNT納米復(fù)合支架的力學(xué)性能明顯提高。此外，由于多壁碳納米管具有優(yōu)越的蛋白質(zhì)吸附能力，從而增加了磷灰石的形成，從而顯著提高了生物性能。
3.4.羧甲基纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
羧甲基纖維素是一種陰離子聚合物，與CS等陽離子生物材料具有高靜電相互作用能力，形成聚電解質(zhì)復(fù)合物。與純CS相比，這種聚合物共混物產(chǎn)生了一種機(jī)械穩(wěn)定的支架，在硬組織再生方面具有很高的應(yīng)用潛力。CMC具有促進(jìn)磷灰石成核、親水性、柔韌性和止血的作用，被用作三元復(fù)合材料的基體。He等人將COL與CMC結(jié)合，為HAp沉積提供了具有高反應(yīng)位點(diǎn)的雙分子模板構(gòu)建高強(qiáng)度三相復(fù)合材料。無機(jī)HAp的原位沉積發(fā)生在前驅(qū)體Ca (NO3)2和Na2HPO4滴入CMC-COL溶液的過程中。這種具有豐富羧基的生物分子模板可以作為Ca2+陽離子和PO43的配位鍵的活性位點(diǎn)。這種含有沉積的HAp納米晶體和表面粗糙紋理的CMC-COL三維微孔復(fù)合材料具有良好的體外生物相容性(圖4C)。
3.5.(羥丙基)甲基纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
HPMC屬于纖維素醚家族，可溶于水和一些極性有機(jī)溶劑。這種親水性生物聚合物已在食品、化妝品、制藥、生物醫(yī)學(xué)和粘合劑等不同行業(yè)中得到應(yīng)用。這種陰離子生物聚合物可以作為其自身的反向電荷聚合物對應(yīng)物的適當(dāng)交聯(lián)劑。
3.6.乙基纖維素和羥乙基纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
乙基纖維素是一種ph不敏感的纖維素醚，可溶于多種極性溶劑，但不溶于水，因此在基質(zhì)中可作為非膨脹性組分。相反，非離子型羥乙基纖維素在不同溫度下可溶于水中產(chǎn)生粘性溶液，但在極性最強(qiáng)的溶劑中不溶。在骨組織工程中，PLA與含有HAp的親水EC的復(fù)合材料被開發(fā)為承重骨替代品。
3.7.納米或微晶纖維素-有機(jī)/無機(jī)復(fù)合材料
納米或微晶纖維素作為有機(jī)-無機(jī)復(fù)合材料支架的機(jī)械增強(qiáng)劑受到了廣泛的關(guān)注。介紹了一種用于小梁骨組織工程的新型仿生纖維素-聚乳酸/HAp納米復(fù)合材料。使用偶聯(lián)劑，即十二烷基硫酸鈉，將棉源MCC和HAp NPs均勻地分散到聚合物網(wǎng)絡(luò)中。PLLA基體與增強(qiáng)體之間的化學(xué)鍵合和有效界面使納米復(fù)合材料的結(jié)晶度提高到80%。同時，當(dāng)MCC/PLLA和HAp/PLLA的重量比從0.1增加到0時，壓縮屈服應(yīng)力從0.127提高到2.2 MPa。
圖4 A. BC-GEL/HAp水凝膠的制備工藝示意圖。B.外載荷作用下BC-GEL/HAp復(fù)合材料的應(yīng)力耗散示意圖。C. Col-CMC/HAp復(fù)合材料形成機(jī)理示意圖
4. 纖維素基復(fù)合材料作為局部遞送系統(tǒng)
局部治療藥物，包括生長因子、生物活性蛋白、抗生素和抗炎藥物已被用于治療干預(yù)，以刺激和促進(jìn)受損骨的自然愈合過程。藥物載體變得必須物理或化學(xué)地吸收有效劑量的治療劑，并在要求的時間內(nèi)以受控的方式將它們輸送到特定的靶點(diǎn)。由于纖維素及其衍生物的性質(zhì)，它們很有可能成為藥物輸送系統(tǒng)的候選者。
4.1. 生長因子傳遞
自然骨愈合過程可分為三個主要階段:成骨、成骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)。生長因子如TGF、FGF、BMP等在這些階段的骨愈合中起著至關(guān)重要的作用。生長因子，如轉(zhuǎn)化生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等，在這些階段的骨愈合中起著至關(guān)重要的作用。生長因子傳遞自然骨愈合過程可分為三個主要階段：成骨、骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)。從蛋白質(zhì)到小分子藥物的各種治療劑通過浸泡方法加載到基于纖維素的遞送系統(tǒng)中，并在幾天到幾個月內(nèi)釋放。其中，BMP已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于商業(yè)用途。天然或重組人bmp，如rhBMP-2和rhBMP-7，作為一種強(qiáng)大的成骨誘導(dǎo)因子，常用于臨床和實(shí)驗(yàn)性骨缺損。從治療的角度來看，有效地將BMP運(yùn)送到目標(biāo)部位是一個至關(guān)重要的問題。在這種情況下，一些基于BC、CMC和CNC的纖維素支架被開發(fā)出來，用于在局部受傷的骨組織中管理這種重要蛋白質(zhì)的治療劑量。目前的一些研究報(bào)道了基于物理相互作用的簡單浸泡法將BMP包埋到BC支架中。獲得的BC支架被浸泡在GF溶液中，以物理吸附負(fù)載分子到載體上。例如，制備了bmp -2包被BC的納米纖維成骨支架，用于在損傷骨部位持續(xù)釋放生長因子。bmp -2負(fù)載的支架通過以劑量依賴的方式增加ALP活性，誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞樣C2C12細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化(圖5B)。皮下植入支架促進(jìn)細(xì)胞浸潤，高效異位骨形成。作者認(rèn)為BC支架能夠降低BMP-2的擴(kuò)散率，并有效地將其保留在損傷部位。
4.2.抗生素遞送
感染和炎癥是發(fā)生在創(chuàng)傷性損傷或組織損傷后的骨修復(fù)中的難題。為了解決這些問題，在慶大霉素、萬古霉素和雙氯芬酸鈉等抗生素和抗炎藥物的局部給藥領(lǐng)域進(jìn)行了值得注意的研究。這些小分子藥物被浸漬在不同的纖維素載體中，如BC膜、EC微球和CMC水凝膠或涂層，用于骨修復(fù)的藥物應(yīng)用。Liu等人制備了含有頭孢他啶負(fù)載EC微球的HAp/PU支架用于骨再生。采用乳液-溶劑蒸發(fā)法制備頭孢他啶包封的EC微球。EC微球的藥物釋放持續(xù)了40天，比含有HAp/PU支架的EC釋放速度低20天，這是由于存在兩個聚合物傳質(zhì)障礙(圖6C)。
圖5. A.骨組織工程中基于纖維素的不同給藥系統(tǒng)示意圖。B.植入后BC-BMP-2支架的ALP活性(L-BMP-2/BC為BMP-2 225 mg/ml, H-BMP-2/BC為BMP-2 450 mg/ml)。C. EC微球和HAp/PU支架對頭孢他啶的累積釋放(微球/支架- l和微球/支架- h分別為含100 μg和200 μg頭孢他啶的EC微球/ HAp/PU支架)。
本文綜述了纖維素及其衍生物作為骨修復(fù)復(fù)合支架材料的作用和功能。使用這種低成本、可用、生物相容性和生物可降解的多糖的需求在組織工程和藥物輸送應(yīng)用中不斷增長?？傊w維素生物材料因其結(jié)晶性而具有很強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度。它們還具有很高的化學(xué)修飾能力，并通過許多羥基官能團(tuán)與其他有機(jī)和無機(jī)生物材料相互作用。纖維素及其衍生物可以與不同的有機(jī)生物材料結(jié)合，通過提供磷灰石成核位點(diǎn)來機(jī)械增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)或提供生物支持。纖維素-無機(jī)復(fù)合材料增加了支架的柔韌性。由纖維素和有機(jī)/無機(jī)生物材料制成的性能互補(bǔ)，用于骨修復(fù)。因此，原始或改性形式的纖維素由于其獨(dú)特的親水性、分散性以及生物礦化、機(jī)械增強(qiáng)和交聯(lián)性的能力，是一種很有前途的生物材料。纖維素基復(fù)合支架有望用于修復(fù)和再生受損的骨組織，但在制備技術(shù)、生物活性物質(zhì)的負(fù)載以及與多種生物材料的結(jié)合等方面還有待進(jìn)一步的評價。在基于支架的骨組織工程中，血管化是最重要的挑戰(zhàn)之一。合理設(shè)計(jì)促進(jìn)血管生成和血管化的纖維素基生物復(fù)合材料有待進(jìn)一步研究。綜上所述，纖維素基復(fù)合支架是修復(fù)和再生受損骨組織的有希望的候選者，然而，似乎需要進(jìn)一步評估制造技術(shù)，生物活性劑的負(fù)載，以及與多功能生物材料的組合。從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)換障礙通常仍然是一個重大挑戰(zhàn)。與現(xiàn)有臨床前模型的不準(zhǔn)確性、滅菌、知識產(chǎn)權(quán)考慮相關(guān)的挑戰(zhàn)。慮到用于骨組織工程的支架將在植入部位停留很長一段時間，安全性驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)胞毒性、致敏性、刺激性、急性和慢性全身毒性以及血液相容性終點(diǎn)。此外，性能研究應(yīng)該能夠評估支架促進(jìn)缺損區(qū)域組織再生的能力。最后，制造過程應(yīng)確保可擴(kuò)展性和可重復(fù)性。因此，最大限度地降低纖維基復(fù)合材料設(shè)計(jì)和開發(fā)的復(fù)雜性是至關(guān)重要的。
原文信息
Mahsa Janmohammadi, Zahra Nazemi, Amin Orash Mahmoud Salehi, Amir Seyfoori, Johnson V. John, Mohammad Sadegh Nourbakhsh, Mohsen Akbari.
Cellulose-based composite scaffolds for bone tissue engineering and localized drug delivery.
Bioactive Materials, 20 (2023) 137-163.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
