摘 要 / Abstract
單組目標(biāo)值法是臨床研究設(shè)計的重要類型之一，特別是在醫(yī)療器械的臨床試驗領(lǐng)域。我國和美國等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的指南等相關(guān)文件都對單組目標(biāo)值法進(jìn)行了論述，但尚未明確提出目標(biāo)值具體該如何設(shè)定。本文分析了近年來采用單組目標(biāo)值法設(shè)計的48 篇醫(yī)療器械臨床試驗文獻(xiàn)，結(jié)果顯示當(dāng)前目標(biāo)值的設(shè)定主要以“參考值+界值”的方法為主，目標(biāo)值相對參考值的比值范圍較大，從1.10~11.00，中位數(shù)為1.50（IQR 1.38~2.06），且隨著參考值的增加而減少。因此，筆者建議在醫(yī)療器械的臨床研究設(shè)計中當(dāng)參考值＜1%，1%~＜5%，5%~＜10%，≥10%時，目標(biāo)值分別不宜超過參考值的3倍、2倍、1.75倍、1.5倍，如超過該范圍應(yīng)當(dāng)有充分的理由。
Performance Goals (PGs) in single-arm studies are important in clinical study design, especially in medical device clinical trials. Medical device administrations in countries like China and the US have issued documents introducing PGs; however, specific ways to set a PG are unidentified. In this article, we reviewed 48 medical device clinical trials using PGs in single-arm studies in recent years, and found that the majority adopted the method of using a reference value and a critical value to determine a PG, with a varied ratio of the PG to the reference value, ranging from 1.10 to 11.00 (median 1.50, IQR 1.38~2.06), and the ratio decreasing as the reference value increased. Thus, we suggest that when the reference value is <1%, 1%~<5%, 5%~<10%, ≥ 10%, the PG should not exceed 3, 2, 1.75 or 1.5 times the reference in medical device clinical study designs; otherwise, justification should be stated.
單組目標(biāo)值法是臨床研究設(shè)計的重要類型之一，特別是在醫(yī)療器械的臨床試驗領(lǐng)域。我國和美國等國家和地區(qū)的醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的指南等相關(guān)文件都對單組目標(biāo)值法進(jìn)行了論述，但均為原則性闡述，未明確提出目標(biāo)值該如何設(shè)定，因此在實際應(yīng)用中單組目標(biāo)值的設(shè)定具有不確定性，給監(jiān)管部門、申辦方及研究者都帶來了困難和挑戰(zhàn)。單組目標(biāo)值的設(shè)定直接關(guān)系著研究的樣本量，能否充分評價產(chǎn)品的安全性和有效性，更關(guān)系到患者的利益，其重要性不言而喻。本文對近年來采用單組目標(biāo)值法設(shè)計的醫(yī)療器械臨床試驗進(jìn)行了研究，分析其目標(biāo)值設(shè)定的具體方法，并對其合理性進(jìn)行初步討論，以期為醫(yī)療器械臨床研究設(shè)計中單組目標(biāo)值的設(shè)定提供參考與思路。
1、方 法
本文以PubMed數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)源，檢索式為：("performance goal "OR" objective performance criteria") ANDclinicaltrials.gov，檢索時間：2000年1月1日~2022年4月16日，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)54篇，其中包括藥物研究文獻(xiàn)2篇、研究設(shè)計介紹文獻(xiàn)3篇、相同研究不同隨訪時間結(jié)果的文獻(xiàn)2篇。刪除藥物研究及重復(fù)文獻(xiàn)最終得到48篇文獻(xiàn)，其中包括了3篇研究設(shè)計介紹文獻(xiàn)。
2、結(jié) 果
48篇醫(yī)療器械臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)中，最早的文獻(xiàn)發(fā)表于2010年，且發(fā)文量有逐年增加的趨勢，其中涉及外周血管介入治療15篇、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療14篇及心臟瓣膜介入治療7篇，位列前三。此外，心臟植入性電子裝置（cardiac implantable electronic device, CIED）3篇、心室輔助裝置3篇、左心耳封堵術(shù)2篇，均為近年來醫(yī)療器械研究的熱門領(lǐng)域。另有14篇（29.2%）文獻(xiàn)中提到了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）監(jiān)管相關(guān)內(nèi)容，見表1。
48篇文獻(xiàn)中46篇研究終點為定性數(shù)據(jù)、2篇為定量數(shù)據(jù)，另有12項研究中設(shè)置了安全性和有效性2個研究終點。因此，48篇文獻(xiàn)中共計60個研究終點，其中58個為定性數(shù)據(jù)，2個為定量數(shù)據(jù)。
本文中目標(biāo)值指醫(yī)療器械應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，參考值一般為醫(yī)療器械既往研究的結(jié)果。48篇文獻(xiàn)中，目標(biāo)值的設(shè)定方法主要為參考值+界值，共21篇；其他還包括參考值的倍數(shù)、安慰劑療效、參考值可信區(qū)間上下限、參考值可信區(qū)間上下限+界值、臨床可接受、學(xué)會推薦、參考其他研究的目標(biāo)值等。另有5篇文獻(xiàn)的設(shè)定方法描述為“基于文獻(xiàn)”，6篇文獻(xiàn)未給出詳細(xì)的設(shè)定說明。
對于目標(biāo)值的具體計算，為便于比較和分析，本文將其統(tǒng)一為“參考值+界值”的方法，文獻(xiàn)中應(yīng)用可信區(qū)間的方法也統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為參考值+界值的方法。對于目標(biāo)值高于50%的，統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為“1-目標(biāo)值”，同時計算界值占參考值的百分比以及目標(biāo)值相對于參考值的比值。結(jié)果顯示有26篇文獻(xiàn)的34個研究終點同時給出了目標(biāo)值、參考值及界值的數(shù)據(jù)，其中33個為定性數(shù)據(jù)終點，1個為定量數(shù)據(jù)終點。定性數(shù)據(jù)的界值占比范圍較大，從9.7%~1000.0%，中位數(shù)為50.0%[四分位距（IQR）37.6%~102.1%]；相對應(yīng)的目標(biāo)值比值范圍也較大，從1.10~11.00，中位數(shù)為1.50（IQR1.38~2.02），僅有的一個定量數(shù)據(jù)的界值占比為20%，相對應(yīng)的目標(biāo)值比值為1.2，如圖1所示。此外，將研究的實際結(jié)果與目標(biāo)值比較時，有20篇文獻(xiàn)明確表示了使用單側(cè)95%的可信區(qū)間，其中有15篇文獻(xiàn)明確表示了使用確切概率法構(gòu)建可信區(qū)間。
3、討 論
通過分析可以看出，當(dāng)前醫(yī)療器械臨床試驗中單組目標(biāo)值法的目標(biāo)值設(shè)定主要以參考值+界值的方法為主，界值與參考值比值的中位數(shù)約為50%，即目標(biāo)值為參考值的1.5倍，且其范圍較大。相關(guān)文獻(xiàn)對于單組目標(biāo)值的描述不夠統(tǒng)一，也不夠詳細(xì)，本文列舉的48篇文獻(xiàn)中至少有11篇未給出目標(biāo)值設(shè)定的具體的設(shè)定方法，僅有26篇具體列出了較為完整的參數(shù)?？紤]到相關(guān)文獻(xiàn)已經(jīng)是質(zhì)量較高的論文，推測實際中目標(biāo)值設(shè)定的表述可能會更加不盡人意。
2013年FDA發(fā)布的《醫(yī)療器械關(guān)鍵性臨床研究的設(shè)計考慮指導(dǎo)原則》（Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices）將單組目標(biāo)值法分為客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（objective performance criteria，OPC）和性能目標(biāo)（performance goal，PG），并指出OPC通常來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、專業(yè)學(xué)會或標(biāo)準(zhǔn)組織等，其證據(jù)等級高于PG。但該分類在臨床試驗實踐中尚無嚴(yán)格的要求，導(dǎo)致相關(guān)文獻(xiàn)中對兩種提法的使用較為隨意，從統(tǒng)計學(xué)角度來看這兩種提法無實質(zhì)性的差異。但《醫(yī)療器械關(guān)鍵性臨床研究的設(shè)計考慮指導(dǎo)原則》沒有明確目標(biāo)值設(shè)定的具體方法，僅建議PG可以是有效性或安全性終點的可信區(qū)間上限或下限。2010年FDA發(fā)布的《心臟瓣膜-研究器械豁免和上市前申請草案》[Heart Valves-Investigational Device Exemption (IDE) and Premarket Approval (PMA)Applications DRAFT GUIDANCE]部分支持了《ISO 5840:2005心血管植入物-人工心臟瓣膜》（Cardiovascular implants -Cardiac valve prostheses）的相關(guān)規(guī)定，包括醫(yī)療器械相關(guān)的并發(fā)癥應(yīng)小于2倍的OPC，即可以理解為目標(biāo)值不應(yīng)超過參考值的2倍（該文件中OPC相當(dāng)于參考值，不是本文所述的目標(biāo)值）。但是這兩個文件都已經(jīng)廢止了。
我國《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》參考了FDA相關(guān)指導(dǎo)原則中OPC和PG的概念，但也尚未明確目標(biāo)值設(shè)定的具體方法，僅規(guī)定：目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評價指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如Meta分析）。2017年，中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組發(fā)表的《單組目標(biāo)值臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)考慮》指出，目標(biāo)值的確定主要有3種方式：①臨床試驗監(jiān)管部門指南;②行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜夜沧R;③同類產(chǎn)品歷史研究結(jié)果，但這個文件并沒有明確目標(biāo)值建立的具體方法。從本文納入的文獻(xiàn)來看，在臨床試驗的實踐中，目標(biāo)值設(shè)計最常用的方法是參考值+界值，少數(shù)采用參考值的倍數(shù)。本文列舉的文獻(xiàn)中參考值一般是指既往研究中類似醫(yī)療器械或治療方法的安全性/有效性終點的點估計值，而不是安慰劑療效的點估計值。
盡管FDA的指導(dǎo)原則提出了利用（既往研究）可信區(qū)間上下限設(shè)定目標(biāo)值的方法，也有部分文獻(xiàn)中引用了此方法。但筆者認(rèn)為該方法準(zhǔn)確性有待商榷，由于可信區(qū)間與樣本量相關(guān)，如果既往研究的樣本量較小，可信區(qū)間較寬，則目標(biāo)值顯然會過于寬松；相反，如果既往研究的樣本量較大，可信區(qū)間較窄，則目標(biāo)值可能會過嚴(yán)而難以達(dá)成。此外，還有部分文獻(xiàn)中采用了可信區(qū)間上下限+界值的方法，筆者認(rèn)為更不值得推薦。因此，根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則以及臨床試驗的現(xiàn)狀，建議研究人員可使用參考值+界值的方法設(shè)定目標(biāo)值。該方法具備一個較為明確的參考值，且界值的選取可體現(xiàn)臨床的觀點，也便于不同研究之間的比較。參考值可通過既往研究獲得（必要時進(jìn)行Meta分析），而界值的設(shè)置成為關(guān)鍵。界值太小則研究難以達(dá)成，界值太大則直接放寬了醫(yī)療器械相關(guān)性能的要求，可能會損害患者的利益。一般界值相對于參考值的百分比，及目標(biāo)值與參考值的比值，是比界值的絕對數(shù)值更為合理的指標(biāo)。從本文列舉的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以看出，目標(biāo)值與參考值的比值與參考值的大小有關(guān)，這個比值隨著參考值的增加而迅速減少。當(dāng)參考值＜1%，1%~＜5%，5%~＜10%，≥10%時，目標(biāo)值不宜超過參考值的3倍，2倍，1.75倍，1.5倍。另外，將文獻(xiàn)中的實際結(jié)果與目標(biāo)值比較時，可信區(qū)間的構(gòu)建方法及單側(cè)或雙側(cè)的選用也應(yīng)該慎重考慮。筆者認(rèn)為相關(guān)問題已經(jīng)不僅是單純的統(tǒng)計學(xué)問題，一般情況下設(shè)定的界值越大，越需要強(qiáng)有力的臨床意義來支撐，例如在顯著減少嚴(yán)重并發(fā)癥時才有理由對有效性終點范圍的設(shè)定進(jìn)行擴(kuò)大。
實際中，采用監(jiān)管機(jī)構(gòu)或?qū)W會推薦的方法設(shè)置目標(biāo)值的例子較少，主要是由于監(jiān)管機(jī)構(gòu)或?qū)W會推薦的目標(biāo)值相對較少且相對固定，但是目標(biāo)值的設(shè)置應(yīng)隨著醫(yī)療器械的發(fā)展而變化，每一個新的研究都需要重新考察目標(biāo)值的設(shè)定。盡管如此，在設(shè)置相關(guān)參數(shù)時還應(yīng)充分考量醫(yī)療器械注冊審評中臨床試驗的具體要求，特別是近年來我國醫(yī)療器械監(jiān)管政策創(chuàng)新發(fā)展較快，部分醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊指導(dǎo)原則也開始推薦目標(biāo)值的設(shè)置范圍，建議應(yīng)當(dāng)優(yōu)先參考。
由于本文的相關(guān)分析尚存在一定的局限性。首先在文獻(xiàn)檢索環(huán)節(jié)設(shè)置了在clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊的要求，即未進(jìn)行注冊的文獻(xiàn)將被剔除；其次，目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)緊密結(jié)合研究終點的臨床意義（該點本文未進(jìn)行展開分析）。由于單組目標(biāo)值法無法進(jìn)行平行對照，因此目標(biāo)值通常應(yīng)選擇客觀的終點指標(biāo)，本文列舉的48篇文獻(xiàn)基本滿足終點指標(biāo)，研究終點包括死亡、心肌梗死、血運重建等主要不良事件，都具有重大臨床意義。本文分析基于低優(yōu)指標(biāo)如死亡等，高優(yōu)指標(biāo)原理相同。綜上所述，目標(biāo)值的設(shè)定在單組目標(biāo)值法研究設(shè)計中至關(guān)重要，研究人員應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡，特別需要考慮其臨床意義。因此，建議當(dāng)參考值為＜1%，1%~＜5%，5%~＜10%，≥10%時，目標(biāo)值不宜超過參考值的3倍、2倍、1.75倍、1.5倍，如超過該范圍應(yīng)當(dāng)具備充分的理由。
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