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藥物溶出基礎(chǔ)知識

嘉峪檢測網(wǎng)        2023-05-22 08:33

思考：
 
什么是溶出？
 
為什么要做溶出？
 
怎么做溶出？
 
如何制定溶出標(biāo)準(zhǔn)？
 
什么是溶出對比？為啥做溶出對比？怎樣做溶出對比？如何對比？
 
對于口服固體制劑，進入胃腸道后，藥物首先從制劑中釋放出來，然后經(jīng)人體的吸收（Absorption）、分布(Distribution)、代謝(Metabolize)、排泄(Excretion)。藥物從制劑中釋放出來就叫溶出，這是體內(nèi)溶出。在體外模擬體內(nèi)環(huán)境進行的溶出就叫體外溶出。平時說的“溶出”大都是指體外溶出。
 
溶出的作用：
 
通過體外溶出實驗來預(yù)測體內(nèi)行為，增大生物等效性實驗成功的概率。
 
保證藥品批內(nèi)、批間質(zhì)量一致性。
 
指導(dǎo)處方、工藝的開發(fā)
 
藥品發(fā)生變更后用以評價藥品的質(zhì)量
 
生物藥劑學(xué)分類（BCS）
 
第一類藥物：高溶解性 高滲透性
 
第二類藥物：低溶解性 高滲透性
 
第三類藥物：高溶解性 低滲透性
 
第四類藥物：低溶解性 低滲透性
 
高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0-8.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。
 
高滲透性藥物：是指絕對生物利用度超過85%的藥物。
 
對于第一類藥物，如果其溶出在15min內(nèi)可以達到85%以上，那么可以申請BE減免。如左氧氟沙星片。胃排空的速度一般在15-20min，如果溶出比它還快，那么保證了生物利用度不受胃排空的影響。
 
對于第二類藥物，需要考慮如何增溶，比如說微粉化、固體分散體、表面活性劑等。
 
對于第三類藥物，應(yīng)考慮如何增加其滲透性。
 
對于第四類藥物，不適合做成口服制劑。
 
在研發(fā)階段，溶出方法的開發(fā)與選擇非常重要。如何獲得一個好的溶出方法？
 
如果產(chǎn)品已經(jīng)收載到藥典，那么方法可以參照藥典方法，或改進藥典方法，但是后者做方法驗證的時候需要做兩遍，一遍是藥典的，一遍是改進的，然后進行對比。
 
如果藥典上面還沒有，看FDA是否有推薦方法，或者去reviews的臨床信息里面找，或者專利中也可能有。
 
上述兩種方法一般都是放行檢測方法，并不一定適合研發(fā)，有可能需要進一步摸索。
 
如果上述兩種方法不存在，那么就要自己摸索了。這時一般需要做4條曲線。
 
首先考察原料藥的溶解性及溶液穩(wěn)定性，尋找符合漏槽條件的溶出介質(zhì)及pH。
 
槳法還是籃法的選擇，對于槳法是否加沉降籃。
 
轉(zhuǎn)速的選擇，50rpm、75rpm還是100rpm，還見過60rpm的。
 
表面活性劑是否需要？需要的種類？如果需要，需要多少？
 
溶出介質(zhì)的體積的選擇
 
時間點如何選??？
 
例一， 制劑的規(guī)格為100mg，API在pH1.2的條件下穩(wěn)定，且溶解度有0.001g/ml，那么制劑中API全部溶解需要100ml的溶液，那么要想符合漏槽條件，溶出介質(zhì)至少需要300ml。所以對于一般的900ml的溶出杯毫無壓力。
 
例二， 如果藥物在體內(nèi)達峰時間在1h左右，那么釋放基本在胃部及十二指腸部。所以應(yīng)選擇酸性條件做溶出。
 
例三， 酸性條件下，API降解，考慮降解后產(chǎn)物能否被檢測，HPLC還是紫外。如果可以檢測，那么不影響溶出結(jié)果，如果不能檢測，應(yīng)考慮其與對照制劑的降解程度是否相同，或者說明一下由于情況復(fù)雜，無法對比，故酸性條件下的溶出取消。
 
如果轉(zhuǎn)速在50轉(zhuǎn)的時候，溶出的批間差異比較大，當(dāng)然含量是好的，那么可以考慮增大轉(zhuǎn)速試一試。
 
對于難溶性藥物，如果不加表面活性劑幾乎不溶或是略溶，那么可否在不加表面活性劑的情況下，直接對比曲線，使其f2大于50？
 
根據(jù)ICH Q6，對于普通口服固體制劑，一般都要求溶出檢測，當(dāng)然比如說BCS I類藥物，有時可通過崩解測試代替溶出測試。
 
根據(jù)USP<711>DISSOLUTION，可知
 
Q代表個論中的標(biāo)示量，如15min不低于85%，這里面的85%就是Q
 
速釋制劑

階段

片數(shù)

接受標(biāo)準(zhǔn)

S1

6

每個點都不小于Q+5%

S2

6

12片的平均值不小于Q，沒有小于Q-15%

S3

12

24片的平均值不小于Q，小于Q-15%的不超過2片，不得有小于Q-25%
 
速釋制劑-pooled sample

階段

片數(shù)

接受標(biāo)準(zhǔn)

S1

6

每個點都不小于Q+10%

S2

6

12片的平均值不小于Q+5%

S3

12

24片的平均值不小于Q
 
緩釋制劑

階段

片數(shù)

接受標(biāo)準(zhǔn)

L1

6

每個單點都在相應(yīng)的范圍內(nèi)，最后一個單點應(yīng)不小于相應(yīng)的量

L2

6

12片的平均值都在相應(yīng)的范圍內(nèi)，最后一個點平均值應(yīng)不小于相應(yīng)的量；

單點沒有超出范圍（上下限）10%的，最后一個單點不應(yīng)小于相應(yīng)的量的10%

L3

12

24片的平均值都在相應(yīng)的范圍內(nèi)，最后一個點的平均值應(yīng)不小于相應(yīng)的量；

超出范圍（上下限）10%的單點不超過兩個，最后一個單點小于相應(yīng)量的10%的不超過兩個；

單點沒有超出范圍（上下限）20%的，最后一個單點不應(yīng)小于相應(yīng)的量的20%
 
舉例，緩釋制劑E

時間

1h

2h

4h

8h

標(biāo)準(zhǔn)

NMT 15%

20-30%

45-60%

NLT85%

1. 

7.0

25.0

50.0

90.0

2. 

8.0

24.0

49.0

95.0

3. 

9.0

25.0

50.0

84.0

4. 

10.0

26.0

48.0

91.0

5. 

9.0

25.0

52.0

89.0

6. 

8.0

24.0

51.0

96.0
         

7. 

7.0

25.0

50.0

90.0

8. 

8.0

24.0

49.0

95.0

9. 

9.0

25.0

50.0

88.0

10. 

10.0

26.0

48.0

91.0

11. 

9.0

25.0

52.0

89.0

12. 

8.0

24.0

51.0

96.0

平均值

8.5

24.8

50.0

91.2
 
單點超出上下限20%的，直接不合格。
 
單點超出上下限10%-20%之間的，如果超過2片，直接不合格，如果小于2片，直接進入L3。
 
只有單點超出范圍在小于10%的時候，才能進入L2階段。
 
腸溶制劑-酸介質(zhì)

階段

片數(shù)

接受標(biāo)準(zhǔn)

A1

6

單片溶出不能超過10%

A2

6

12片溶出平均值不超過10%，單片不能超過25%

A3

12

24片溶出平均值不超過10%，單片不能超過25%
 
腸溶制劑-堿介質(zhì)

階段

片數(shù)

接受標(biāo)準(zhǔn)

B1

6

單片溶出不少于Q+5%

B2

6

12片溶出平均值不小于Q，單片不小于Q-15%

B3

12

24片溶出平均值不小于Q，小于Q-15的不多于2片，沒有小于Q-25%的
 
如果藥典收載了該品種溶出標(biāo)準(zhǔn)，則依據(jù)藥典制定標(biāo)準(zhǔn)
 
如果藥典未收載該品種的溶出標(biāo)準(zhǔn)，但可獲得其參考標(biāo)準(zhǔn)，則可依據(jù)此制定標(biāo)準(zhǔn)。
 
如果以上兩者都沒有，則可參考USP<711>DISSOLUTION中對于速釋、緩釋和腸溶的要求來制定標(biāo)準(zhǔn)。但此時應(yīng)該做不同條件下的溶出研究，如不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、加不加表面活性劑等等。
 
不論使用哪種方法，都需經(jīng)過驗證，如果是藥典改進方法，則需進行對比驗證。
 
對于成品放行標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)制定的時候有兩種情況，
 
一、 放行標(biāo)準(zhǔn)嚴于穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)
 
二、 放行標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)相同
 
對于第一種情況，將放行標(biāo)準(zhǔn)定的嚴格一點，作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，很好，但是萬一哪天測試結(jié)果超出放行標(biāo)準(zhǔn)，但是還在穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，自找麻煩。
 
對于第二種情況，實際上等于是放寬了放行標(biāo)準(zhǔn)，將放行標(biāo)準(zhǔn)放寬到穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)，這樣做未嘗不可。
 
不知大家對此的看法如何？
 
溶出對比
 
溶出對比有兩個目的，一是考察自研制劑和對照制劑的體外相似程度，為通過BE；二是為了BE減免，同組成等比例處方的多規(guī)格制劑，部分規(guī)格BE減免。
 
如果原研制劑只有一個規(guī)格，那么就考察其曲線的相似程度，越相似，通過BE的概率越大。
 
如果原研制劑為多規(guī)格，例如三個規(guī)格50mg，100mg，200mg，其處方組成相同，且各成分的用量成比例，200mg規(guī)格為BE規(guī)格，那么通過溶出對比，可以減免100mg和50mg兩個規(guī)格的BE實驗。
 
溶出對比時，一般要求做12片，然后對比f2，大于50%即認為相似。
 
例如：

處方組成相同且等比例

規(guī)格

50mg

100mg

200mg

API

50

100

200

輔料

50

100

200

總

100

200

400
 

溶出對比（BE規(guī)格為50mg）

自研制劑50mg

VS.

原研制劑50mg

自研制劑100mg

VS.

自研制劑50mg

自研制劑200mg

VS.

自研制劑50mg

原研制劑100mg和原研制劑200mg的溶出也要做，但此兩個規(guī)格可以不用做溶出對比。

 

溶出對比（BE規(guī)格為200mg）

自研制劑200mg

VS.

原研制劑200mg

自研制劑100mg

VS.

自研制劑200mg

自研制劑50mg

VS.

自研制劑200mg

原研制劑100mg和原研制劑50mg的溶出也要做，但此兩個規(guī)格可以不用做溶出對比。
 
判斷曲線相似性的方法有： 
 
非模型依賴法：f2相似因子法和多變量置信區(qū)間法。后者適用于批內(nèi)溶出RSD大于15%的藥品。不知有使用過此方法的沒？
 
模型依賴法：使用一些擬合溶出曲線的數(shù)學(xué)模型，如現(xiàn)行模型、二次模型、對數(shù)模型、概率模型和威布爾模型等。
 

 
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來源：795號院

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