摘要
研究者是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵主體，是臨床試驗(yàn)的實(shí)施者及試驗(yàn)質(zhì)量、受試者權(quán)益和安全的直接責(zé)任人。本文梳理了近年來(lái)美國(guó)、歐盟對(duì)藥物臨床試驗(yàn)研究者的監(jiān)管情況，結(jié)合我國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常監(jiān)管工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，分析國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究者監(jiān)管現(xiàn)狀，從監(jiān)管模式、缺陷的分類管理和監(jiān)管措施、監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作和后續(xù)工作方向等方面探討對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的啟示。
近年來(lái)，隨著我國(guó)藥物研發(fā)能力的不斷增強(qiáng)，我國(guó)開展的臨床研究數(shù)量呈遞增趨勢(shì)。研究者是臨床試驗(yàn)的實(shí)施者，是臨床試驗(yàn)質(zhì)量及受試者安全和權(quán)益的直接責(zé)任人，是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵主體。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice, GCP）對(duì)研究者職責(zé)有13方面內(nèi)容要求，分別為研究者的資格和協(xié)議、足夠的資源、受試者的醫(yī)療保健、與機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(IRB)/獨(dú)立倫理委員會(huì)(IEC)的交流、對(duì)試驗(yàn)方案的依從性、試驗(yàn)用藥品、隨機(jī)化程序和破盲、試驗(yàn)受試者的知情同意、記錄和報(bào)告、進(jìn)展報(bào)告、安全性報(bào)告、試驗(yàn)中止或暫停、研究者的最終報(bào)告[1]。我國(guó)新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中第四章節(jié)對(duì)研究者有13項(xiàng)條款的內(nèi)容要求[2]。研究者具有臨床試驗(yàn)分工授權(quán)及監(jiān)督職責(zé)，應(yīng)當(dāng)監(jiān)管所有研究人員執(zhí)行試驗(yàn)方案，并實(shí)施臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，確保源數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。本文通過(guò)梳理美國(guó)和歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)研究者的監(jiān)管情況，結(jié)合我國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常監(jiān)管工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，分析國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究者監(jiān)管的現(xiàn)狀和相關(guān)啟示，為我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)研究者監(jiān)管相關(guān)工作提供參考。
美國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)研究者的監(jiān)管
1、生物研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（bioresearch monitoring, BIMO）
1977年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）建立了BIMO[3]。BIMO是現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)審查綜合計(jì)劃，全方面監(jiān)測(cè)由FDA監(jiān)管的研究的開展和報(bào)告等情況，核實(shí)提交給FDA以支持研究或上市申請(qǐng)的臨床研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，評(píng)估其是否遵守法定要求和FDA關(guān)于進(jìn)行臨床研究的法規(guī)，包括知情同意和倫理審查的規(guī)定，并確保參與研究的受試者及動(dòng)物的權(quán)利、安全和福利得到保護(hù)。目前，BIMO計(jì)劃通過(guò)在美國(guó)境內(nèi)和境外實(shí)施該機(jī)構(gòu)七個(gè)中心的合規(guī)項(xiàng)目，每年約進(jìn)行1000多次檢查。
BIMO按檢查對(duì)象分為對(duì)研究者、申辦者、申辦研究者（sponsor investigator）、生物樣本檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室等進(jìn)行檢查，旨在發(fā)現(xiàn)并評(píng)估研究過(guò)程的合規(guī)性及數(shù)據(jù)和結(jié)果的可靠性方面存在的問(wèn)題，并根據(jù)問(wèn)題的嚴(yán)重程度對(duì)相關(guān)方采取相應(yīng)的處罰措施[3，4]。檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)有違反法規(guī)要求的缺陷，會(huì)與被檢查單位進(jìn)行溝通，而后將其列入FDA483表格，在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束時(shí)當(dāng)場(chǎng)簽發(fā)，并以此書面告知被檢查對(duì)象。2021年BIMO項(xiàng)目年報(bào)顯示共發(fā)布133封483表，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題249條，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題1.9條，涉及63項(xiàng)法規(guī)條款；2020年BIMO項(xiàng)目共發(fā)布98封483表，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題221條，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題2.3條，涉及79項(xiàng)法規(guī)條款。排名前三的問(wèn)題均為方案違背、病史記錄不完整、藥物發(fā)放記錄不完整。
BIMO檢查結(jié)束后，檢查員一般會(huì)在30個(gè)工作日內(nèi)完成并遞交檢查報(bào)告，再由發(fā)起檢查的各中心完成最終檢查結(jié)果的分級(jí)，包括無(wú)需行動(dòng)（no action indicated，NAI）、自愿整改（voluntary action indicated，VAI）和官方行動(dòng)（official action indicated，OAI）三種。NAI表示沒(méi)有發(fā)現(xiàn)違反FDA監(jiān)管要求的行為；VAI表示發(fā)現(xiàn)了違規(guī)行為，但這些違規(guī)行為還未嚴(yán)重到需要FDA采取行動(dòng)的程度；OAI表明發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為對(duì)受試者權(quán)利、安全和福祉產(chǎn)生了重大影響，和/或嚴(yán)重?fù)p害了數(shù)據(jù)可靠性[4，5]。
根據(jù)FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心(CDER）科學(xué)調(diào)查辦公室和研究誠(chéng)信與監(jiān)督辦公室(OSI/OSIS)的年報(bào)，BIMO檢查對(duì)象中研究者占半數(shù)或以上[6]。2021年BIMO檢查共654次，研究者399次，占61%；2020年、2019年、2018年檢查對(duì)象中研究者的比例分別為52.7%（338/641次）、50.83%（515/1013）和52.22%（551/1055）。據(jù)OSI/OSIS統(tǒng)計(jì)分析，2021年399次對(duì)研究者的檢查中數(shù)據(jù)核查占82%，有因檢查占18%。BIMO項(xiàng)目年報(bào)顯示2021年針對(duì)研究者的檢查結(jié)論中NAI、VAI和OAI分別為350、82、5次[7]，2020年分別為430、110、5次，2019年分別為592、184、3次，2018年分別為651、244、1次[8]。近三年BIMO在研究者檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題是：未按照研究計(jì)劃執(zhí)行，違背臨床試驗(yàn)方案；病史記錄不完整和/或病歷記錄不準(zhǔn)確；未充分履行職責(zé)和/或?qū)υ囼?yàn)藥物的管理問(wèn)題；未能遵守FDA1572表格要求、受試者保護(hù)不充分、知情同意問(wèn)題；安全報(bào)告、未報(bào)告和/或記錄不良事件；不符合《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第56部分(IRB審查)要求等。
2、研究者監(jiān)管的措施與處罰
根據(jù)相關(guān)法規(guī)，進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的申辦者必須為每個(gè)臨床研究者提交一份完整的FDA1572表格。1572表記錄了研究者資格、承諾在臨床研究實(shí)施期間遵守FDA法規(guī)，以及臨床試驗(yàn)地點(diǎn)等信息。FDA1572表由研究者簽署，代表研究者已做出了法律意義的承諾。表格提交給FDA后，研究人員將被列入公開的生物研究監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)（bioresearch monitoring information system, BMIS）數(shù)據(jù)庫(kù)[9]。
當(dāng)FDA根據(jù)檢查結(jié)果做出OAI決定時(shí)，生物研究監(jiān)測(cè)司會(huì)基于問(wèn)題的嚴(yán)重程度發(fā)出無(wú)標(biāo)題信函（untitled letter，UL）、警告信（warning letter，WL）或啟動(dòng)取消資格程序和解釋機(jī)會(huì)的通知（notice of initiation of disqualification proceedings and opportunity to explain，NIDPOE）。如果FDA認(rèn)為可以通過(guò)專項(xiàng)行動(dòng)糾正違規(guī)行為，并且遵循糾正行動(dòng)計(jì)劃極有可能防止將來(lái)發(fā)生類似或其他違規(guī)行為，則可以發(fā)布WL。UL用于不符合WL監(jiān)管范圍的違規(guī)行為。UL和WL旨在表明FDA的立場(chǎng)，但并不表示FDA會(huì)采取進(jìn)一步的執(zhí)法行動(dòng)，其目的是為了實(shí)現(xiàn)自愿遵守合規(guī)，即期望大多數(shù)公司和個(gè)人自愿遵守法規(guī)并采取糾正措施，以防止再次出現(xiàn)偏差。NIDPOE僅適用于研究者和申辦研究者。當(dāng)研究者反復(fù)或故意不遵守FDA法規(guī)、反復(fù)或故意向FDA或申辦者提交虛假信息時(shí)，F(xiàn)DA將會(huì)發(fā)出NIDPOE，書面告知研究者正在啟動(dòng)行政程序以確定是否應(yīng)根據(jù)監(jiān)管規(guī)定取消其接受研究產(chǎn)品的資格[10]。如果研究者對(duì)NIDPOE做出回應(yīng)解釋，F(xiàn)DA可終止取消資格程序；如果研究者未能回應(yīng)NIDPOE或者解釋未被接受，F(xiàn)DA將發(fā)送聽證機(jī)會(huì)通知（notice of opportunity for hearing，NOOH），為研究者提供舉行聽證的機(jī)會(huì)。正在或已經(jīng)被取消研究者資格的行政訴訟人員名單會(huì)公布在FDA網(wǎng)站，并注明該訴訟的當(dāng)前狀態(tài)，相關(guān)的FDA監(jiān)管文件（如NIDPOE、NOOH、主審官報(bào)告、專員決定）也會(huì)提供相應(yīng)鏈接[11]。
檢查結(jié)果被歸類為OAI后，F(xiàn)DA可以通過(guò)后續(xù)檢查或調(diào)查等方式繼續(xù)監(jiān)測(cè)檢查對(duì)象。FDA-CDER在2010年至2015年期間發(fā)出的2248封GCP信函中，有1942封（86.39%）是發(fā)給研究者的；而104封OAI信中，有95封（91.3%）發(fā)送給研究者，未向任何合同研究組織(CRO)發(fā)送OAI信[12]。大多數(shù)OAI信函是有因檢查后發(fā)出的，涉及206項(xiàng)違規(guī)問(wèn)題，排名前三的是違背計(jì)劃方案（73項(xiàng)）、記錄問(wèn)題（68項(xiàng)）和知情同意（16項(xiàng)）。在跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)，超過(guò)三分之二的研究者在收到OAI信后未再進(jìn)行CDER監(jiān)管的臨床試驗(yàn)(CDER-regulated clinical trial, CRCTs)；在繼續(xù)開展CRCTs的27名研究者中未發(fā)生再次發(fā)送OAI信的情況，后續(xù)檢查結(jié)果中NAI占59%，VAI占41%，大多數(shù)VAI（64%）是重復(fù)的但并不明顯的違規(guī)行為[12]。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行對(duì)各國(guó)的檢查工作均產(chǎn)生了較大的影響，F(xiàn)DA保留了關(guān)鍵檢查任務(wù)及高優(yōu)先級(jí)國(guó)內(nèi)檢查任務(wù)，暫時(shí)推遲了常規(guī)監(jiān)督檢查任務(wù)和非優(yōu)先級(jí)有因檢查任務(wù)。鑒于疫情的不確定性，F(xiàn)DA按照基本、最好、最壞設(shè)想三種情況來(lái)考慮工作計(jì)劃[13]，且將加強(qiáng)優(yōu)化替代監(jiān)督檢查工具。
歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)研究者的監(jiān)管
歐盟藥物臨床試驗(yàn)檢查分為由歐洲藥品管理局（EMA）實(shí)施的檢查和歐盟各成員國(guó)實(shí)施的檢查兩類，檢查類型有常規(guī)檢查和非常規(guī)檢查（即有因檢查）[14，15]。EMA的GCP檢查結(jié)束后，根據(jù)對(duì)受試者的權(quán)益、安全、健康和數(shù)據(jù)的質(zhì)量、完整性的影響程度，將檢查缺陷劃分為嚴(yán)重缺陷（critical）、主要缺陷（major）和一般缺陷（minor），并采取不同的處理措施。基于檢查發(fā)現(xiàn)缺陷，對(duì)試驗(yàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)獲益的影響程度劃分為“很可能”、“可能”和“不太可能”[16]。如果檢查結(jié)果不符合GCP或數(shù)據(jù)被認(rèn)定為無(wú)效，人用藥委員會(huì)（CHMP）將采取包括拒絕上市申請(qǐng)或拒絕增加適應(yīng)癥等必要的行政措施。與受試者的權(quán)益、安全或健康有關(guān)的重大倫理問(wèn)題，如不符合基本倫理要求、未取得受試者的知情同意或嚴(yán)重不良事件報(bào)告時(shí)限超期等，即使是未直接影響試驗(yàn)藥物風(fēng)險(xiǎn)獲益的評(píng)估，也可能導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)的不批準(zhǔn)。
根據(jù)年報(bào)[17]，2019年CHMP共發(fā)起120次GCP檢查，共記錄了1491條檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，包括嚴(yán)重缺陷151條，主要缺陷807條，一般缺陷533條。有關(guān)研究者的檢查78次，占檢查總數(shù)的65.0%；發(fā)現(xiàn)缺陷919條，占缺陷總數(shù)61.6%，其中嚴(yán)重缺陷55條，主要缺陷470條，一般缺陷394條。根據(jù)GCP檢查員工作組(IWG)商定的調(diào)查結(jié)果，檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷按十個(gè)類別歸類：共性問(wèn)題、試驗(yàn)管理（申辦方）、研究中心、試驗(yàn)用藥物（IMP）、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、知情同意書、實(shí)驗(yàn)室/技術(shù)設(shè)施、受試者保護(hù)、IEC/IRB和其他。
研究者檢查中發(fā)現(xiàn)共性問(wèn)題440條，分別為合同/協(xié)議59條、數(shù)據(jù)直接訪問(wèn)8條、必需文件147條、設(shè)施設(shè)備58條、組織和人員62條、資格/培訓(xùn)82條、隨機(jī)/盲法/IMP碼10條、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）43條、源文件107條。發(fā)現(xiàn)研究中心問(wèn)題143條，分別是方案符合性-安全報(bào)告59條、方案符合性-其他33條、CRF/日記報(bào)告22條、方案符合性-入排標(biāo)準(zhǔn)19條和方案符合性-療效評(píng)估10條。方案符合性-安全報(bào)告問(wèn)題有：安全性信息管理不一致、不良事件評(píng)估不一致、SUSAR報(bào)告內(nèi)容不一致（時(shí)間和方式）等。方案符合性-其他問(wèn)題有：與試驗(yàn)方案、程序和評(píng)估相關(guān)的不一致，未嚴(yán)格遵守與患者就診和研究相關(guān)的內(nèi)容，現(xiàn)場(chǎng)文件完整性方面的缺陷。CRF/日記報(bào)告問(wèn)題有：CRF中報(bào)告的數(shù)據(jù)缺乏準(zhǔn)確性、完整性和及時(shí)性，源數(shù)據(jù)與CRF中輸入的數(shù)據(jù)之間存在差異，CRF中缺少相關(guān)信息。方案符合性-入排標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題有：受試者篩選方面的缺陷，未遵循方案實(shí)施額外的篩選程序和入排標(biāo)準(zhǔn)。方案符合性-療效評(píng)估問(wèn)題有：在數(shù)據(jù)收集未遵守方案，不合格人員參加試驗(yàn)，所用問(wèn)卷不一致。多數(shù)CHMP要求的檢查是涉及兩個(gè)以上成員國(guó)檢查員的聯(lián)合檢查。由于檢查資源有限，2019年只有一個(gè)會(huì)員國(guó)進(jìn)行了10次檢查[18]。在集中程序背景下，在歐盟以外國(guó)家進(jìn)行的歐盟GCP檢查時(shí)會(huì)邀請(qǐng)觀察員進(jìn)行觀察。
EMA發(fā)布了2021-2023GCP IWG三年工作計(jì)劃[19]，該計(jì)劃是以EMA科學(xué)監(jiān)管戰(zhàn)略（Regulatory Scientific Strategy）為重點(diǎn)而制定的，特別強(qiáng)調(diào)促進(jìn)歐盟的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)，以及未來(lái)對(duì)GCP檢查的驗(yàn)證。該計(jì)劃認(rèn)為實(shí)現(xiàn)GCP檢查的現(xiàn)代化，需加強(qiáng)整個(gè)歐盟范圍內(nèi)GCP檢查的進(jìn)行和報(bào)告的協(xié)調(diào)，討論具體的GCP檢查相關(guān)問(wèn)題，并商定共同解決方法。
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)研究者的監(jiān)管現(xiàn)狀
我國(guó)《藥品管理法》[20]第一百零三條規(guī)定：“藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范等情況進(jìn)行檢查，監(jiān)督其持續(xù)符合法定要求”。《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》[21]第四條指出：“藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)各自職責(zé)負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的監(jiān)督管理工作”。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是藥物臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的責(zé)任主體。倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查藥物臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性，審核和監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)研究者的資質(zhì)。主要研究者應(yīng)當(dāng)監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施及各研究人員履行其工作職責(zé)的情況，并采取措施實(shí)施藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理，確保數(shù)據(jù)的可靠、準(zhǔn)確。目前我國(guó)尚未開展針對(duì)研究者的專項(xiàng)監(jiān)管工作，對(duì)于研究者是否遵循GCP的監(jiān)管主要體現(xiàn)在國(guó)家藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和省級(jí)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)督檢查等工作中。
藥物臨床試驗(yàn)的藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查是對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料與臨床試驗(yàn)的原始記錄和文件的核對(duì)和/或?qū)嵉卮_證，評(píng)價(jià)試驗(yàn)實(shí)施、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報(bào)告是否符合試驗(yàn)方案和藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)，核實(shí)相關(guān)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，同時(shí)關(guān)注受試者保護(hù)[22]。根據(jù)2021年度藥品檢查工作報(bào)告[23]，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題有：原始病歷記錄不詳細(xì)、不完整，方案偏離未報(bào)告，個(gè)別量表的填寫和修改不規(guī)范，試驗(yàn)用藥的記錄不準(zhǔn)確，安全性信息記錄不完整，合并用藥記錄不全等。
《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》第十九條規(guī)定，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、省級(jí)衛(wèi)生健康主管部門根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自我評(píng)估情況、開展藥物臨床試驗(yàn)情況、既往監(jiān)督檢查情況等，依據(jù)職責(zé)組織對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展日常監(jiān)督檢查。對(duì)于新備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者增加臨床試驗(yàn)專業(yè)、地址變更的，應(yīng)當(dāng)在60個(gè)工作日內(nèi)開展首次監(jiān)督檢查?，F(xiàn)行法規(guī)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理能力提出了更高要求，日常監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題提示我們需要持續(xù)關(guān)注對(duì)機(jī)構(gòu)體系建設(shè)的監(jiān)管，嚴(yán)格項(xiàng)目質(zhì)量管理，強(qiáng)化機(jī)構(gòu)和研究者的主體責(zé)任意識(shí)。以上海市為例，近三年在日常監(jiān)督檢查的項(xiàng)目抽查中，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題發(fā)生頻率較高的有：原始記錄不完整、試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程與記錄、不良事件的記錄及判斷、倫理審查問(wèn)題等。檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題暴露出研究者責(zé)任意識(shí)還需要加強(qiáng)和培訓(xùn)，鼓勵(lì)研究者在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施中投入更多精力履行職責(zé)，確保數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整。無(wú)論是藥物臨床試驗(yàn)的藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查還是日常監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未遵守GCP相關(guān)規(guī)定的，依照《藥品管理法》第一百二十六條規(guī)定處罰。
對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的啟示
臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資格認(rèn)定制改為備案制是國(guó)家深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的重大改革措施。我國(guó)現(xiàn)行GCP[2]共9章83條，其中第4章共13條專門規(guī)定了研究者的職責(zé)，對(duì)研究者的職責(zé)要求貫穿于現(xiàn)行GCP的大部分章節(jié)中。研究者在保護(hù)受試者權(quán)益、保障臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范和結(jié)果科學(xué)可信等方面有著不可替代的重要作用，也是臨床試驗(yàn)質(zhì)量監(jiān)管的核心和基礎(chǔ)。
1、監(jiān)管模式
我國(guó)GCP監(jiān)管的相關(guān)檢查包括藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查和GCP日常監(jiān)督檢查，均是以臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為核查/檢查對(duì)象，尚未開展以臨床試驗(yàn)各責(zé)任方如研究者、IRB、申辦者和CRO等為檢查對(duì)象的檢查工作。與我國(guó)GCP監(jiān)管檢查模式不同，EMA和FDA在GCP監(jiān)管檢查工作中，以藥物臨床試驗(yàn)各方為檢查對(duì)象，并且在近年來(lái)的工作實(shí)踐中以研究者為檢查對(duì)象的比例最高。我國(guó)GCP監(jiān)督檢查雖僅以臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為檢查對(duì)象，但研究者是機(jī)構(gòu)的工作人員，也是臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵主體，以機(jī)構(gòu)為對(duì)象的監(jiān)管檢查工作與對(duì)研究者的監(jiān)管檢查密不可分。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案后的首次監(jiān)督檢查是我國(guó)落實(shí)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理的重要措施，符合現(xiàn)階段藥品研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律。隨著我國(guó)藥品研發(fā)創(chuàng)新活力不斷提升和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，GCP檢查重點(diǎn)從關(guān)注臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性轉(zhuǎn)向更關(guān)注數(shù)據(jù)可靠性，同時(shí)隨著監(jiān)管力量的加強(qiáng)和監(jiān)管水平的提升，我國(guó)GCP監(jiān)管模式及監(jiān)管體系將進(jìn)一步完善和發(fā)展。
2、缺陷的分類管理和監(jiān)管措施
EMA和FDA均對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分類，且對(duì)嚴(yán)重違反法規(guī)要求的研究者實(shí)施行政懲罰措施。通過(guò)EMA和FDA檢查工作的報(bào)告可以看出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)檢查工作獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行了多維度分析，重點(diǎn)對(duì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行了總結(jié)，并進(jìn)行逐年對(duì)比。EMA和FDA均建立了完善的藥物臨床試驗(yàn)檢查工作的法律依據(jù)、工作程序、操作手冊(cè)等相關(guān)文件，在檢查目標(biāo)、范圍、重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、缺陷的分類管理模式等方面對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)注冊(cè)核查工作均有重要啟示作用。
我國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常監(jiān)督等檢查中將發(fā)現(xiàn)問(wèn)題均統(tǒng)稱為發(fā)現(xiàn)問(wèn)題項(xiàng)，并未進(jìn)行分級(jí)歸類；對(duì)于發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的后續(xù)處理，由被檢查/核查機(jī)構(gòu)對(duì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行整改回復(fù)為主，尚未建立分級(jí)懲處措施，GCP檢查工作的成效有待提高。
3、監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作
隨著全球化的臨床試驗(yàn)發(fā)展和臨床試驗(yàn)中心數(shù)量不斷增加，復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施可能需要新的方法來(lái)保證數(shù)據(jù)完整性。為了加快產(chǎn)品審批流程和提高上市申請(qǐng)效率，國(guó)際GCP合作是確保充分監(jiān)管和數(shù)據(jù)完整性評(píng)估的重要因素。FDA、EMA、日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）、英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA）以及加拿大衛(wèi)生部建立了合作關(guān)系，優(yōu)化臨床試驗(yàn)監(jiān)管資源和監(jiān)管效率[24]。國(guó)際GCP合作工作包括開展GCP合作檢查，通過(guò)檢查共享協(xié)議來(lái)共享檢查意見和結(jié)果，召開聯(lián)合會(huì)議討論臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題，向外部利益相關(guān)者（包括臨床研究者和行業(yè)）分享與GCP合規(guī)性有關(guān)的知識(shí)和最佳實(shí)踐，編寫聯(lián)合出版物等。COVID-19大流行使得臨床試驗(yàn)的開展必須具有靈活性，并加速了臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的變化。展望未來(lái)，利用創(chuàng)新工具和方法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和檢查將非常重要。
4、后續(xù)工作方向
隨著我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展和藥品審評(píng)審批制度改革的深化，監(jiān)管部門將不斷面臨新的挑戰(zhàn)，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管體系也處于逐漸完善的階段。在臨床試驗(yàn)監(jiān)管方面，我國(guó)需持續(xù)推動(dòng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、申辦者落實(shí)主體責(zé)任；以監(jiān)管促發(fā)展，提升臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)；促進(jìn)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加強(qiáng)對(duì)研究者團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量監(jiān)管，如落實(shí)評(píng)估項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，持續(xù)對(duì)研究者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行培訓(xùn)，規(guī)范GCP意識(shí)，明確CRC團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量監(jiān)管；加強(qiáng)研究者規(guī)范履責(zé)，持續(xù)提高我國(guó)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)可結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥品研發(fā)動(dòng)態(tài)，遵循藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的內(nèi)在規(guī)律，對(duì)GCP檢查中關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行多維度分析和分類整理，進(jìn)一步提高檢查工作的合規(guī)性、科學(xué)性，提升檢查員綜合能力，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)相關(guān)監(jiān)管科學(xué)研究，為安全有效的藥物上市提供可靠依據(jù)，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
參考文獻(xiàn)：《中國(guó)新藥與臨床雜志》2023年
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