前言
5月18日，生物醫(yī)藥前沿技術(shù)發(fā)展與政策研討會(huì)在無(wú)錫新吳區(qū)隆重召開(kāi)。
本屆研討會(huì)由中國(guó)藥學(xué)會(huì)和無(wú)錫市人民政府作為指導(dǎo)單位，中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物政策工作委員會(huì)、無(wú)錫高新區(qū)管委會(huì)（新吳區(qū)人民政府）作為主辦單位，無(wú)錫市市場(chǎng)監(jiān)管管理局、無(wú)錫市科學(xué)技術(shù)局、江蘇省藥品監(jiān)督管理局無(wú)錫檢查分局協(xié)辦，無(wú)錫高新區(qū)（新吳區(qū)）市場(chǎng)監(jiān)督管理局、無(wú)錫高新區(qū)（新吳區(qū)）科學(xué)技術(shù)局、無(wú)錫國(guó)際生命科學(xué)創(chuàng)新園ICAMPUS聯(lián)合承辦。
國(guó)內(nèi)頂尖院士專家學(xué)者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表和生物醫(yī)藥行業(yè)龍頭企業(yè)家、創(chuàng)新者匯聚一堂，中國(guó)科學(xué)院院士，南昌大學(xué)校長(zhǎng)陳曄光分享了題為《類器官技術(shù)與新藥研發(fā)進(jìn)展》的報(bào)告。
本文選自部分陳曄光院士講話內(nèi)容，由于文字為本人筆錄整理，由于專業(yè)知識(shí)所限，并不能完全代表陳院士本人觀點(diǎn)，僅供參考。
有一個(gè)新技術(shù)，看發(fā)展趨勢(shì)，今后對(duì)整個(gè)藥物研發(fā)，精神醫(yī)療應(yīng)該有非常重要的作用，這個(gè)新技術(shù)就是類器官。
類器官是什么？
根據(jù)現(xiàn)在的定義，類器官就是尚未培養(yǎng)的細(xì)胞團(tuán)，通過(guò)細(xì)胞之間的相互作用，形成一個(gè)有序的結(jié)構(gòu)，這個(gè)有序的結(jié)構(gòu)是可以某種程度模擬體內(nèi)組織器官的結(jié)構(gòu)，并且部分模擬體內(nèi)的組織器官的功能，這就是類器官的定義。
在過(guò)去十幾年實(shí)驗(yàn)室基層研究過(guò)程中，我們就發(fā)現(xiàn)了這個(gè)新技術(shù)，當(dāng)時(shí)為了完成科學(xué)研究的目的，了解細(xì)胞的發(fā)育和分化問(wèn)題，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這個(gè)技術(shù)可以用在人的相關(guān)藥物研發(fā)和精神用藥方面，今天，借這個(gè)機(jī)會(huì)，跟大家介紹一下。
當(dāng)前，腫瘤發(fā)病率很高，趨勢(shì)不可阻擋，預(yù)測(cè)到2035年，全世界癌癥病變將達(dá)到2400萬(wàn)，中國(guó)去年統(tǒng)計(jì)癌癥病人新發(fā)生的例子將近400萬(wàn)，也就是每分鐘大概8個(gè)人被診斷成癌癥，這是一個(gè)很可怕的數(shù)字。但我們治療腫瘤的手段有多少？
過(guò)去，我們一直傳統(tǒng)的藥物研發(fā)，分子細(xì)胞，然后到動(dòng)物臨床，整個(gè)過(guò)程里面我們用的細(xì)胞是細(xì)胞系，很多是腫瘤細(xì)胞系，在外面繁殖很長(zhǎng)時(shí)間，動(dòng)物有很不錯(cuò)的模型，但是畢竟不是人體的東西，所以在臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)很多問(wèn)題，過(guò)不了一期二期，要么毒性過(guò)不了，要么沒(méi)有藥效。
所以，中間的過(guò)程里面，有一個(gè)空隙，如何從簡(jiǎn)單的單細(xì)胞系，或者說(shuō)從動(dòng)物如何到人體的過(guò)程，我們是沒(méi)有一個(gè)很好的橋梁，這里面可能需要新的模型。一個(gè)新的模型能不能把人跟動(dòng)物試驗(yàn)連接起來(lái)，或者說(shuō)復(fù)雜系統(tǒng)跟單純的單細(xì)胞系統(tǒng)能不能連起來(lái)，這個(gè)系統(tǒng)如果有這個(gè)系統(tǒng)，可能在體外就可以檢測(cè)對(duì)人體細(xì)胞人體組織人體器官的作用，可以達(dá)達(dá)降低成本，在這里類器官可能起到一個(gè)橋梁作用。
比如人的肝，含有肝的各種各樣的細(xì)胞在里面，而且還能模擬肝臟的功能，這樣才是一個(gè)肝的類器官，真正的得到公認(rèn)的東西，帶動(dòng)最近熱門領(lǐng)域的是2009年，荷蘭科學(xué)家Clevers團(tuán)隊(duì)，他當(dāng)時(shí)培養(yǎng)的東西就是是小鼠的小腸里面培養(yǎng)出來(lái)的，結(jié)構(gòu)上可以看到，一開(kāi)始從干細(xì)胞建立了腸的細(xì)胞，培養(yǎng)大概兩周左右細(xì)胞團(tuán)，長(zhǎng)出來(lái)的牙，如果通過(guò)結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，上面的示意圖，牙的結(jié)構(gòu)相當(dāng)于小腸的隱窩（音），他的絨毛在中間這一塊，分化的細(xì)胞像絨毛階段，某種程度可以模擬腸上皮的結(jié)構(gòu)，包括干細(xì)胞，內(nèi)分泌細(xì)胞等都在類器官里面都有，可以很好的模擬結(jié)構(gòu)跟功能。
自從2009年成功培養(yǎng)了比較成熟的小腸類器官以后，整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展非常快，2013年類器官技術(shù)就被Slevers年度科技十大進(jìn)展的科目之一。
現(xiàn)在不僅僅是有腸的類器官，現(xiàn)在基本上都能養(yǎng)組織的器官，所有的東西，包括腸道、心臟、前列腺的大腦、腎臟、乳腺等都可以，整個(gè)培養(yǎng)技術(shù)，整個(gè)類器官的發(fā)展非常迅速，為什么大家對(duì)這個(gè)東西那么感興趣？主要基于兩點(diǎn)：在結(jié)構(gòu)上可以模擬體類的結(jié)構(gòu)，細(xì)胞組成，功能上可以模擬體內(nèi)的功能。當(dāng)然是部分模擬，不是全部。
所以類器官在應(yīng)用方面進(jìn)展非?？?，因?yàn)轭惼鞴俑艽砣梭w組織結(jié)構(gòu)，更符合人類體內(nèi)的生理狀況，作為一個(gè)科研模型，臨床應(yīng)用都可以有很強(qiáng)的應(yīng)用。
同時(shí)，結(jié)合工程跟其他的技術(shù)，有可能能體外重構(gòu)器官，類器官應(yīng)用的場(chǎng)景非常廣闊，可以作為藥物研發(fā)體內(nèi)移植疾病模型穩(wěn)態(tài)生物醫(yī)學(xué)方面的探索，發(fā)育以及精準(zhǔn)醫(yī)療等方面都有很強(qiáng)的應(yīng)用。
類器官有很明顯的優(yōu)勢(shì)。雖然是一個(gè)小型的器官一樣的東西，但是它是活的，可以循環(huán)使用。過(guò)去的標(biāo)本福爾馬林一泡就死了。
跟細(xì)胞系的優(yōu)勢(shì)比也很明顯，畢竟代表了多個(gè)細(xì)胞在里面，模擬體內(nèi)的細(xì)胞的復(fù)雜性，相互作用等等，它有優(yōu)勢(shì)，跟動(dòng)物來(lái)比還是非常便宜，建立類器官系統(tǒng)也是非?？斓?。所以，在藥物研發(fā)上的優(yōu)勢(shì)也是非常明顯的。下面，提一些類器官應(yīng)用方面的例子。
應(yīng)用例子
第一，在這個(gè)過(guò)程里面，像人的胃的發(fā)育，人跟小鼠既是同樣一個(gè)器官，細(xì)胞組成里面的成分相差很遠(yuǎn)，包括一些關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，可能在人體里面這種細(xì)胞，在小鼠里面表達(dá)，在人里面不表達(dá)，我們沒(méi)有辦法研究人的器官發(fā)育，因?yàn)椴荒苣脕?lái)來(lái)做試驗(yàn)，那怎么辦？
類器官提供了一個(gè)非常好的手段，可以從IPS或者是β干細(xì)胞里面，開(kāi)始做胃方向的分化，大概做了30幾天，從干細(xì)胞開(kāi)始分化，用不同的階段可以模擬整個(gè)器官過(guò)程，用的人的細(xì)胞，所以得到了人的類器官。
這個(gè)類器官是一個(gè)胃的簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，有胃道胃體等等，在他做的人的類器官里面，看著像一團(tuán)細(xì)胞似的，但是實(shí)際上在結(jié)構(gòu)上是可以模擬有一些人的胃道的細(xì)胞或者是胃體的細(xì)胞，可以模擬出來(lái)，可以不同的方向。
而且在空間結(jié)構(gòu)上，胃是一個(gè)腺體的結(jié)構(gòu)，凹進(jìn)去以后由不同的細(xì)胞在里面不同的分布，這是人的胃的腺體，標(biāo)記兩種不同的標(biāo)記物展示不同的細(xì)胞，紅的在下面，綠的在上面。
養(yǎng)出的類器官也分區(qū)，綠的在上面，紅的在下面，在空間結(jié)構(gòu)上部分模擬，像小腸一樣，可以模擬突出的地方，相當(dāng)小腸的隱窩，中間的地方相當(dāng)于小腸的隱窩，中間的地方相當(dāng)于小腸的絨毛，這是一個(gè)非常好的模型，可以用于研究人的類器官發(fā)育。
第二，類器官作為一個(gè)簡(jiǎn)單的科學(xué)研究里面我們要檢測(cè)的一些功能，我們過(guò)去檢測(cè)人的細(xì)胞的功能，就是用細(xì)胞系或者用的其他的，真正的小腸的營(yíng)養(yǎng)吸收有多遠(yuǎn)不太清楚，我們做了一個(gè)人的小腸的類器官，當(dāng)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，在大腸小腸對(duì)營(yíng)養(yǎng)吸收的基因表達(dá)有很大的差異，這是不同的基因有機(jī)物的氨基酸的還有糖的不同的基因，分布是有差異的，但是差異畢竟我們當(dāng)時(shí)檢測(cè)的是通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序出來(lái)的，這是基因在不同腸段的分布有不同的功能呢？
后來(lái)用了人的大腸小腸的類器官，檢測(cè)這是營(yíng)養(yǎng)的吸收。我們檢測(cè)的營(yíng)養(yǎng)的吸收跟基因表達(dá)譜的分布是有直接的關(guān)系的。
在藥物研發(fā)上，我們希望通過(guò)類器官可以降低成本，可以加快速度，因?yàn)楫吘桂B(yǎng)的非常快，比動(dòng)物快多了，而且動(dòng)物非常昂貴。
這是我今天非常簡(jiǎn)單介紹類器官在精準(zhǔn)醫(yī)療跟藥物研發(fā)，還有科學(xué)研究方面的應(yīng)用，但是類器官有它的局限性，局限性有優(yōu)勢(shì)，優(yōu)勢(shì)剛才提到，能在體外快速培養(yǎng)，有多種細(xì)胞在里面，有干細(xì)胞還有其他分化的細(xì)胞，接近組織器官，而且模擬很多的功能，非常方便做操作，但是總體來(lái)說(shuō)，畢竟是一個(gè)類器官，不是真正的器官，只有器官的某一個(gè)組織的細(xì)胞類似，比如說(shuō)腸只有腸上皮細(xì)胞，腸里面還有血管肌肉等等，在這個(gè)類器官都體現(xiàn)不出來(lái)，這是一個(gè)。
另外，它很難模擬類器官做器官的相互作用，雖然現(xiàn)在發(fā)展趨勢(shì)通過(guò)類器官芯片在朝那個(gè)方向模擬，但是目前很難做。
另外還有很多類器官的培養(yǎng)條件，能養(yǎng)，但是細(xì)胞組成上比例上跟體內(nèi)的東西還是有區(qū)別，特別是在腫瘤類器官培養(yǎng)，我們真正能不能培養(yǎng)出的類器官，反映出病人的病理狀況，這是關(guān)鍵的關(guān)鍵，如果不能反映，做精準(zhǔn)醫(yī)療就是騙人了。
所以，在這些方面，我們覺(jué)得這是一個(gè)非常重要的領(lǐng)域，我們不做國(guó)外人都在做，我們?nèi)绾稳プ?，如何監(jiān)管整個(gè)的領(lǐng)域，怎么標(biāo)準(zhǔn)化知識(shí)程序，我們希望學(xué)界跟政府，能聯(lián)合起來(lái)，推動(dòng)整個(gè)領(lǐng)域的快速的往前走，我們等別人定出標(biāo)準(zhǔn)來(lái)了，我們?cè)偃ジ鷦e人的標(biāo)準(zhǔn)，依然是這樣的，何況中國(guó)人和美國(guó)人可能不一樣的，我們有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)建立基本的團(tuán)隊(duì)標(biāo)準(zhǔn)，類器官已經(jīng)發(fā)布了兩個(gè)團(tuán)隊(duì)標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)是正常的腸的類器官，還有一個(gè)腸腫瘤的團(tuán)隊(duì)標(biāo)準(zhǔn)，希望我們能進(jìn)一步優(yōu)化，優(yōu)化之后變成國(guó)標(biāo)，一起把這個(gè)領(lǐng)域往前推，這個(gè)發(fā)展是靠大家共同努力，如果沒(méi)有政府嚴(yán)格的監(jiān)管，我也怕整個(gè)領(lǐng)域會(huì)亂，亂了以后對(duì)病人一點(diǎn)幫助沒(méi)有，整個(gè)東西也是不好的一件事。
類器官，是一個(gè)有著大發(fā)展前景的的領(lǐng)域，我在做的研發(fā)的項(xiàng)目就是器官的體外重構(gòu)領(lǐng)域，希望通過(guò)現(xiàn)有類器官培養(yǎng)的比較好的技術(shù)，能結(jié)合其他的材料科學(xué)組織工程等等一系列其他的學(xué)科交叉，融合在一起，今后能不能在體外構(gòu)建各式各樣的器官，能解決現(xiàn)在的器官短缺，這是今后這個(gè)領(lǐng)域最大的方向。
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