生物菌群與婦女疾病
念珠菌性陰道炎是一種常見的真菌性外陰陰道炎癥性疾病，通常由白色念珠菌引起，在全球約75%的女性中發(fā)病。更嚴(yán)重的是，這些婦女中有5%至8%會產(chǎn)生復(fù)發(fā)的情況。在病理學(xué)上，陰道微生物群在維持陰道微環(huán)境和健康方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這其中，乳桿菌是占優(yōu)勢的有益細(xì)菌，它能夠保持陰道微生物群的平衡，并通過產(chǎn)生乳酸和抗菌物質(zhì)、形成生物屏障和保護(hù)陰道上皮細(xì)胞來保護(hù)陰道免受外來微生物的侵害。
乳桿菌（來源：網(wǎng)絡(luò)）
目前有四種應(yīng)用最廣泛的抗真菌藥物可用于治療念珠菌性陰道炎，包括氯三唑、氟康唑、咪康唑和制霉菌素。然而，它們中的一些只會阻止真菌的生長，但不會殺死它們。此外，它們的長期使用會對陰道的正常細(xì)胞和組織造成一定的損傷，會進(jìn)一步加劇局部陰道微生物群失衡、酸堿平衡紊亂、重復(fù)感染和復(fù)發(fā)，從而大大增加臨床治療的難度。因此，迫切需要探索能夠調(diào)節(jié)陰道微環(huán)境的念珠菌性陰道炎療法。
新型陰道炎治療策略
近期，南京大學(xué)魏輝教授等人通過將類過氧化物酶rGO@FeS2納米酶[還原氧化石墨烯（rGO）]與可產(chǎn)生乳酸和H2O2乳酸桿菌相結(jié)合，開發(fā)了一種響應(yīng)性透明質(zhì)酸（HA）水凝膠rGO@FeS2/Lactobacillus@HA（FeLab）。FeLab同時(shí)具有抗白色念珠菌功能和陰道微生物群調(diào)節(jié)活性。在患有念珠菌性陰道炎的小鼠中，F(xiàn)eLab具有明顯的抗菌作用，但對陰道黏膜細(xì)胞幾乎沒有損傷，因此有利于陰道黏膜修復(fù)。此外，厚壁菌門（尤其是乳酸桿菌）比例的增加和變形桿菌的減少重塑了健康的陰道微生物群，有利于減少炎癥的復(fù)發(fā)。這些結(jié)果為納米酶和益生菌的聯(lián)合治療提供了可觀的轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)工作以“A probiotic nanozyme hydrogel regulates vaginal microenvironment for Candida vaginitis therapy”為題發(fā)表在Science Advances。
【文章要點(diǎn)】
雖然乳酸桿菌制劑在治療和預(yù)防細(xì)菌性陰道炎方面具有巨大潛力，但對念珠菌性陰道炎的治療效果并不令人滿意。一種可能的解釋是，白色念珠菌是一種具有菌絲體和孢子的真核細(xì)胞，它們更具耐受性；雖然乳酸桿菌會產(chǎn)生一些抗菌物質(zhì)，如H2O2、乳酸和細(xì)菌素，但這些物質(zhì)過于溫和，無法殺死白色念珠菌。因此，作者認(rèn)為，將溫和的H2O2轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的羥基自由基（•OH）將是一種很有前途的治療策略。
圖1 納米酶表征
先前的研究表明，具有Fe2+的Fe-N-rGO表現(xiàn)出優(yōu)異的類過氧化物酶（POD）活性，因?yàn)樗鼘H具有最佳吸附能。因此，在本工作中，作者經(jīng)過初步篩選研究，選擇了具有類POD活性的marcasite FeS2納米顆粒。與其他幾種含鐵納米酶[即Pt3Fe、Fe3O4和黃鐵礦FeS2納米酶]相比，rGO@FeS2可產(chǎn)生最多量的•OH。rGO可用于穩(wěn)定marcasite FeS2納米顆粒，否則，marcasite FeS2納米顆粒將很容易聚集，從而阻礙其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（圖1）。
由于念珠菌和細(xì)菌分泌的HAase可以降解HA，作者因此使用HA水凝膠對rGO@FeS2和乳桿菌進(jìn)行封裝以形成FeLab制劑。此外，通過對白色念珠菌感染的微環(huán)境的可控觸發(fā)反應(yīng)，水凝膠制劑可以在原位實(shí)現(xiàn)ROS濃度的提高，并將對陰道粘膜細(xì)胞的損傷降至最低（圖2）。
圖2 FeLab的體內(nèi)治療
當(dāng)應(yīng)用于陰道時(shí)，白色念珠菌和細(xì)菌分泌的透明質(zhì)酸酶（HAase）可以降解HA，從而局部釋放乳酸桿菌和rGO@FeS2納米酶。一方面，乳酸桿菌發(fā)酵并產(chǎn)生乳酸，使陰道微環(huán)境正常化，并將陰道pH降至4-4.5。另一方面，rGO@FeS2納米酶可以催化乳酸桿菌產(chǎn)生的H2O2形成大量的•OH，從而殺死白色念珠菌。該系統(tǒng)不僅抑制了臨床分離株，而且在體內(nèi)對白色念珠菌誘導(dǎo)的陰道炎表現(xiàn)出令人滿意的治療效果。此外，與臨床藥物相比，該系統(tǒng)對陰道更友好，可以減少復(fù)發(fā)（圖3）。
圖3 FeLab的陰道炎治療機(jī)制
【結(jié)論與展望】
總之，該項(xiàng)研究開發(fā)了一種具有類POD和陰道微環(huán)境調(diào)節(jié)活性的響應(yīng)性水凝膠FeLab，以殺死白色念珠菌并調(diào)節(jié)陰道微生物群平衡，用于念珠菌陰道炎的治療并復(fù)發(fā)減少。針對白色念珠菌誘導(dǎo)的陰道炎，作者設(shè)計(jì)了rGO@FeS2納米酶，這種結(jié)構(gòu)確保了marcasite FeS2納米顆粒在rGO載體上的均勻分散，并且包封的乳酸桿菌可以產(chǎn)生H2O2并降低pH，促進(jìn)類POD活性的增強(qiáng)以殺死白色念珠菌。自級聯(lián)催化幾乎不影響乳桿菌，從而有效改善陰道微生物群，重塑更健康的陰道微環(huán)境。這項(xiàng)工作不僅證明了納米酶-益生菌組合相對于小分子抗真菌藥物在念珠菌陰道炎治療和減少復(fù)發(fā)方面的優(yōu)勢，還表明了納米酶的轉(zhuǎn)化前景。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0949
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