摘要
仿制藥的上市許可基于“平均”生物等效性（ABE）的證明，暴露量（全血、血清或血漿藥物濃度）幾何平均值的比率（仿制藥VS參比），90%置信區(qū)間（CI）的接受限度為0.8-1.25。然而，當(dāng)在特定患者的治療中考慮到仿制藥和參比的互換性時(shí)，這種方法不能保證沒有治療影響，特別是對于治療指數(shù)較窄的藥物。本篇描述了ABE方法的基礎(chǔ)和局限性，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的調(diào)整。對于高度可變的藥物，鑒于其較大的治療范圍，監(jiān)管機(jī)構(gòu)甚至允許擴(kuò)大生物等效性的接受限度。對于治療指數(shù)較窄的藥物，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對平均生物等效性方法進(jìn)行了不同的修訂。歐洲藥品管理局只要求將ABE接受限值縮小至0.9-1.10范圍。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議根據(jù)參比受試者內(nèi)變異性縮小ABE的接受限值。FDA要求進(jìn)行一項(xiàng)完全重復(fù)的交叉研究（四個(gè)周期），以便比較仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異性，并檢測受試者與制劑之間的相互作用。事實(shí)上，任何受試者內(nèi)變異性的差異或受試者與制劑的相互作用，都是個(gè)體層面互換性的障礙。這些針對ABE的修正并沒有從根本上改變這樣一個(gè)事實(shí)，即個(gè)體暴露比率（仿制藥/參比）的變化比平均值的比率更大。由于實(shí)際原因和統(tǒng)計(jì)問題，無法進(jìn)行真正的個(gè)體生物等效性研究，可以這樣建議，除了通常的平均生物等效性標(biāo)準(zhǔn)外，單個(gè)仿制藥/參比制劑暴露比率的95%置信區(qū)間限制也可以用于治療期間的互換性（至少對于治療指數(shù)較窄的藥物）?；Q性接受的CI限值應(yīng)按參比藥物的治療范圍進(jìn)行縮放。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以根據(jù)生物等效性研究的真實(shí)數(shù)據(jù)集進(jìn)行計(jì)算，以確定這些標(biāo)準(zhǔn)是否可以接受允許互換性。
1、引言
“平均生物等效性”（ABE）方法已用于仿制藥的上市許可多年。ABE是基于仿制藥和相應(yīng)參比之間的暴露量幾何平均值（全血、血清或血漿藥物濃度）比率的置信區(qū)間（CI）確定。然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)并沒有在仿制藥的不同上市許可文件中指出，在對某一特定患者的治療過程中，用仿制藥替代（互換或轉(zhuǎn)換）與任何缺乏治療效果有關(guān)。
本文回顧了平均生物等效性方法的基礎(chǔ)和局限性，以及不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對受試者體內(nèi)變異性大的藥物和治療指數(shù)窄的藥物所采取的調(diào)整措施。我們建議，為了允許在個(gè)體水平上的互換性，可以研究一個(gè)額外的標(biāo)準(zhǔn)，特別是對于治療指數(shù)較窄的藥物。除了平均值比率的CI以外，還可以考慮個(gè)體暴露比率（仿制藥/參比）的平均值CI。
關(guān)鍵點(diǎn)：
仿制藥的上市許可需要基于平均生物等效性方法（ABE）的生物等效性證明。
這并不能保證在給定患者的治療過程中，當(dāng)參比藥物轉(zhuǎn)換為相應(yīng)的仿制藥時(shí)，不會產(chǎn)生治療影響。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)已建議對ABE進(jìn)行調(diào)整，以適用于有較大受試者體內(nèi)變異性的藥物和治療指數(shù)窄的藥物。
對于這種治療指數(shù)窄的藥物，建議在仿制藥與參比的個(gè)體暴露比的95%置信區(qū)間基礎(chǔ)上，提出一個(gè)允許互換性的額外標(biāo)準(zhǔn)。
2、平均生物等效性方法
2.1、“平均生物等效性”方法原理
用于仿制藥上市許可的生物等效性研究是基于一種多年來被不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受的方法。它基于仿制藥活性物質(zhì)與相應(yīng)參比藥物活性物質(zhì)的暴露方式（全血、血清或血漿藥物濃度）的比較。我們將簡化并考慮兩種產(chǎn)品最常見的情況，即口服給藥途徑和使用血漿藥物濃度暴露。研究的兩個(gè)暴露參數(shù)是血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUC）和峰值血漿濃度（Cmax）。生物等效性確認(rèn)的一般原則是，如果仿制藥釋放的活性物質(zhì)的平均暴露量與參比藥物的平均暴露量相差不超過20%，則認(rèn)同為生物等效。使用這20%的標(biāo)準(zhǔn)是基于美國FDA的醫(yī)學(xué)專家的決定，他們發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)藥物來說，血液中活性成分濃度的20%差異不會有臨床意義。
這意味著可以假設(shè)平均20%的差異在個(gè)體水平上不影響治療效果，或者活性物質(zhì)在個(gè)體水平的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。這一假設(shè)的藥理學(xué)基礎(chǔ)是，藥理作用（和治療效果）與任意活性物質(zhì)的血液暴露動力學(xué)密切相關(guān)。事實(shí)上，藥物的效果取決于藥物作用部位的適當(dāng)濃度，這個(gè)濃度是血液暴露量的函數(shù)，而血液暴露本身是物質(zhì)吸收、分布、代謝、排泄的程度和速度的結(jié)果。
在ABE方法中，可以毫不費(fèi)力的接受，在對某一特定病人開始新的治療時(shí)，提議用相應(yīng)的仿制藥替代參比藥物。一般來說，這種替代會從治療的開始推斷到治療期間。然而，治療期間的互換性（或轉(zhuǎn)換），即在個(gè)體層面上沒有任何治療影響，不能由基于平均數(shù)的生物等效性證明來保證。
生物等效性研究通常在健康受試者身上進(jìn)行，采用交叉設(shè)計(jì)，跨越兩個(gè)連續(xù)的時(shí)期，一個(gè)是仿制藥給藥，一個(gè)是參比給藥（圖1），有兩個(gè)給藥序列。如果活性物質(zhì)的清除半衰期持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，則可以采用平行組設(shè)計(jì)進(jìn)行生物等效性研究。根據(jù)美國FDA或歐洲藥監(jiān)局（EMA）的建議，通常是單劑量研究，根據(jù)藥代動力學(xué)的線性或非線性特征，選擇適當(dāng)劑量。這種情況被認(rèn)為是檢測不同制劑之間差異的最敏感情況。仿制藥的生物等效性研究只需要證明藥代動力學(xué)參數(shù)的生物等效性，而不用像生物仿制藥那樣需要證明額外的藥效學(xué)參數(shù)。
圖1 生物等效性研究：在10名健康受試者中，參比藥物和相應(yīng)仿制藥中活性物質(zhì)的血漿暴露比較。研究設(shè)計(jì)通常是交叉進(jìn)行，有兩個(gè)暴露期（和兩個(gè)序列）。仿制藥和參比藥物之間的平均差異必須在參比藥物暴露量的±20%以內(nèi)（見第2.1節(jié)）。連接仿制藥和參比之間暴露值的線的斜率在受試者之間沒有差異（沒有受試者與制劑之間的相互作用，仿制藥和參比的暴露在受試者內(nèi)變異性也沒有差異）。AUC血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積，Cmax峰值血漿濃度。
如果仿制藥和參比之間的暴露差異（AUC和Cmax）在-0.2×參比暴露量和+0.2×參比暴露量之間，則生物等效性成立，這也意味著仿制藥/參比暴露量的比率必須在0.8和1.20之間（表1，圖1）。
因此，必須對以下假設(shè)進(jìn)行等效性檢驗(yàn)：0.8＜AUC仿制藥/AUC參比和0.8＜AUC參比/AUC仿制藥；同樣的檢驗(yàn)可用于Cmax。當(dāng)同時(shí)考慮這兩個(gè)假設(shè)時(shí)，就會得出0.8＜AUC仿制藥/AUC參比＜1.25（因?yàn)槿绻?.8＜AUC參比/AUC仿制藥，那么在數(shù)學(xué)上，AUC仿制藥/AUC參比＜1/0.8=1.25；這就解釋了上限的1.25（而不是1.20），因?yàn)?.8是1.25的倒數(shù)。這就是Schuerman最早提出的用于證明生物等效性的所謂雙單側(cè)檢驗(yàn)法。
根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)所述的數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原因，仿制藥和參比之間暴露平均值的比較以及置信區(qū)間的計(jì)算是基于對數(shù)轉(zhuǎn)換后的暴露數(shù)據(jù)的方差分析（線性混合模型）。事實(shí)上，方差分析假設(shè)了一個(gè)加法模型，比較組之間的方差相等，以及正態(tài)分布的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換符合這些要求。在這種條件下，初始非對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的±20%區(qū)間（以0為中心）也可以變成以0為中心，因?yàn)?.8的對數(shù)值是-0.22，1.25的對數(shù)值等于+0.22。在對數(shù)尺度上，生物等效性的接受度遵循公式1：
ln(0.80)=-0.22＜ln(仿制藥AUC)的平均值- ln(參比AUC)的平均值＜ln 1.25=0.22 (1）
根據(jù)FDA的要求，生物等效性必須使用暴露數(shù)據(jù)的幾何平均值比率來證明。幾何平均值比率的90%置信區(qū)間（CI）必須落在0.8~1.25范圍內(nèi)，總體α風(fēng)險(xiǎn)為5%（表1）。在對數(shù)尺度上的平均值與幾何平均值的比率（在線性非對數(shù)尺度上）之間的差異確實(shí)存在數(shù)學(xué)上的聯(lián)系：系列Xi對數(shù)值的算數(shù)平均值等于Xi幾何平均值的對數(shù)值。
表1 平均生物等效性的接受區(qū)間，基于兩種茶堿制劑在線性和對數(shù)尺度上數(shù)據(jù)平均值的差異和比率（改編自Rasheed和Siddiqui）
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尺度
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平均值的差異
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平均值比率
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線性
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-0.20mr＜（mg-mr）＜0.20mp
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0.80＜（mg/mr）＜1.20
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對數(shù)尺度
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-0.22314＜（μg-μr）＜0.22314
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0.80＜（μgeom g-μgeom r）＜1.25
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mr 參比藥物（線性尺度）的算數(shù)平均值（AUC或Cmax），mg 仿制藥（線性尺度）的算數(shù)平均值（AUC或Cmax）；μr 參比藥物（對數(shù)尺度）的算數(shù)平均值（AUC或Cmax），μg 仿制藥（對數(shù)尺度）的算數(shù)平均值（AUC或Cmax）；μgeom g 仿制藥的幾何平均值；μgeom r 為參比藥物的幾何平均值；AUC為血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積；Cmax為藥物峰濃度。
log 0.8=-0.223124，log 1.25=+0.22314。log 0.8和log 1.25之間的區(qū)間在0附近是對稱的，而在1附近是不對稱區(qū)間0.8-1.25。
幾何平均值的比值是由對數(shù)值的算術(shù)平均值報(bào)告。事實(shí)上，系列Xi對數(shù)值的算數(shù)平均值等于Xi幾何平均值的對數(shù)值。
因此，生物等效性的評估是基于所考慮參數(shù)的總體幾何平均數(shù)（試驗(yàn)/參比）比率的90%置信區(qū)間。該方法相當(dāng)于在5%顯著水平下進(jìn)行生物等效性零假設(shè)的兩次單側(cè)檢驗(yàn)。
在雙期雙序列交叉設(shè)計(jì)的特殊情況下，當(dāng)每個(gè)序列的個(gè)體數(shù)相同時(shí)（N/2），幾何平均數(shù)比率的對數(shù)的90%置信區(qū)間的界限計(jì)算如下（公式2）：
XT-XR±t1-α×SE 標(biāo)準(zhǔn)誤差SE=S2 res(2/N)1/2 ………… (2)
S2 res是方查分析（以對數(shù)尺度進(jìn)行分析）的殘余方差，N是交叉設(shè)計(jì)種納入的受試者數(shù)量，XT和XR分別是研究中觀測到的試驗(yàn)藥物和參比藥物的幾何平均數(shù)的對數(shù)。
然后，在ABE中，根據(jù)公式2和3，幾何平均數(shù)比率(仿制藥/參比)的90%置信區(qū)間限度與血漿暴露的殘余方查（即受試者內(nèi)變異性）的平方根成正比，與受試者人數(shù)的平方根成反比。
FDA公布了對1996年至2007年提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的2070項(xiàng)ABE研究的統(tǒng)計(jì)分析：仿制藥與參比之間的暴露量平均差異為Cmax4.3%，AUC3.5%。在這些研究中，98%的仿制藥AUC與參比的差異平均不到10%。
2.2 平均生物等效性方法的局限性
2.2.1 受試者與制劑之間的相互作用以及仿制藥與參比之間的受試者內(nèi)變異性差異
在交叉設(shè)計(jì)的生物等效性研究中，每個(gè)受試者有兩個(gè)暴露期（仿制藥/參比），方差統(tǒng)計(jì)分析假設(shè)仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異性方差相等，并且不考察受試者與制劑之間的任何相互作用。事實(shí)上，變異性的兩個(gè)來源，即仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異性方差以及受試者與制劑相互作用，都包含在交叉研究的方差分析的殘余方差中。當(dāng)設(shè)計(jì)中只包含兩個(gè)暴露期，一個(gè)是仿制藥，另一個(gè)是參照物質(zhì)時(shí)，它們無法被區(qū)分或單獨(dú)分析。
只有當(dāng)交叉重復(fù)至少四個(gè)暴露期（至少兩個(gè)仿制藥和兩個(gè)參比），才能單獨(dú)分析仿制藥與參比之間的受試者內(nèi)變異性差異以及受試者與制劑相互作用。
受試者與制劑相互作用（圖2）反映了一個(gè)結(jié)果，即在仿制藥和參比之間，不同受試者的暴露量可能有所不同。它可能會增加或減少。這可能是某些受試者亞組臨床特征的結(jié)果，這些臨床特征對仿制藥和參比之間活性物質(zhì)的生物利用度有不同的影響。這在健康受試者中是相當(dāng)理論化的，但在患者中是很有可能的。在這種情況下，如果仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異性差異保持不變，那么在這種相互作用產(chǎn)生了治療影響的情況下，必要時(shí)可以通過對受試者進(jìn)行劑量適應(yīng)性調(diào)整來解決這個(gè)問題。事實(shí)上，在重復(fù)給藥期間，這種受試者與制劑相互作用應(yīng)保持相同的幅度。
圖2 生物等效性研究：受試者與制劑相互作用與六名受試者不同行為有關(guān)的圖示（仿制藥與參比之間的受試者內(nèi)變異性沒有差異）。十個(gè)暴露期的假設(shè)結(jié)果。，每個(gè)個(gè)體在前五個(gè)時(shí)期接受參比藥物治療，后五個(gè)時(shí)期接受仿制藥治療。為了演示的目的，參比藥物和仿制藥的受試者內(nèi)變異性很?。?，給定受試者的暴露量不會因?yàn)閰⒈然蚍轮扑幎l(fā)生重大變化）。受試者和制劑之間存在相互作用：當(dāng)制劑發(fā)生變化時(shí)，受試者的暴露量會發(fā)生變化，而這些變化的幅度并不是所有患者都相同。AUC24h，從0到24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
相反，仿制藥和參比之間受試者內(nèi)變異性的差異（圖3）可能是仿制藥和參比之間不同崩解和溶解過程的結(jié)果，這可能影響活性物質(zhì)的生物利用度。事實(shí)上，這是產(chǎn)品的質(zhì)量問題，取決于其輔料，而仿制藥和參比之間輔料可能有所不同。這個(gè)問題導(dǎo)致了不同攝入量（在每日一次攝入量的情況下的日變異性）的活性物質(zhì)利用率的受試者內(nèi)變異性（仿制藥和參比之間），例如哌甲酯。在對同一受試者的治療過程中，這種現(xiàn)象會導(dǎo)致活性物質(zhì)的生物利用度的升高或降低，如果變化幅度在特別敏感的患者中很重要，則可能對一些患者產(chǎn)生治療影響。重要的是，這種現(xiàn)象的隨機(jī)性使其無法通過劑量適應(yīng)性進(jìn)行任何的修正。
圖3生物等效性研究：仿制藥和參比之間受試者內(nèi)變異性的圖示。假設(shè)6個(gè)人在前五個(gè)時(shí)期接受參比藥物治療，在后五個(gè)時(shí)期接受仿制藥治療。為了演示的目的，參比制劑的受試者內(nèi)變異性較小。相比之下，仿制藥的受試者內(nèi)變異性較高（即受試者的暴露量隨仿制藥制劑隨機(jī)變化）。受試者與制劑之間沒有相互作用，即對于每個(gè)受試者，兩種制劑的平均暴露量（在一段時(shí)間內(nèi)）保持相同。在經(jīng)典的兩期交叉試驗(yàn)中（第5期和第6期），圖2和圖3中的情況下暴露量相同。因此，這種兩個(gè)周期的交叉試驗(yàn)不能通過制劑相互作用將受試者內(nèi)變異性的差異區(qū)分開來。它們都包含在方差分析（ANOVA）的殘差方差中。為了評估這種差異，至少需要在四個(gè)周期內(nèi)重復(fù)交叉試驗(yàn)（兩周期的參比和兩周期的試驗(yàn)藥物）。AUC24h，從0到24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
一般來說，交叉重復(fù)的生物等效性研究表明，仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異差異不大，與參比的受試者內(nèi)變異相比，受試者與制劑之間的相互作用可以忽略不計(jì)。Concordet等人提出了受試者-制劑相互作用和受試者內(nèi)變異性的差異，以此來解釋用新的Levothyrox®制劑替代舊制劑后觀察到的不良反應(yīng)。
因此，假設(shè)受試者內(nèi)變異性相同（仿制藥和參比之間），又缺乏對常見的兩期交叉設(shè)計(jì)的受試者與制劑相互作用的調(diào)查，使得ABE方法在開始治療時(shí)的替代是可以接受的，但它代表了反對在個(gè)體水平上的治療期間互換性保證的第一組論點(diǎn)，特別是當(dāng)存在受試者內(nèi)變異性的差異時(shí)，因?yàn)閯┝窟m應(yīng)性調(diào)整不能糾正這種差異，就像受試者與制劑相互作用一樣。
2.2.2 與仿制藥和參比之間血漿暴露量平均值附近的受試者之間分布有關(guān)的ABE的界限
ABE是基于仿制藥和參比暴露量的幾何平均值比率的90%CI區(qū)間。如第2.1段所述，CI值的寬度與納入受試者人數(shù)的平方根成反比。因此，納入受試者人數(shù)的增加會減少CI值的寬度。相反，仿制藥/參比單個(gè)暴露量比率的分布要大于其平均值比率計(jì)算的CI。這符合樣本分布和此類樣本平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差之間的一般關(guān)系。
如圖4所示，這是輔料對活性物質(zhì)的生物利用度的影響在受試者之間產(chǎn)生生物學(xué)差異的結(jié)果。
圖4兩種不同茶堿制劑之間暴露量（AUC）的個(gè)體差異（根據(jù)Rasheed和Siddiqui[10]報(bào)告的18名受試者的個(gè)體數(shù)據(jù)繪制）。平均生物等效性的界限是參比暴露量的±20%，此處為參比暴露量絕對值的±46.6（水平虛線）。18名受試者中有5名（28%）在該區(qū)間之外，盡管平均差異（試驗(yàn)藥物-參比）的90%置信區(qū)間（CI）從-16.7至+15.6（水平連續(xù)線）證明了平均生物等效性；18名受試者中有12名（66%）在平均差異的90%置信區(qū)間（CI）之外。幾何平均值比率的90%CI=0.925-1.085（在0.8-1.25范圍內(nèi)），點(diǎn)估計(jì)值=0.998。AUC0-inf，從0時(shí)到無限時(shí)間inf的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
因此，即使生物等效性可以用平均值的比率來證明，包括假設(shè)受試者內(nèi)變異性沒有差異，也沒有任何受試者和制劑間相互作用，但在納入的樣本中受試者間的波動顯示，對一些患者來說，仿制藥和參比之間的暴露量差異會大于±20%，如圖4所示。個(gè)體數(shù)據(jù)來自Rasheed和Siddiqui發(fā)表的關(guān)于兩種茶堿制劑生物等效性研究的文獻(xiàn)。證明ABE的均值比90%CI范圍是0.92-1.8。然而，在納入的18名受試者中，有5人（27%）的個(gè)人仿制藥/參比暴露量的比率超出了這個(gè)范圍。
這意味著ABE方法不能保證個(gè)體水平的互換性，因?yàn)榉轮扑幒蛥⒈戎g的暴露量差異可能大于可接受的±20%范圍，與此同時(shí)，平均值的差異確實(shí)在這個(gè)區(qū)間內(nèi)。
這種情況下，治療效果取決于參比制劑的治療范圍。如果參比的治療范圍很大，并且遠(yuǎn)大于20%的差異，那么在治療期間將仿制藥與參比制劑交換，不會產(chǎn)生任何治療影響。相反，如果治療范圍很窄，接近20%的接受范圍極限，個(gè)體波動可能導(dǎo)致療效和效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡的治療變化。
為了解決ABE的這些不同的局限，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和科學(xué)家們探索了其他生物等效性方法和針對ABE的調(diào)整，我們將在下一段進(jìn)行介紹。
3、監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論的解決ABE局限的方法
3.1個(gè)體生物等效性
在過去的20年里，統(tǒng)計(jì)學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)一直在爭論是否可以為生物等效性制定一個(gè)除ABE以外的方法，以便在個(gè)人層面上實(shí)現(xiàn)仿制藥和參比藥物之間的互換。“個(gè)體”生物等效性方法的想法已經(jīng)出現(xiàn)，但結(jié)果相當(dāng)混亂。事實(shí)上，為了在個(gè)體水平上建立生物等效性，理論上應(yīng)在同一受試者身上多次重復(fù)給予仿制藥和參比藥物。這樣可以確定每個(gè)受試者的仿制藥和參比的暴露量平均值以及仿制藥和參比的受試者內(nèi)變異性。我們可以直觀地理解，如果在重復(fù)給藥過程中觀察到仿制藥與參比暴露量之間的差異與不同參比給藥之間（以及不同批次參比之間）的暴露量相同（甚至更低），則可以認(rèn)為個(gè)體生物等效性。換句話說，正如Chen等人[13]所述，這種個(gè)體生物等效性方法的目的是比較每個(gè)個(gè)體的仿制藥和參比的生物利用度差異（T-R）與參比制劑自身的生物利用度差異（R-R）。
這種在同一受試者身上重復(fù)給予仿制藥和參比藥物的個(gè)體生物等效性方法在實(shí)際中幾乎不可能執(zhí)行。他們還假設(shè)受試者的臨床狀態(tài)隨著時(shí)間的推移完全保持穩(wěn)定。這種個(gè)體生物等效性方法可能對患者更有價(jià)值，但在這種情況下，臨床狀態(tài)的穩(wěn)定甚至比健康受試者更難獲得。
對于此類個(gè)體生物等效性研究，也提出了統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，涉及周期數(shù)、接受限度、檢測能力等。
由于這兩個(gè)原因，這類個(gè)體生物等效性研究尚未納入常規(guī)實(shí)踐。
3.2 監(jiān)管機(jī)構(gòu)對受試者內(nèi)變異性較大的藥物和治療指數(shù)較窄的藥物調(diào)整ABE的建議
3.2.1 受試者內(nèi)變異性大的藥物
有些藥物所含的活性物質(zhì)，在對某一患者重復(fù)給藥（相同劑量）期間，其生物利用度（和血液暴露量）存在較大的受試者內(nèi)變異性。一般來說，這類物質(zhì)表現(xiàn)為水溶解度低，親脂性低，生物利用度低，及肝臟首過效應(yīng)。這些物質(zhì)中的大多數(shù)屬于國際BCS分類（生物藥劑學(xué)分類）的第4類，低溶解性和低滲透性。
對于含有這種物質(zhì)的藥物，鑒于受試者體內(nèi)變異性較大，很難證明其生物等效性，與仿制藥的比較則更加困難。在這種情況下，生物等效性研究中所包含的受試者數(shù)量必須大大增加。
為解決受試者體內(nèi)變異性大的藥物的這一問題，減少納入生物等效性研究的受試者數(shù)量，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA和EMA）決定擴(kuò)大生物等效性的接受限度，根據(jù)受試者內(nèi)變異性進(jìn)行調(diào)整。受試者內(nèi)變異性是通過受試者內(nèi)方差來衡量的，即交叉方差分析的殘差方差。變異系數(shù)（CV）來自殘差方差，其值接近于殘差方差的平方根。EMA對CV＞30%，F(xiàn)DA對CV＞20%提出了調(diào)整BE限度的建議。這種方法被稱為參比制劑校正平均生物等效性（RSABE）或擴(kuò)展限度的平均生物等效性（ABEL）。FDA隨后建議擴(kuò)大CV＞25%的藥物的生物等效性接受限度，并將其應(yīng)用于Cmax和AUC。EMA建議擴(kuò)大CV＞30%的藥物的限度，但僅用于Cmax。實(shí)際上，Cmax被認(rèn)為比AUC更容易受到變異性的影響。此外，EMA建議對CV＞50%的藥物，不再進(jìn)一步擴(kuò)大這些限度。
然而，這類受試者內(nèi)變異性大的藥物通常有很大的治療范圍，否則它們就無法使用或者不能獲得上市許可。實(shí)際上，盡管血漿暴露量存在很大的波動（相同劑量連續(xù)兩次給藥之間超過20%），但其治療效果仍保持在同一水平。由于這個(gè)原因，仿制藥與參比制劑之間的互換性（已證明其平均生物等效性）并不令人擔(dān)憂，因?yàn)樵谳^大的活性物質(zhì)血液暴露量范圍內(nèi)，療效和效益/風(fēng)險(xiǎn)比保持不變（圖5）。因?yàn)檫@些原因，擴(kuò)展ABE的限值以允許互換性是可以接受的。
圖5 同一受試者服用治療范圍比較大的參比制劑（實(shí)線）和仿制藥（虛線）后，受試者內(nèi)血漿暴露量的每日波動。即使仿制藥和參比之間存在一些受試者內(nèi)變異性，活性物質(zhì)的暴露量仍在治療范圍內(nèi)。在這種情況下，互換不會產(chǎn)生任何治療影響。AUC24h，從0到24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
3.2.2 治療指數(shù)窄的藥物
一些藥物及相應(yīng)的活性物質(zhì)具有狹窄的治療指數(shù)。然而，目前還沒有國際公認(rèn)的此類物質(zhì)的清單或定義的共同標(biāo)準(zhǔn)。對于這類藥物，不良反應(yīng)可能發(fā)生在接近或略高于治療劑量時(shí)，具有突然的劑量-效應(yīng)關(guān)系，通常需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，即確定每個(gè)患者的血漿藥物濃度以進(jìn)行劑量調(diào)整。這些藥物包括某些抗癲癇藥物、免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)孢菌素、霉酚酸酯）、鋰制劑、地高辛、維生素K拮抗劑抗凝血劑和左旋甲狀腺素。
一般來說，治療指數(shù)較窄的藥物受試者內(nèi)變異性較低（CV＜30%）。如果不是這樣的話就不能使用。事實(shí)上，如果在同一患者中，治療指數(shù)窄的藥物從一次給藥到另一次給藥的暴露量變化很大，那么誘發(fā)藥物不良反應(yīng)的概率或治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)就很重要。
在大多數(shù)情況下，治療指數(shù)窄的藥物被用作慢性治療，在此期間，一種參比藥物可能被一種相應(yīng)的仿制藥所取代，對這些藥物，提出了互換性的治療影響問題（圖6）。事實(shí)上，正是在這類藥物中，已經(jīng)報(bào)道了療效的改變或效益/風(fēng)險(xiǎn)比的變化?？拱d癇藥物和甲狀腺素的情況尤其如此，其血漿暴露量±20%范圍內(nèi)的平均生物等效性的常規(guī)接受標(biāo)準(zhǔn)受到了挑戰(zhàn)。
為了解決這個(gè)困難，監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出了不同的策略來調(diào)整治療指數(shù)窄的藥物的平均生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。EMA建議保持常見的兩期交叉設(shè)計(jì)，并將幾何平均值的仿制藥/參比的90%CI的接受限度定為0.9-1.11，而不是通常的0.80-1.25。
圖6 與圖5中的情況相同，但活性物質(zhì)的治療指數(shù)較窄。同一受試者在試驗(yàn)藥物和參比藥物之間的平均暴露量非常相似。然而，仿制藥（虛線）的受試者內(nèi)變異性大于參比（實(shí)線），因此，在某些時(shí)候，仿制藥的暴露量可能超出治療范圍。在這種情況下，試驗(yàn)藥物/參比藥物的互換性可能會對治療產(chǎn)生影響。AUC24h，從0到24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
FDA建議將平均生物等效性的接受限度降低到活性物質(zhì)的受試者內(nèi)變異性區(qū)間（RSABE），最大限度降低到0.9-1.1。此外，F(xiàn)DA要求通過完成完全復(fù)制的交叉設(shè)計(jì)（每個(gè)受試者四個(gè)周期，兩個(gè)周期參比制劑，兩個(gè)周期仿制藥）來比較（F檢驗(yàn)）仿制藥和參比之間的受試者內(nèi)變異性。FDA接受仿制藥的受試者內(nèi)變異性與參比之間沒有顯著性差異。該方法已針對華法林和左旋甲狀腺素進(jìn)行了詳細(xì)介紹。復(fù)制交叉設(shè)計(jì)也可以檢測受試者與制劑的相互作用（參見第2.2.1段）。然而，正如第2.2.1段所述，受試者與制劑的相互作用可以通過仿制藥/參比轉(zhuǎn)換后的個(gè)體劑量調(diào)整來解決。相比之下，如果仿制藥的受試者內(nèi)變異性高于參比，劑量調(diào)整將無法解決問題。這證明了FDA的立場，即要求對受試者內(nèi)變異性進(jìn)行比較，并拒絕受試者內(nèi)變異性高于參比的仿制藥。
3.2.3 治療指數(shù)窄的藥物互換性對治療的影響
調(diào)整平均生物等效性的接受標(biāo)準(zhǔn)并不能解決個(gè)體水平上的互換性問題。事實(shí)上，正如前面在引言中提到的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)并沒有聲稱平均生物等效性允許互換性；他們只是回避了這個(gè)問題。
Van Lancker等人對加巴噴丁的研究很好地說明了這個(gè)問題。對于這種抗癲癇藥物，在參比藥物和相應(yīng)仿制藥之間切換后，已有關(guān)于治療影響和不良反應(yīng)的報(bào)告。然后，他們進(jìn)行了一項(xiàng)符合FDA要求的生物等效性研究，采用完全重復(fù)的交叉設(shè)計(jì)，將參比藥物與一種仿制藥（Sandoz仿制藥）進(jìn)行比較。證實(shí)了平均生物等效性（幾何平均值的比率包含在0.8-1.25區(qū)間內(nèi)），更有趣的是，他們還證明了受試者內(nèi)變異性（仿制藥和參比之間）沒有差異，也沒有任何受試者-制劑相互作用。這項(xiàng)研究表明，即使在沒有受試者內(nèi)變異性差異或受試者與制劑之間的相互作用的情況下，更換制劑時(shí)，也可能會產(chǎn)生治療影響（出現(xiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)）。
部分原因是個(gè)體暴露比率（仿制藥/參比）的一個(gè)樣本值的分布（95%置信區(qū)間）大于平均值比率的90%置信區(qū)間。如圖4所示。在Van Lancker發(fā)表的圖3中也說明了這一點(diǎn)，圖中顯示大多數(shù)的個(gè)體暴露比率（AUC）都在0.8-1.25的范圍之外。在Concordet等人[12]的研究中，比較了左旋甲狀腺素（l-甲狀腺素）的新舊制劑，他們還發(fā)現(xiàn)（通過計(jì)算），對于50%以上的患者，甲狀腺素（T4）暴露率的個(gè)體比值在縮小的0.9-1.11范圍之外，說明平均生物等效性并不能保證個(gè)體水平的生物等效。兩種左旋甲狀腺素制劑之間如此大的個(gè)體暴露比率范圍足以解釋在兩種制劑之間切換后報(bào)告的高不良反應(yīng)率。
兩種左甲狀腺制劑之間的轉(zhuǎn)換是在非常大規(guī)模(超過200萬患者)和相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)(大約3-4個(gè)月)進(jìn)行的，這解釋了可以檢測到這種藥物警戒信號。這種仿制藥/參比切換從未在如此大的規(guī)模和如此短的時(shí)間內(nèi)執(zhí)行。然后，在新舊制劑切換后，甲狀腺狀態(tài)出現(xiàn)治療失衡的患者比例非常小，這代表了相當(dāng)重要的絕對病例數(shù)，可以被藥物警戒組織檢測到。事實(shí)上，在超過200萬名患者中，只有1.43%的患者報(bào)告了左旋甲狀腺激素轉(zhuǎn)換后的不良反應(yīng)。
因此，有幾個(gè)假設(shè)可以解釋從一種參比藥物轉(zhuǎn)換為仿制藥后出現(xiàn)的治療影響和不良反應(yīng)：兩種制劑之間暴露比率的個(gè)體分布大于平均值比率，仿制藥和參比之間所有受試者內(nèi)變異性的差異，最后受試者與制劑的相互作用。就左旋甲狀腺素的具體情況而言，由于使用新制劑后不良反應(yīng)逐漸消失，因此受試者內(nèi)變異性有差異的假設(shè)不太可能。然而，在左旋甲狀腺素的生物等效性研究的兩期交叉試驗(yàn)中，報(bào)告的CV值相對較大（23.7%），高于通常報(bào)告的左旋甲狀腺素的CV值，與新制劑的CV值較大是一致的，接近受試者內(nèi)變異性高的藥物的30%界限。如前所述，這種情況不適合左旋甲狀腺素等治療指數(shù)窄的藥物。Concordet等人假設(shè)的受試者與制劑間的相互作用仍然是一種可能的解釋，但我們可以通過基于模擬的計(jì)算表明，在沒有這種相互作用的情況下，也可以獲得類似的生物等效性結(jié)果。左旋甲狀腺素案例中的另一個(gè)重要因素是，最初批準(zhǔn)的舊制劑的片劑甲狀腺素含量較高（補(bǔ)償由于氧化降解而導(dǎo)致的甲狀腺素含量的逐漸下降），這在新制劑中不再允許。這種差異可能導(dǎo)致了血漿暴露量的差異，這些差異可能足以在非常敏感的患者中引起一些治療影響，盡管事實(shí)上已經(jīng)證明了平均生物等效性。在左旋甲狀腺素這種情況下，防止這種治療影響的最佳方案是告知患者可能發(fā)生這種情況，并可能通過劑量調(diào)整來解決。
在治療指數(shù)窄的藥物的仿制藥/參比藥物轉(zhuǎn)換后報(bào)告出現(xiàn)治療不平衡的情況下，考慮到平均生物等效性方法在互換性應(yīng)用方面的局限，一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議不要轉(zhuǎn)換用這些治療指數(shù)較低的藥物治療的患者。一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議不要給使用這些治療指數(shù)較窄的藥物治療的病人換藥。一些 "不轉(zhuǎn)換 "的藥物清單已經(jīng)制定出來，特別是包括一些抗癲癇藥、一些免疫抑制劑和左旋甲狀腺素。在用這些藥物替代的情況下，如果治療影響是受試者-制劑相互作用的結(jié)果，可以根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整。如前所述，如果療效不平衡是由受試者內(nèi)變異性造成的，那么任何劑量調(diào)整都不能解決這個(gè)問題（參見第2.2.2段）。然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議對治療指數(shù)較窄的藥物“不轉(zhuǎn)換”的立場，可能會使制藥公司不愿意用仿制藥的新配方來提高這種上市藥物的質(zhì)量。
4. 除ABE標(biāo)準(zhǔn)之外的互換性補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)的建議
為了解決仿制藥和參比制劑在個(gè)體水平上互換的可能性，我們建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)在治療指數(shù)較窄的藥物的標(biāo)準(zhǔn)平均生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)中增加一些補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)。此類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)探討仿制藥和參比制劑之間暴露比率的個(gè)體值的分布。然后，除了平均值比率的CI外，還應(yīng)考慮個(gè)體暴露比率（仿制藥/參比）的平均值的CI。可以建議，AUC和Cmax的單個(gè)暴露比值的95%置信區(qū)間應(yīng)在先驗(yàn)限值內(nèi)，該先驗(yàn)限值可以根據(jù)參比的治療范圍設(shè)置和縮放。例如，根據(jù)生物等效性的一般藥理學(xué)基礎(chǔ)，95%CI的限值可以是±20%，而對于治療指數(shù)較窄的藥物，平均生物等效性所要求的90%CI是±10%。我們建議，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)生物等效性研究的真實(shí)數(shù)據(jù)集（他們擁有或可能要求制藥公司提供）進(jìn)行計(jì)算和模擬，以檢測此類建議的可行性。
5.結(jié)論
在接受基于常規(guī)的平均生物等效性方法（ABE）的仿制藥上市授權(quán)后，當(dāng)治療范圍遠(yuǎn)大于平均生物等效性的一般接受限度時(shí)，仿制藥和參比制劑在治療期間的個(gè)體水平的互換性不會影響療效或效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。然而，對于治療指數(shù)較窄的藥物，當(dāng)在個(gè)體層面上考慮仿制藥/參比互換性時(shí)，ABE方法不能保證不產(chǎn)生治療影響。由于這些原因，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)不建議對治療指數(shù)較窄的藥物進(jìn)行仿制藥/參比轉(zhuǎn)換，除非可以根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整。除了常規(guī)的ABE標(biāo)準(zhǔn)外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以對治療指數(shù)較窄的藥物進(jìn)行補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)檢測，以便在治療期間實(shí)現(xiàn)仿制藥/參比的互換。這種標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于仿制藥和參比制劑之間的單個(gè)暴露比的95%CI限值，并按參比制劑的治療范圍進(jìn)行縮放。
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