相對(duì)于晶型藥物，無(wú)定型藥物的分子長(zhǎng)程無(wú)序、短程有序排列，表面自由能較大，因此在溶出過程中更容易分散，溶出速率更快。然而，這也使得無(wú)定型藥物處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)。無(wú)定型藥物存在熱力學(xué)高能態(tài)，容易在制備、儲(chǔ)存和給藥過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，導(dǎo)致嚴(yán)重的穩(wěn)定性問題。
為解決無(wú)定型藥物的不穩(wěn)定性缺點(diǎn)，同時(shí)借鑒藥物共晶的單相二元體系，提出了另一種新的藥物固態(tài)形式——共無(wú)定型。共無(wú)定型是一種由無(wú)定型藥物和一種或多種低分子量組合形成的單相無(wú)定型多元體系，其DSC（差示掃描量熱儀）圖譜特征表現(xiàn)為單一玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度。
近年來(lái)，共無(wú)定型體系作為一種有望改善難溶性活性成分溶解度的技術(shù)被制藥人員廣泛深入研究。
共無(wú)定型體系優(yōu)勢(shì)
共無(wú)定型與固體分散體具有不同的理化性質(zhì)。共無(wú)定型藥物以小分子輔料或具有協(xié)同作用的藥物活性成分為配體，而固體分散體以高分子聚合物為載體。為了維持高分散狀態(tài)，固體分散體中聚合物的比例有時(shí)會(huì)達(dá)到8:1；制備固體分散體時(shí)，聚合物載體容易吸潮，可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)晶的發(fā)生。相比之下，共無(wú)定型藥物一般選用小分子輔料或具有協(xié)同作用的藥物作為配體，這使得制劑的質(zhì)量控制相對(duì)于固體分散體更容易實(shí)現(xiàn)。
圖：文獻(xiàn)中報(bào)道的共無(wú)定型不同配體的百分比
成功開發(fā)共無(wú)定型藥物的關(guān)鍵
藥物配體的選擇
選擇合適的藥物配體對(duì)于制備理想的共無(wú)定型藥物尤為重要。不同組分之間的混溶性是形成穩(wěn)定共無(wú)定型體系的重要因素之一。通過計(jì)算Hansen溶解度參數(shù)和Flory-Huggins相互作用參數(shù)，可以初步評(píng)估藥物和所選配體的混溶性。目前，已報(bào)道的共無(wú)定型藥物體系中，共無(wú)定型配體的選擇主要分為以下幾個(gè)類型：
——基于之前的研究進(jìn)行選擇（37.4%）
——進(jìn)行系統(tǒng)性的共無(wú)定型配體篩選（21.8%）
——考慮生物活性、藥物和共成物的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行選擇（18.1%）
——根據(jù)聯(lián)合治療的需求進(jìn)行選擇（6.8%）
圖：共無(wú)定型配體選擇的理由
適宜的制備工藝
選擇適合的方法來(lái)制備共無(wú)定型藥物是確保其質(zhì)量的前提條件。制備方法可分為熱力學(xué)方法和動(dòng)力學(xué)方法。熱力學(xué)方法包括溶劑揮發(fā)法、熔融-驟冷法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等；動(dòng)力學(xué)方法包括球磨法、研磨法、溶劑輔助研磨法和熱熔擠出法等。不同的藥物需要選擇適合的制備方法。例如，卡維地洛在噴霧干燥后與酸性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸形成穩(wěn)定的無(wú)定型體系，但在球磨方法中無(wú)法形成共無(wú)定型。以下是各類共無(wú)定型制備方法的簡(jiǎn)要介紹。
溶劑揮發(fā)法：將藥物和輔料溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，快速揮發(fā)溶劑以獲得共無(wú)定型藥物。藥物和配體在溶劑中的溶解度、溶劑揮發(fā)時(shí)的溫度和壓力對(duì)共無(wú)定型藥物體系的理化性質(zhì)具有重要影響。該方法通常在較低的溫度下進(jìn)行，適用于制備熱不穩(wěn)定藥物的共無(wú)定型藥物體系。
熔融-驟冷法：首先將預(yù)先混合的原料藥和配體加熱至熔融狀態(tài)，充分混合后。在低溫環(huán)境下迅速冷卻成固體。最后，在低溫條件下進(jìn)行干燥，得到共無(wú)定型藥物。該方法的關(guān)鍵在于高溫驟冷，使原料藥分子沒有時(shí)間重新排列，從而抑制藥物晶核的生成，得到共無(wú)定型藥物。該方法經(jīng)濟(jì)快速，適用于熱穩(wěn)定藥物。
冷凍干燥法：凍干法先將樣品預(yù)凍，然后在減壓條件下將樣品直接升華，最后除去剩余水分，適用于制備熱敏性藥物的共無(wú)定型體系。
噴霧干燥法：將各組分溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通過特殊設(shè)計(jì)的裝置進(jìn)行噴霧干燥，在短時(shí)間內(nèi)除去溶劑以獲得干燥的產(chǎn)品，溶劑的快速揮發(fā)使藥物分子來(lái)不及重新排列從而形成共無(wú)定型體系。該方法易于規(guī)模化和連續(xù)生產(chǎn)。
球磨法：球磨法是使用機(jī)械外力將藥物和材料制備成共無(wú)定型物的技術(shù)。將藥物置于球磨機(jī)中，通過高速撞擊和摩擦等機(jī)械作用對(duì)樣品進(jìn)行充分?jǐn)D壓混合，破壞晶格從而獲得共無(wú)定型藥物。該方法對(duì)于熱不穩(wěn)定的藥物存在一定風(fēng)險(xiǎn)，因此冷凍球磨是首選方法。
準(zhǔn)確且詳細(xì)的表征手段
為了更好地理解共無(wú)定型藥物的理化性質(zhì)，研究者使用多種技術(shù)對(duì)其進(jìn)行表征。以下是共無(wú)定型藥物的關(guān)鍵理化性質(zhì)，通常分為熱力學(xué)性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。其中熱力學(xué)性質(zhì)主要包括玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (Tg)、分子間相互作用力和結(jié)晶度等；動(dòng)力學(xué)性質(zhì)主要包括溶解度、過飽和溶出度、溶出速率和可混溶性等。
共無(wú)定型的相變及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度檢測(cè)：利用熱分析(DSC)對(duì)不同摩爾比的共無(wú)定型二元物理混合物進(jìn)行熱分析，可以檢測(cè)藥物和共成物的熔融吸熱和/或再結(jié)晶放熱，并進(jìn)行玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的測(cè)定。
共無(wú)定型的結(jié)晶度檢測(cè)：DSC被廣泛用于測(cè)定無(wú)定型與晶體相變過程中的熱力學(xué)性質(zhì)， 而PXRD也是考察共無(wú)定型藥物在加工和貯存過程中結(jié)晶度的成熟技術(shù)之一。此外，拉曼光譜技術(shù)也是一種測(cè)定無(wú)定型性質(zhì)的靈敏方法，與結(jié)晶型相比，無(wú)定型的拉曼光譜通常表現(xiàn)為更寬的峰形，且有波數(shù)偏移。
共無(wú)定型研究案例
辛伐他汀-依折麥布共無(wú)定型
辛伐他汀通常與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用于臨床膽固醇降低治療，但它們的溶解度和生物利用度較低。在這個(gè)案例中，辛伐他汀和依折麥布被制備成一個(gè)共無(wú)定型體系，以提高它們的溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性等方面的性能。研究人員采用熔融淬火技術(shù)成功制備了共無(wú)定型體系，并對(duì)形成的共無(wú)定型進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示，共無(wú)定型體系相比物理混合物具有更好的物理穩(wěn)定性和更快的溶解速率。
圖：辛伐他汀-依折麥布共無(wú)定型示意圖
在這個(gè)案例中，通過熔融淬火制備的共無(wú)定型樣品，熔化的樣品在液氮中迅速冷卻，使得無(wú)序的藥物分子無(wú)法重新排列結(jié)晶。同時(shí)，制備過程中不涉及溶劑，因此非常適用于熱穩(wěn)定性藥物的共無(wú)定型制備。
未來(lái)展望
對(duì)于BCS Ⅱ類和Ⅳ類藥物，它們?cè)隗w內(nèi)的吸收、分布、代謝過程中都存在一定的限制，導(dǎo)致它們的生物利用度較低。共無(wú)定型體系可提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，具有提高藥物生物利用度的潛力。此外，共無(wú)定型藥物具有實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的潛力，利用共無(wú)定型技術(shù)，可以將多種藥物組合成一種無(wú)定型藥物，從而實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療的效果，同時(shí)還能提高藥物的溶解度和生物利用度。對(duì)于難溶性藥物制劑的研發(fā)，共無(wú)定型技術(shù)具有廣闊的應(yīng)用前景。在未來(lái)的研究中，共無(wú)定型技術(shù)還可能與其他技術(shù)結(jié)合使用，進(jìn)一步提高藥物的溶解度和生物利用度，以及實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)的治療效果。
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