近日，《自然-代謝》（Nature Metabolism）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心姜衛(wèi)紅研究組等撰寫的研究論文（Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation）。該研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物介導(dǎo)的藥物分解代謝途徑及關(guān)鍵酶，揭示了糖尿病一線藥物阿卡波糖降解及耐藥的新機(jī)制。
腸道微生物與人類協(xié)同代謝，在食物和藥物的轉(zhuǎn)化、修飾、降解及利用的過(guò)程中扮演著重要角色，是精準(zhǔn)醫(yī)療中需要考慮的關(guān)鍵因素。阿卡波糖是治療II型糖尿?。═2DM）的一線藥物。它具有偽四糖結(jié)構(gòu)，可作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑而降低患者的血糖水平。然而，該藥物臨床效果個(gè)體差異較大，部分患者在長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)嚴(yán)重耐藥。它的潛在機(jī)理特別是腸道微生物的作用，有待闡明。
姜衛(wèi)紅研究組與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等合作，通過(guò)對(duì)臨床樣本的分析并利用微生物富集培養(yǎng)方法，確定了阿卡波糖耐藥與腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)，并分離得到代謝阿卡波糖的主要腸道菌株Klebsiella grimontii TD1。進(jìn)一步的宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖響應(yīng)較弱的患者腸道中該菌的豐度較高，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其豐度有誘導(dǎo)上升的趨勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，K. grimontii TD1能夠大幅削弱阿卡波糖在T2DM模型小鼠體內(nèi)的降糖效果。進(jìn)一步，該研究組通過(guò)誘導(dǎo)富集表達(dá)譜和蛋白質(zhì)譜分析等方法，在該菌中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種未報(bào)道的可代謝阿卡波糖的糖苷酶，命名為Apg（acarbose-preferred glucosidase）。該酶可將阿卡波糖降解為含有三環(huán)和二環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子產(chǎn)物，而使其喪失藥物功能。
此外，研究組通過(guò)結(jié)構(gòu)模擬闡釋了Apg的關(guān)鍵功能基團(tuán)和催化阿卡波糖降解的潛在分子機(jī)制。種系發(fā)育分析顯示，Apg及其同源基因廣泛存在于腸道微生物尤其是克雷伯氏菌屬。這表明腸道細(xì)菌代謝引起的阿卡波糖耐藥風(fēng)險(xiǎn)在人群中普遍存在。這種“誘導(dǎo)降解失活”機(jī)制可能是導(dǎo)致非抗生素耐藥的主要原因之一。對(duì)于阿卡波糖低響應(yīng)的患者，可考慮通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)或靶向干預(yù)代謝酶的策略來(lái)減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。揚(yáng)州大學(xué)與臨港實(shí)驗(yàn)室的科研人員參與研究。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖
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