1.1 微針定義
微針（Microneedles，MNs）是一種新型的物理促透技術，由若干微米級的細小針尖以陣列的方式連接在基座上組成。微針針體一般高10－2000微米、寬10—50微米，臨床具有給藥意義的裝置是微針陣列，即許多微針以陣列的方式排列在給藥載體上。
圖表1：微針陣列實物圖
數(shù)據(jù)來源：中科先見官網、智銀資本
1.2 微針作用原理
皮膚位于人體最外層，是人體最大的器官，其面積約為1.8m2，重量約占人體質量的15%。皮膚具有調節(jié)溫度、調節(jié)水分等功能，同時也作為一種屏障使人體免受外界物理、化學、生物等因素的影響。皮膚由表皮層、真皮層、皮下組織三層構成，并含有汗腺、毛囊、淋巴腺、血管及神經等附屬器官。
表皮層又由角質層和活性表皮層組成。角質層厚度為10～20微米，主要由角化細胞通過細胞間的脂質緊密連接而成，是皮膚的主要屏障；
活性表皮層自上而下又分為透明層、顆粒層、棘層和基底層，其厚度為100～150微米，主要由角質細胞、黑素細胞、免疫細胞和黏附連接組成；
真皮層位于活性表皮層下面，厚度為3～5毫米，主要由血管、淋巴管、神經組織、免疫活性細胞和結締組織等組成。
圖表2：皮膚結構示意圖
數(shù)據(jù)來源：醫(yī)學圖庫、智銀資本
透皮藥物遞送系統(tǒng)（TransdermalDrugDeliverySystem，TDDS）是指借助物理、化學等手段使藥物透過皮膚屏障，進入真皮層中的毛細血管，從而被人體吸收利用的一種新型給藥形式，因其安全有效被廣泛應用于臨床。
藥物可經皮膚給藥進入體循環(huán)產生全身或局部治療作用，一方面，藥物可透過皮膚角質層，實現(xiàn)局部治療效果；另一方面，藥物透過角質層后繼續(xù)通過表皮層和真皮層，經毛細血管進入體循環(huán)實現(xiàn)全身治療。
TDDS具有獨特的優(yōu)勢：
（1）避免胃腸道和肝臟的首過效應，提高療效；
（2）提高患者用藥依從性，經皮給藥系統(tǒng)操作方便，無需針頭給藥且無痛或微痛，可適用于老人、兒童等；
（3）提高生物利用度，降低藥物酶解的概率，保持藥物較高的活性；
（4）延長給藥時間，能夠較長時間維持血藥濃度在有效治療濃度范圍內，平穩(wěn)持久；
（5）降低毒性，局部給藥降低全身系統(tǒng)性毒副作用，提高用藥安全性。
但皮膚角質層是限制透皮給藥系統(tǒng)應用的最大屏障，大部分藥物難以透過角質層。
目前可用于經皮遞送的藥物必須滿足以下條件：
①相對分子質量不得高于500；
②高活性，低劑量可發(fā)揮藥理作用；
③氫鍵供體小于5個，氫鍵受體少于10個；
④油水分配系數(shù)適中。
這些條件限制了經皮給藥系統(tǒng)的適用范圍，只有親脂性和低分子量藥物能夠透皮吸收，而例如多肽類、蛋白類這類生物類大分子藥物卻無法經皮遞送。目前使藥物透過皮膚角質層的方法主要有超聲促滲、離子電滲、使用滲透促進劑、微針等方法。
微針具有無痛、微創(chuàng)的作用效果，且能定向穿過角質層。微針能定向穿過角質層，產生微米尺寸的藥物輸送通道，將藥物直接置于表皮或上部真皮層，使藥物通過藥物輸送通道擴散進入血管組織，發(fā)揮藥理作用而又不觸及痛覺神經，相比片劑生物利用度更高。
圖表3：微針作用原理示意圖
數(shù)據(jù)來源：藥物遞送、智銀資本
微針遞送藥物時將活性成分裝載于微針陣列中，通過藥物與皮下組織液之間的濃度梯度形成驅動力，致使藥物緩慢釋放進入體內，因此，微針給藥除了具有經皮遞送系統(tǒng)的優(yōu)勢外，還有如下優(yōu)勢：
（1）透皮吸收速率穩(wěn)定；
（2）控制微針長度可避免觸及毛細血管和神經末梢，降低或消除疼痛感；
（3）給藥方式便捷，可自行使用。
1.3 微針發(fā)展歷程
★ 1958年，AlanRichardWagner首次提出微針皮內注射的概念，并申請專利，但受限于當時的制備技術，無法成功制備微針用于實驗研究，直到1979年專利過期，都未有突破性進展。
★ 1976年，在微針皮內注射的基礎上，Gerstel和Place首次提出微針經皮給藥的概念，但在之后的二十多年中，依舊未有真正的微針可用于實驗。
★ 1995年，隨著微機電系統(tǒng)加工技術的發(fā)展，高精度半導體、微電子設備出現(xiàn)，Hasmhi等人利用蝕刻技術在硅晶片上首次制備出微針陣列。
★ 1998年，美國佐治亞理工大學的Henry等人首次將微針應用于透皮給藥研究，使得微針技術進入正式的藥物遞送領域，引發(fā)了微針開發(fā)熱潮，直至最后實現(xiàn)產業(yè)化，但其主要為不載藥的單晶硅微針。
★ 2015年，美國、歐洲開始將微針應用于醫(yī)療領域；日本、韓國主要應用于醫(yī)美領域；我國微針起步較晚，目前也是醫(yī)美先行。
★ 2020年11月，在美國權威科普類雜志《科學美國人》評選的2020年有望改變世界的十大新型技術中，微針給藥技術名列榜首。
圖表4：微針發(fā)展歷程
數(shù)據(jù)來源：動脈網、智銀資本
近年來，微針的發(fā)展十分迅速，在PubMed數(shù)據(jù)庫中以“microneedle（微針）”為關鍵詞，對近15年來發(fā)表的文獻進行檢索發(fā)現(xiàn)，2006年發(fā)文量為37篇，而到2020年發(fā)文量增至490篇，增加大約12倍。目前微針已經廣泛應用于疫苗接種、癌癥治療、美容、糖尿病治療以及臨床檢測等多個領域。
圖表5：近15年PubMed數(shù)據(jù)庫中以“microneedle”為關鍵詞的發(fā)文數(shù)量
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
1.4 微針分類
依據(jù)微針在皮膚內釋放藥物的原理及組成材料，微針可分為五種類型。分別是固體微針、涂層微針、可溶微針、空心微針和凝膠微針。不同類型的微針具有不同功能及各自的優(yōu)勢。
圖表6：不同類型微針示意圖
數(shù)據(jù)來源：藥學進展、智銀資本
1.4.1 固體微針
固體微針也稱實心微針，最常見用途是用作物理促滲劑，以增加藥物透過皮膚的量。固體微針主要是由金屬材料或非降解聚合物制備而成，制備固體微針的材料主要包括硅、金屬鈦及陶瓷等。固體微針作用機制主要分為兩步：
第一步是通過利用不可降解的材料制備的固體微針處理皮膚，移去后在皮膚角質層建立瞬時微通道；
第二步是用常規(guī)藥物涂抹在固體微針作用部位，藥物通過微通道被動滲透進入皮膚，從而形成一個臨時外部遞藥系統(tǒng)。
圖表7：固體微針作用機制
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
固體微針應用時的注意事項為：
1）固體微針可能因折斷而滯留在皮膚中，容易引發(fā)炎癥、感染等現(xiàn)象；
2）需對作用皮膚區(qū)域進行消毒處理，避免出現(xiàn)局部皮膚給藥引發(fā)全身感染的風險。
使用固體微針促滲藥物往往受到多種因素的影響，有研究顯示固體微針促滲效果與微針針體的長度成正相關。此外，由于用固體微針刺入皮膚后，雖然產生了一系列致密的孔洞，但產生的孔洞處于一種不斷愈合的動態(tài)過程，這就導致不同時間透過皮膚的藥量不同，可能會導致給藥劑量與預期不符。
1.4.2 涂層微針
涂層微針也稱包衣微針，是指將藥物涂抹覆蓋于固體微針的針體外，當固體微針刺入角質層時，涂層進入真皮層溶解，釋放藥物的微針。涂層微針與固體微針演變在材料組成和制備工藝上非常相似，不同于固體微針的兩步法，涂層微針可以通過簡單的一步法達到給藥目的。
涂層微針作用于皮膚之前，通常在針尖部位涂上藥物，形成開放皮膚角質層微通道與同步釋放藥物相結合的藥物遞送系統(tǒng)。制備涂層微針的多種材料主要包括：硅、金、銀等。
圖表8：涂層微針作用機制
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
涂層微針主要限制性因素在于涂層藥物分子的負載效率、釋放速率、均一性、穩(wěn)定性及貯存等。
1.4.3 可溶微針
可溶微針由可生物降解和具有良好生物相容性的聚合物制備而成。可溶微針主要通過聚合物包裹藥物，通過微針刺穿皮膚角質層后，留在皮膚內且從外到內依次溶解，呈現(xiàn)出類持續(xù)性藥物釋放。
圖表9：可溶微針作用機制
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
制備可溶微針的材料主要包括：聚乳酸、聚乙烯醇、聚乳酸-羥基乙酸、絲素蛋白、白蛋白、透明質酸、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮等。
可溶微針除了具備傳統(tǒng)經皮給藥技術的優(yōu)勢外，還具有顯著優(yōu)于其他微針給藥方式的獨特性質：
1）實現(xiàn)高效的藥物遞送：將藥物包載至整根針體，克服了空心微針和涂層微針劑量低的缺陷，通過控制載藥量和藥物在針體中的分布可實現(xiàn)定量和程序性釋藥。
2）確保藥物穩(wěn)定：制備條件溫和，確保了載藥過程中藥物穩(wěn)定。固態(tài)存儲有利于保持藥物活性，降低運輸途中苛刻的冷鏈儲存需求。
3）安全性高：在滿足微針機械性能前提下，選用安全性高、生物相容性好的針體材料，能有效避免針頭回收的醫(yī)療廢品二次危害等問題。
然而，可溶微針的機械強度、物理穩(wěn)定性、針尖藥物分布均勻性及貯存是影響其進一步在藥物遞送領域應用的重要限制性因素。
1.4.4 空心微針
空心微針是一種微米級的類注射器結構，其結構組成是每個針內部具有一個類似通道的微小的間隙，當針尖插入皮膚后，藥物經此通道可直接流入表皮層或真皮層。
圖表10：空心微針作用機制
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
使用空心微針時可以通過控制在微針針體上預留的孔洞大小、壓力、濃度差或電位等控制藥物釋放的速率，使釋藥更精準，同時，空心微針可以滿足持續(xù)性給藥以達到更大的給藥劑量，便于設計個體化給藥方案；且空心微針可以作為一種無痛的皮內注射針頭使用，用于輸送藥物、疫苗等或是用于吸取組織間液進行臨床檢測。目前已有產品在國外上市或處于臨床研究階段。
圖表11：已上市或處于臨床研究階段的空心微針
數(shù)據(jù)來源：《空心微針透皮給藥技術的研究進展》1003－3734(2021)02－0119－06、智銀資本
制備空心微針的多種材料跟固體微針相近，主要包括金屬、硅及陶瓷等。此外，由于空心微針不直接暴露于外界環(huán)境，導致皮膚及軟組織感染的可能性很小，極少會引起皮膚作用部位發(fā)生炎癥的可能。
然而，空心微針主要的限制性因素在于空心微針插入皮膚后會壓迫周圍致密的真皮組織，造成一定程度的堵塞，從而阻礙藥物在皮膚內部的流動性，也進一步影響給藥劑量的精準性。此外，中空結構使得其機械性能往往不如其他類型的微針，更容易出現(xiàn)針體在皮膚中碎裂等情況。
1.4.5 凝膠微針
凝膠微針與可溶微針相似，主要由具有可降解特性且具有良好生物相容性的聚合物制備而成。
凝膠微針主要通過插入皮膚后，吸收體液或皮膚間質液體，進而膨脹形成可持續(xù)性的水凝膠微導管，藥物通過這些微導管擴散到皮膚微循環(huán)中，實現(xiàn)藥物的持續(xù)性釋放。
圖表12：凝膠微針作用機制
數(shù)據(jù)來源：《微針經皮給藥系統(tǒng)及應用研究進展》1673-842X??(2022)05-0100-??08、智銀資本
凝膠微針的載藥方式主要包括：將外源性藥物與微針聯(lián)合給藥；或將藥物裝載在微針中，在相變水凝膠狀態(tài)下從膨脹的微針中釋放出來，其藥物釋放速率也可以通過調節(jié)水凝膠纖維的交聯(lián)程度予以控制。
制備凝膠微針的材料與可溶微針相似，主要包括：甲基丙烯酰化明膠、聚乙烯醇等。此外，凝膠微針在一定程度上可以抵抗插入皮膚后形成的微導管的閉合和毛孔的密封，它可以完全從組織中去除，具有良好的生物安全性。
但限制凝膠微針發(fā)展的主要問題是機械強度不足及物理穩(wěn)定性差。
圖表13：不同類型微針優(yōu)劣對比
數(shù)據(jù)來源：智銀資本
此外，冷凍微針是近年報道的最新一類微針，主要適用于封裝、運送活細胞或抗菌藥物進入皮膚、組織或器官。通過對優(yōu)化的低溫培養(yǎng)基和活細胞進行逐步低溫微模塑可知被一種極易穿透皮膚的冷凍微針，在保持足夠的負載細胞能力的同時，還保持細胞的活力及生存能力，并顯示出良好的抗腫瘤效果。冷凍微針具有很強的機械性能，易塑形，且制備微針形狀可控多樣性，為未來應用于活細胞藥物遞送開辟了一種新的途徑。
圖表14：冷凍微針負載與皮內遞送活細胞示意圖
數(shù)據(jù)來源：《CryomicroneedlesforTransdermalCellDelivery》、智銀資本
1.5 微針制備技術路徑
目前，微針的制備方法主要分為微注射成型法（又稱模具法）、熱壓成型法、3D打印法、熱拉伸光刻法、磁流變光刻法和激光蝕刻法。此外，還有電化學蝕刻法等多種不同方法制備微針的研究報道。
圖表15：微針主要制備方法
數(shù)據(jù)來源：藥學進展、智銀資本
1.5.1 微注射成型法
微注射成型法是一種最流行的聚合物微針制備技術，也被認為是規(guī)?；苽淇扇芪⑨樅湍z微針最可行的技術。
這種制備方法主要分為三步：用堅固的材料（如金屬或硅）制造主模具，用作母模；然后由母模制造陰模（如聚二甲基硅氧烷）；最后在陰模模具內形成微針的最終結構。
這種方法最大的限制性因素在于將聚合物澆鑄在微針的母模上，固化后形成陰模，對控制、優(yōu)化微針結構方面存在一定的局限性，且對微針針尖的銳度有一定的影響。目前這種方法最常應用于實驗室研究。
1.5.2 熱壓成型法
熱壓成型法主要分為不連續(xù)（分步重復壓?。┖瓦B續(xù)壓?。L筒壓印）2種類型，常適用于實驗室及低批量生產，具有制備靈活的優(yōu)點。
熱壓成型法的制備方法為加熱一種聚合物原料，直到它變軟，將它模壓成一個金屬嵌件。
熱壓成型法主要步驟包括：首先將半成品（如厚度小于100mm的聚合物箔）加熱至成型溫度；接著通過位移控制和力控制壓花等溫成型；然后將模壓件冷卻至脫模溫度且力保持不變；最后通過打開工具拆除構件。
熱壓成型法制備微針最重要的工藝參數(shù)就是壓印溫度（一般需要在150℃以上），高溫導致了大部分藥物活性成分失活，從而限制了藥物預裝載在聚合物薄膜中的能力。
1.5.3 3D打印法
3D打印法為一種增材制備的最典型的方法。目前，光固化成型技術被廣泛應用于微針的制備，主要是用光敏樹脂材料通過控制激光或紫外光的掃描路徑及調整不同參數(shù)進行局部固化，層層疊加最終形成微針結構。
近年來，3D打印技術在微針制造領域的應用受到廣泛的關注。研究表明，打印分辨率和材料性能是影響微針機械強度的2個關鍵參數(shù)，3D打印為開發(fā)及優(yōu)化微針的多功能性提供了廣闊的前景。
1.5.4 熱拉伸光刻法
熱拉伸光刻法是一種基于熱塑性及黏性材料的微針制備技術，它可以直接從二維平面聚合物中制備三維微針。該技術主要通過控制材料的冷卻溫度以固化、分離微針結構。
熱拉伸光刻法有利于制備具有高縱橫比的微針，同時，由于溫度和運動兩大因素需要同步控制，極大地限制了它的應用。
1.5.5 磁流變光刻法
磁流變光刻法常用作制備微針、仿生微針等微針陣列。磁流變光刻法是一種采用固化磁流變液，在外加磁場作用下生成三維微針的方法，其制備步驟類似于熱拉伸光刻法，但解決了熱拉伸光刻法中對溫度的限制性因素。其次，磁流變光刻法具有一定的靈活可控性，微針高度隨外加磁場強度和液滴體積的增大而增大，微針尖端隨著外加磁場強度的增大而變得銳利。
1.5.6 激光蝕刻法
激光蝕刻法是一種經典的減材制備方法，常用于以金屬材料為基礎的微針的制備。激光蝕刻法主要通過集中激光能量，找到適當?shù)那懈盥窂?，去除局部材料，從而形成微針或是納米級微孔，賦予了其極高的生產效率，因此廣泛應用于工業(yè)和生物應用。但激光蝕刻法對于不同激光參數(shù)和襯底材料的選擇具有一定的探索性。
不同種類的微針采用的材料性質不同，因此需要的制備技術也存在差異。例如，固體微針所用材料一般為金屬和非降解聚合物，機械性能強，需要采用激光切割、機械或化學刻蝕這類強力作用的方法制備，也可以鑄造和在主模上電鍍制備，而可溶性微針多采用高分子聚合物，這類材料通過鑄造、熱壓凸、注塑和熔模成型等。
綜上，我們認為目前國內主流的微針制備工藝為微注射成型法（模具法），此方法低成本、易操作、適合大批量生產，未來，3D打印法、熱拉伸光刻法、磁流變光刻法和激光蝕刻法等具有高生產效率、可靈活制備微針的技術將伴隨技術更迭進一步走入人們視野。
1.6 微針應用領域
微針有著日益廣闊的應用前景。目前，微針藥物遞送應用的開發(fā)已成為基礎醫(yī)學、藥學、化學工程等領域的研究熱點，主要研究方向涉及傳送疫苗、小分子藥物、生物制劑等藥劑，用于腫瘤、糖尿病、美容、骨質疏松、皮膚病等方面的治療。
圖表16：微針應用領域示意圖
資料來源：《微針技術應用研究現(xiàn)狀》、Biomaterials、智銀資本
1.6.1 微針用于治療腫瘤
腫瘤是一種由于細胞水平的改變，導致細胞產生無法控制的生長和分裂的疾病，已經嚴重威脅人類生命。
化療是一種有效的治療手段，但其存在患者依從性差、不良反應大等問題。因此，已有科學家開發(fā)微針經皮給藥降低化療藥物毒性，使藥物高效透過皮膚角質層發(fā)揮作用。
目前文獻中已報道，使用微針技術來介導包裹著順鉑納米粒的pH響應型脂質體經皮給藥，可制得載藥量高達80%的微針，給藥后可增強抗腫瘤作用，降低全身不良反應。
其他抗癌藥物同樣適用于通過微針進行給藥。攜帶阿霉素和多西紫杉醇的微針貼片用于治療乳腺癌，可以有效抑制腫瘤生長，并且顯著降低多西紫杉醇的毒性。
除了化療，微針抗腫瘤免疫療法中也具有巨大的發(fā)展?jié)摿?。近期，有科學家團隊開發(fā)了具有抗腫瘤特性的微針貼片。
微針由生物相容性好的透明質酸和對pH敏感的葡聚糖納米顆粒組裝而成，并在葡聚糖納米顆粒中加入了anti-PD1抗體和葡萄糖氧化酶。
當微針貼片插入皮膚后，血液中的葡萄糖會被貼片中的葡萄糖氧化酶轉化成葡萄糖酸，酸性環(huán)境導致葡聚糖納米顆粒解離，從而引發(fā)anti-PD1大量釋放，使T細胞免于凋亡保留活性，并殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤的效果。
因此，微針在抗腫瘤免疫療法中的潛力，其高效的運輸效率和準確的作用位置，有望取代部分全身輸藥的腫瘤治療方式。
1.6.2 微針用于疫苗接種
微針能夠直接定向突破皮膚角質層屏障,將疫苗有效地遞送到皮膚組織內，隨后被專職抗原提呈細胞識別處理,進而引發(fā)強烈體液免疫和細胞免疫過程,具有安全性高、免疫效果佳和實用經濟等優(yōu)勢,在傳染性疾病的防治和腫瘤治療中應用前景廣闊。
圖表17：微針用于疫苗接種作用機制
資料來源：Microneedle-MediatedVaccination:InnovationandTranslation.AdvDrugDelivRev.2021、智銀資本
微針已被用于遞送多種疫苗,如減毒活疫苗、滅活疫苗、DNA疫苗和亞單位疫苗等，目前已在諸多類型疾病中進行研究，如流感、乙肝、脊髓灰質炎和新冠肺炎等病毒性疾??；淋病奈瑟菌、艱難梭菌和志賀氏菌等細菌性疾??；由瘧原蟲寄生引起的寄生蟲性疾?。黄苽L和白喉等毒素導致的疾??；
圖表18：微針用于疫苗領域的臨床前研發(fā)匯總
資料來源：Microneedle-MediatedVaccination:InnovationandTranslation.AdvDrugDelivRev.2021、智銀資本
1.6.3 微針用于皮膚病治療及美容
微針最初被用于皮膚再生，然而，現(xiàn)在它被用于非常廣泛的適應癥，包括痤瘡瘢痕，痤瘡，創(chuàng)傷后，燒傷瘢痕，脫發(fā)，皮膚再生，藥物輸送，多汗癥，妊娠紋，銀屑病等等。
機制上，微針在穿刺表皮后可使表皮輕度滲血，帶動下游的血小板生長因子、轉化生長因子α和β、結締組織活化蛋白、結締組織生長因子、成纖維細胞生長因子等一系列生長因子的釋放，從而引發(fā)局部創(chuàng)傷愈合。
到達真皮的微針，可以部分松解硬化的膠原纖維,使其松解并讓血管重新再生，通過纖維母細胞的增生和遷移形成新生血管和膠原蛋白,并使細胞間質在局部沉積，繼而修復皮膚屏障,重建真皮膠原的作用。因此，微針可用于痤瘡凹陷性疤痕的治療。
微針還能直接將藥物到帶具有豐富毛細血管的真皮,從而增強了各種藥物在皮膚屏障上的傳遞。通過運送酪氨酸酶抑制劑、抗氧劑等臨床上常用的治療藥物品種，可以顯著提高黃褐斑外用治療藥物的經皮吸收，減輕患者的癥狀，為臨床治療黃褐斑提供新的思路。
除了治療皮膚疾病，微針與各種凝膠、美白、去皺、修復等有效成分共同使用還能使各種有效成分的利用率得到提高，達到理想的美容效果。
近期，科學家公開了使用可溶針性微針進行植發(fā)操作的專利,在植發(fā)操作時,先運用微針的針壁刺穿頭皮的真皮層,將多個毛囊毛發(fā)一一放入多個的微針空腔中固定,這樣可使得在針壁的高分子材料被血溶解后,所有的毛囊與血液同時接觸，保證植發(fā)的頭發(fā)存活率。
圖表19：微針在不同皮膚病中的應用
資料來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志、智銀資本
1.6.4 微針用于糖尿病治療
糖尿病，已經成為危害公眾健康的重大疾病之一。胰島素是治療1型和2型中晚期糖尿病的首選藥物。然而，胰島素作為一種蛋白類激素，口服會導致其被消化液降解失去功能，只能通過注射給藥，并且胰島素半衰期短，須頻繁注射給藥。因此，因注射導致的疼痛以及針頭恐懼癥，患者依從性較差。
微針技術的無痛透皮給藥提供了治療新途徑。目前科學家已經利用不同的釋藥方式研制了實心微針、空心微針、水凝膠微針和可溶性微針等。
實心微針和空心微針為間接輔助給藥，水凝膠微針和可溶微針則可直接負載胰島素給藥，均能顯著提高胰島素透皮藥量，在達到降糖效果的同時可以減輕皮下注射給藥帶來的副作用。
胰島素微針給藥較傳統(tǒng)皮下注射給藥可實現(xiàn)長效緩釋效果，但普通胰島素微針不能實時感知血糖水平，亦無法根據(jù)血糖波動來調節(jié)胰島素的釋放，給藥過程可能出現(xiàn)低血糖等安全性問題。因此，近年來能夠響應葡萄糖濃度變化調控胰島素釋放的智能微針貼片成為研究焦點。
圖表20：微針用于胰島素遞送
資料來源：Insulindeliverysystemscombinedwithmicroneedletechnology.AdvDrugDelivRev.2018、智銀資本
1.6.5 微針用于眼科疾病
目前眼部疾病給藥方式較為困難，眼前段的疾病多采用局部給藥法治療，如滴眼液、軟膏、凝膠等，雖取得一定的效果，但生物利用率通常＜5%。
眼后段的疾病局部給藥近乎無效，臨床上多采用玻璃體內注射將藥物遞送至眼后段，但患者耐受性差，同時玻璃體不具有特異性，藥物可在整個眼前段和后段組織中擴散積累，引起一系列不良反應。
眼周給藥侵入性較小，但藥物在鞏膜的擴散是被動擴散，受鞏膜性質和藥物性質的影響，吸收進入后段的藥物量十分有限。全身給藥受到血-視網膜屏障的作用，必須予大劑量的藥物才能保證治療濃度。
微針為眼部疾病尤其是眼后段疾病的治療提供了一種微創(chuàng)高效的手段?？茖W家發(fā)現(xiàn)將涂有熒光素鈉的微針插入到兔角膜后，兔眼前房中的熒光素鈉濃度比未使用微針的高60倍,且未發(fā)現(xiàn)任何炎癥反應,表明微針可用于眼部給藥。
而使用單個空心微針插入鞏膜,向離體的兔、豬和人眼球的脈絡膜上腔注入磺酰羅丹明B的納米粒和微球懸浮液,可以實現(xiàn)藥物向眼后房的傳遞。
其中，微針的長度、壓力和藥物粒子的大小對成功給藥起著重要作用。
1.6.6 微針其他應用領域
外科手術中局部麻醉的使用非常普遍,而劑量控制、持續(xù)時間控制是局部麻醉操作過程中需要重點關注的問題,利用微針裝載麻醉劑可精確給藥，安全性好，是今后局部麻醉的新方向。
目前以開發(fā)了一種涂覆有或者含有固態(tài)局部麻醉劑的實心微針,它可以向角質層以下的組織提供受控、即時和持續(xù)劑量的局部麻醉劑,暴露于該微針陣列僅1分鐘之后,局部麻醉劑的組織水平可以高于施用麻醉乳膏劑60分鐘之后組織中局部麻醉劑的總水平,且局部麻醉劑能夠以較高水平持續(xù)較長時間段,且控制劑量而不用擔心遞送劑量超過所需水平或達到毒性水平。
圖表21：微針部分應用領域總結
資料來源：智銀資本
1.7 微針產業(yè)鏈分析
微針產業(yè)鏈可分為上游，中游和下游。上游是各種治療藥物/疫苗的生產廠商。中游是微針的制造企業(yè)，主要涉及各類微針的生產。下游則是涉及多種臨床場景，包括皮膚美容、免疫接種、蛋白質和多肽給藥、眼部給藥、局部麻醉。
★ 上游：微針作為藥物遞送的一種方式，其上游主要涉及各類小分子、生物制劑、疫苗、細胞內DNA/RNA等藥物。
★ 中游：不同類型的微針生產流程不同。
固體微針操作較為簡單，不需要組裝外部驅動裝置，但給藥量不容易控制。國外代表企業(yè)主要有3M公司；國內代表企業(yè)包括納通生物、元旭生物等。
空心微針近年來在疫苗和胰島素等生物大分子藥物的遞送方面顯示出極大的潛力。該微針加工難度相對大，且針體內通孔嚴重影響針體強度，是制約其發(fā)展的關鍵問題之一。國外代表公司為強生旗下的ALZA、碧迪醫(yī)療BD等，國內以攬微醫(yī)學、納麗生物為主要代表企業(yè)。
可溶微針是目前最受關注的類型，也是目前已開發(fā)微針技術最豐富的領域。國外主要有Corium在研的甲狀旁腺激素hPTH，MicronBiomedical的流感疫苗微針貼，PrometheonPharma的胰島素微針貼，LG、Raphas、COSMED的抗皺、美白微針貼等。國內代表企業(yè)主要包括中科微針、優(yōu)微生物、青瀾生物、廣州新濟、納麗生物、儷齡之密等。
★ 下游：根據(jù)微針裝載藥物的不同，可被用于多種臨床疾病，包括糖尿病，腫瘤，流感疫苗接種，葡萄膜炎，骨質疏松等。此外，利用微針也可實現(xiàn)無痛取血或組織間液，從而用于過敏原檢測、腫瘤標記物檢測、血糖監(jiān)測、乳酸監(jiān)測、疾病診斷等。
圖表22：微針給藥產業(yè)鏈
資料來源：智銀資本
1.8 微針國內外臨床試驗進展
近年來，隨著微針制造技術的不斷更新，微針技術領域令人關注，越來越多的科研產品進入臨床試驗階段。
目前，國內相關臨床試驗共有31項，大部分集中于皮膚疾病或醫(yī)美。國際相關臨床試驗79項，其中，皮膚狀態(tài)相關研究（17.7%），流感疫苗接種（11.4%），眼部疾病治療（11.4%），糖尿?。?0.1%）、微針裝置的耐受性試驗（10.1%）。其他包括使用微針作為化妝品（7.6%）和疼痛/麻醉（5.1%）。
從微針類別來看，44.3%的臨床試驗中使用的是空心微針，有32.9%的臨床試驗使用的是實心微針。可溶性和涂層微針僅僅占到6.3%。
圖表23：國外微針臨床試驗分布
資料來源：Biomaterials、智銀資本
1.9 行業(yè)監(jiān)管政策
（1）2021年8月，中國整形美容協(xié)會批準發(fā)布《微針治療操作規(guī)范》團體標準（以下簡稱“團標”），內容涵蓋微針治療術語和定義、微針器械簡介、臨床應用適應證和禁忌癥、治療程序、注意事項、并發(fā)癥處理、醫(yī)療機構要求、指導和操作人員要求、伴隨使用的產品等。旨在提高微針治療操作安全性和有效性，促進微針技術在皮膚美容領域科學、合理、專業(yè)的臨床應用，該團標填補了國內關于微針治療操作規(guī)范性條例的空白，規(guī)范微針治療操作，增強消費者對微針治療的信心，很大程度推進了微針行業(yè)的發(fā)展與進步。
（2）根據(jù)藥監(jiān)局醫(yī)療器械分類，微針給藥貼片（不含藥）：用于皮膚給藥，作為II類醫(yī)療器械管理。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第四章第三十條規(guī)定：從事第二類醫(yī)療器械經營的，由經營企業(yè)向所在地設區(qū)的市級人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備案并提交其符合本條例第二十九條規(guī)定條件的證明資料。
二、全球行業(yè)市場情況
2.1 全球市場規(guī)模
由于微針藥物遞送系統(tǒng)的相較傳統(tǒng)皮下注射更安全、且可實現(xiàn)無痛微創(chuàng)給藥，市場需求不斷增加。根據(jù)GrandViewResearch公司報告，全球微針藥物遞送系統(tǒng)市場規(guī)模在2020年達到55.7億美元，預計從2021年到2028年將以5.3%的復合年增長率（CAGR）增長，到2028年將達到81億美元。
圖表24：日本微針給藥市場規(guī)模
數(shù)據(jù)來源：GrandViewResearch、智銀資本
根據(jù)GrandViewResearch公司報告，空心微針細分市場主導全球微針藥物遞送系統(tǒng)市場，并在2020年占超過26%的收入份額?？招奈⑨樛ǔＳ糜谳斔鸵呙绾图に?，其中包括用于糖尿病患者的胰島素。這些微針能夠施用更大劑量的藥物，使其成為使用疫苗和激素治療患者的理想選擇。
國際糖尿病聯(lián)合會估計，全世界有3.74億人面臨患2型糖尿病的風險。因此，糖尿病發(fā)病率的增加預計將推動微針市場規(guī)模增長。
此外，我們認為，未來可溶微針將以最快的速度增長。其原因在于可溶微針微針使用安全性和使用后移除便利性，對于需要頻繁注射的患者，可溶微針將改善其生活質量，提高患者依從性。
圖表25：2020年全球微針給藥市場規(guī)模分類
數(shù)據(jù)來源：GrandViewResearch、智銀資本
2.2 全球微針企業(yè)發(fā)展格局
基于先發(fā)優(yōu)勢，目前國外微針研發(fā)大部分集中于藥物遞送用于疾病治療。目前國外微針藥物遞送系統(tǒng)主要參與者包括3M，Mylan，LTS等
2.2.1 “3M”公司
（一）公司介紹
3M是一家歷史悠久的多元化跨國企業(yè)，其開發(fā)生產的優(yōu)質產品多達5萬種，公司業(yè)務方向包括通信、交通、工業(yè)、汽車、航天、航空、電子、電氣、醫(yī)療、建筑、文教辦公及日用消費等諸多領域。
2020年5月,3M公司將其藥物遞送系統(tǒng)以6.5億美元出售給AltarisCapitalPartners，它作為一家獨立的公司改名為Kindeva藥物輸送。
（二）技術路徑
3M公司是微針技術的先行者，主要研究空心微針、固體微針給藥器，其開發(fā)的微結構透皮給藥系統(tǒng)（MicrostructuredTransdermalSystem，MTS）是硬幣大小的貼劑，具有數(shù)百個針頭的微針陣列，針頭長度1mm左右，可實現(xiàn)無痛給藥。
MTS針體采用VI級醫(yī)用高分子材料，強度能穿刺角質層，韌性能防止針體斷裂。針體外有涂層用以改善穩(wěn)定性，即便在針體中有藥液的情況下也能室溫保存。給藥時將該貼劑貼在皮膚上，10分鐘后撕去貼劑便完成了藥物遞送。目前主要用于疫苗和胰島素遞送，前者的對象是兒童，后者的對象是糖尿病人。
此外，3M公司在MTS技術的基礎上還開發(fā)了另一款空心微針產品，名為3M儲庫型微結構透皮給藥技術（HMTS）。HMTS與MTS的區(qū)別在于針頭內部中空，可用于注射大劑量藥物，1mL藥液所需時間在5到40分鐘內，使用方法與MTS相同。該產品采用了“可穿戴設備”的設計理念，可以固定在衣著上，給藥時可以隨意走動。
（三）公司管線
公司擁有半自動微針陣列制造工藝、無菌藥物涂層技術，使用VI級醫(yī)用高分子材料，強度能穿刺角質層，韌性能防止針體斷裂，生產規(guī)格為GMP無菌生產線。
公司專注于高端制劑研發(fā)包括:吸入劑,微針（固體微針和空心微針）和貼劑的研發(fā),另外公司還提供CDMO服務，目標是將其工作擴展到多個疾病領域，包括免疫療法，腫瘤疫苗，心血管疾病和骨質疏松癥的平臺，以及用于管理COVID-19疫苗的基于微針的系統(tǒng)。
公司開發(fā)的固體微針貼片應用于疫苗和胰島素遞送（含有藥物涂層的固體微針貼片，微針長度1000um，10分鐘后撕去貼片即可完成藥物遞送），空心微針應已用于癌癥疫苗的臨床試驗（為輸液裝置，含儲藥罐，劑量0.5-2mL，空心微針長度1500um）。
2022年3月11日，Kindeva與3M研發(fā)人員合作發(fā)表了題為iDNA使用Microneedles實現(xiàn)減毒活減毒委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）疫苗注射的文章，具體為利用iDNA疫苗和空心微針裝置的組合，結果發(fā)現(xiàn)微針裝置單次皮內注射VEEV疫苗后，可檢測到高滴度的中和抗體。這一發(fā)現(xiàn)提示微針注射DNA疫苗產品開發(fā)具有巨大潛力。
圖表26：Kindeva微針產品
固體微針
空心微針
資料來源：Kindeva官網、智銀資本
2.2.2 ZosanoPharma
ZosanoPharma是一家臨床階段的生物制藥公司，之前被命名為Macroflux公司，成立于2006年10月，是強生公司從ALZA公司分離出來的子公司。
公司以微針技術開發(fā)了專有的粘附性皮膚應用微陣列（ADAM），由一千多個涂有藥物的鈦微針組成。
該產品是用于皮內藥物輸送的小型粘合設備，可快速吸收到血液中，使用時用手持式涂藥器將ADAM涂在皮膚上，可使用該皮內微針貼片系統(tǒng)對患者進行治療劑和其他生物活性分子的系統(tǒng)管理。
Zosano的核心產品是M207，是治療偏頭痛的一種新型佐米曲坦涂層微針貼片，旨在治療偏頭痛發(fā)作時藥物的快速遞送，該產品臨床研究表明可在2小時內實現(xiàn)完全無疼痛。
然而,2020年以來,FDA拒絕批準其核心產品偏頭痛貼片M207上市。此外，公司也在疫苗遞送方面進行了布局，2022年1月5日宣布了臨床數(shù)據(jù)，證明在其透皮微針系統(tǒng)上配制的三價流感疫苗與高劑量肌肉注射疫苗的免疫原性相當。
2.2.3 “Vaxxas”公司
Vaxxas以澳大利亞昆士蘭大學生物工程和納米技術研究院的馬克•肯德爾教授和他的團隊開發(fā)的納米貼片技術(Nanopatch™technology)為基礎，是一家全新聚焦于下一代改善疫苗給藥途徑和方式的商業(yè)化公司。
該公司技術平臺的核心是高密度微陣列貼片(HD-MAP)，為一個9x9mm的陣列，由數(shù)千個非常短（-250µm）的微針組成，肉眼無法觀測，其表面可涂有疫苗。
疫苗通過其微針可有效地輸送到皮膚表面正下方的高密度免疫細胞群中，還可觸發(fā)天然免疫細胞警報，導致疫苗成分迅速運輸?shù)搅馨徒Y，引發(fā)強烈的免疫反應。這種方法可以提高免疫反應的效率和有效性。
Vaxxas使用專有的干包衣技術，可以消除或顯著減少儲存和運輸過程中對疫苗冷藏的需求，減輕維護“冷鏈”的資源和物流負擔。
公司目前無上市產品，但已完成了麻疹和風疹疫苗貼片的第一階段研究，同時在小鼠試驗中發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的注射疫苗相比，微針貼片可以更好地對抗新冠變異株，如Omicron和Delta。未來，公司將會圍繞傷寒疫苗貼片展開合作。
2.2.4 “MicronBiomedical”公司
MicronBiomedical公司聯(lián)合創(chuàng)始人&首席科學官MarkPrausnitz博士畢業(yè)于麻省理工學院，是全球微針給藥研究領域赫赫有名的重量級科學家，曾為數(shù)十家公司提供微針方面的咨詢服務。在藥物遞送領域，已經進行了超過25年的研究，并參與創(chuàng)立了四家公司。
目前公司正在快速將其專有的無涂抹器、溶解性微針貼片技術商業(yè)化，旨在提供增強的保護（疫苗）和治療（藥物）效果、卓越的患者依從性以及簡化的管理、分銷和存儲物流。
公司暫無上市產品，其開發(fā)的麻疹、風疹微針疫苗和流感微針疫苗已接連步入臨床試驗。
圖表27：Micron微針產品
資料來源：MicronBiomedical官網、智銀資本
三、國內行業(yè)市場情況
3.1 國內市場發(fā)展現(xiàn)狀
3.1.1 國內微針市場以醫(yī)美作為切入點
我國微針行業(yè)發(fā)展較晚，目前正處于發(fā)展初期階段。根據(jù)新思界產業(yè)中心發(fā)布的《2019－2023年微針給藥系統(tǒng)行業(yè)深度市場調研及投資策略建議報告》顯示，目前歐美國家更偏向于將微針技術應用于生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械方面；日韓國家的微針企業(yè)則以醫(yī)美路線為主；中國微針市場起步較晚，發(fā)展走向與日韓市場類似，以醫(yī)美作為切入點。
我國微針的目標市場主要為醫(yī)院的美容外科、美容院和個人消費。我們認為，盡管外用藥、醫(yī)美產品、生物制劑等都可以進行微針貼片化給藥改造，市場空間非常巨大，但醫(yī)美產品可能是微針技術最先落地并大展身手的領域。
一方面，由于醫(yī)美產品多與皮膚打交道，先天適合微針技術的介入；另一方面，則是因為現(xiàn)有的醫(yī)美產品對于功效性成分高透傳效率的透皮給藥有著迫切的需求。
然而，在我國微針行業(yè)市場規(guī)模小成且擴張之時，行業(yè)內也出現(xiàn)一些不規(guī)范的問題。目前我國微針治療從業(yè)人員規(guī)范化培訓時間較短，缺少統(tǒng)一的治療操作規(guī)范監(jiān)管系統(tǒng)，操作治療多數(shù)依賴操作人員的基礎和經驗，而大多數(shù)從業(yè)人員是依據(jù)自身學習基礎和治療經驗進行操作，行業(yè)從業(yè)人員水平參差不齊，導致我國微針治療水平良莠不齊，影響整個行業(yè)正常、有序和良性的發(fā)展。
國內的微針給藥系統(tǒng)產品也主要是國外品牌，醫(yī)療方面微針給藥系統(tǒng)多來自歐美國家和地區(qū)，美容方面微針給藥系統(tǒng)多來自日韓品牌，亟需國產替代。
3.1.2 國內微針市場規(guī)模規(guī)模較小，但增長迅速
國內現(xiàn)有微針市場規(guī)模較小，但增長迅速。2017—2020年我國微針需求規(guī)模逐年攀升，2020年需求規(guī)模不到2億元，預計2022年我國微針市場規(guī)模將突破2億元。因此，現(xiàn)階段我國微針給藥系統(tǒng)行業(yè)仍在發(fā)展初期，市場規(guī)模較小，但其增長迅速。
圖表28：國內現(xiàn)有微針市場規(guī)模較小，但增長迅速
數(shù)據(jù)來源：微晶星美、智銀資本
醫(yī)美為微針市場規(guī)模增長提供潛在推動力。我國注射類醫(yī)美產品市場規(guī)模廣闊，年復合增長率達20%。根據(jù)沙利文數(shù)據(jù)顯示，2019年我國注射類醫(yī)美產品市場規(guī)模為309億元，每年以20%以上的增速在持續(xù)增長，預計到2025年我國注射類醫(yī)美產品市場規(guī)模將達到780億元。伴隨居民美容觀念的改善、注射類醫(yī)美產品市場規(guī)模的提高，提高藥物運輸效率、改善患者依從性的微針給藥系統(tǒng)將有望在其中占取一定份額。
圖表29：我國注射類醫(yī)美產品市場規(guī)模及增速
數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan、東吳證券、智銀資本
3.2 國內企業(yè)競爭發(fā)展格局
① 固體微針
固體微針開發(fā)最早，技術最成熟。固體微針先通過微針在皮膚上形成微孔洞，移除微針后將涂有藥物的貼片敷在微孔洞上，使藥物從微孔洞中擴散入皮膚。國外代表企業(yè)主要有3M公司；國內代表企業(yè)包括納通生物、元旭生物等。
a．納通生物
（一）公司介紹
納通生物是我國微針產業(yè)的先頭部隊，由八位資深科學家創(chuàng)立于2007年。該公司專注于納米無創(chuàng)導入類設備及產品的研發(fā)、生產、銷售、服務，產品領域覆蓋基礎醫(yī)療、醫(yī)療美容、生活美容及日化產品系列。其核心產品納米晶片，在材質上采用了高純度的單晶硅經納米，針尖直徑不足80nm，粗細相當于頭發(fā)絲的千分之一，并以此建立了全球首家將納米晶片技術帶入皮膚管理、護理乃至治療領域的品牌—納晶。
（二）創(chuàng)始人介紹
納通生物創(chuàng)始人徐百是納米系統(tǒng)技術領域的資深科學家。畢業(yè)于中國科學技術大學高分子專業(yè)，1987年赴法留學，1991年獲得法國國家科學中心材料學博士。2008年回國前參與創(chuàng)建了總投資42億美元的全美第一個納米學院—紐約州立大學Albany分校納米科學和工程學院。
（三）公司管線
納米無創(chuàng)導入“納米晶片”是公司的核心產品之一，能夠疏通皮膚吸收孔道，提高活性成分吸收10-20倍，快速呈現(xiàn)直觀效果。依托這一核心技術，納通生物致力打造一個“納晶+”平臺，為更多醫(yī)療與皮膚美容項目，提供相應產品和技術服務，推動項目更安全、有效的展開。
納米晶片自問世以來，先后獲得國家863重大專項支持，已經申請16項國內、外發(fā)明專利，其中13項已經獲得獨家使用授權，包括中美、英、法、德、日本、韓國、澳大利亞、加拿大等主要國家；納晶廣泛的應用前景，更是獲得軟銀中國和啟賦資本的持續(xù)投資支持，為納晶全球產業(yè)化發(fā)展奠定堅實的基礎。
目前，納通生物與多家專業(yè)美容機構、專業(yè)生產廠商以及世界級護膚品牌公司達成合作，產品遠銷英國、法國、美國、韓國、日本、東南亞等20多個國家和地區(qū)，預計年銷售收入過億。
圖表31：納通生物部分應用產品
數(shù)據(jù)來源：納通生物公司官網、智銀資本
（四）融資歷程
★ 2010年3月，獲軟銀中國資本天使輪融資，金額未知
★ 2015年4月，獲啟賦資本數(shù)千萬人民幣A輪融資
b．元旭生物
（一）公司介紹
無錫元旭生物技術有限公司是一家集研發(fā)、生產、銷售新型科技美容、保健與醫(yī)療產品為一體的高新技術企業(yè)。公司成立于2016年，注冊資本500萬元，是山東元旭光電股份有限公司的控股子公司。
（二）創(chuàng)始人介紹
元旭生物創(chuàng)始人郭文平，為清華大學博士，先后入選遼寧省千人計劃、江蘇省科技創(chuàng)新團隊優(yōu)秀人才。
聯(lián)合創(chuàng)始人席光義博士畢業(yè)于清華大學電子工程系，曾任職于國內知名投資銀行，在金融領域具有豐富的經驗和人脈，主要負責公司資本市場運作。
（三）公司管線
元旭生物集合了清華大學等國內外著名高校的博士及精英，具有強大的新產品研發(fā)能力和生產品質控制能力，使用自主研發(fā)的微納米加工技術，通過半導體芯片技術實現(xiàn)高精度圖形制作及轉印，使用99.999%等級的高純硅制作納米硅微針（MN），同時采用柔性轉印技術實現(xiàn)的可溶性聚合物納米微針等多款產品，產品通過多項第三方檢測及認證，按照出口標準控制產品質量。AVINOR/艾薇納是由該公司出品的高科技護膚品牌，艾薇納納米促滲儀是其代表產品。
圖表33：元旭生物部分應用產品
數(shù)據(jù)來源：元旭生物公司官網、智銀資本
（四）融資歷程
元旭生物疑為元旭半導體科技股份有限公司旗下子公司，目前元旭半導體科技已獲C輪融資，具體融資情況如下：
★ 2017年8月，獲北京心契約A輪融資，金額未知
★ 2018年9月，獲屹唐華創(chuàng)、清控銀杏等機構共同參與金額1億人民幣的B輪融資
★ 2022年5約，獲清控銀杏領投的數(shù)億元人民幣的C輪融資
② 空心微針
空心微針潛力巨大，但加工難度相對較大。空心微針類似于微米級的注射針，具有注射給藥和透皮給藥的雙重特點。作為一種新型的透皮給藥技術，空心微針近年來在疫苗和胰島素等生物大分子藥物的遞送方面顯示出極大的潛力。但空心微針加工難度相對大，且針體內通孔嚴重影響針體強度，是制約其發(fā)展的關鍵問題之一。
國外的代表企業(yè)有3M、強生旗下的ALZA、碧迪醫(yī)療，主要應用場景包括提取血液和組織、麻醉以及制備疫苗等。國內以攬微醫(yī)學、納麗生物為主要代表企業(yè)。
c．攬微醫(yī)學
（一）公司介紹
攬微醫(yī)學于2016年在上海成立，是一家基于微針透皮給藥的平臺型公司，在空心微針、硅微針、可溶微針方面均有布局。
攬微醫(yī)學的微針陣列硅及非硅模具MEMS（納米/微米系統(tǒng)技術）技術平臺具有高精度微加工能力，1cm²布列1萬根以上的微針，大大提高了載藥量和注藥通道數(shù)量。
（二）創(chuàng)始人介紹
攬微醫(yī)學創(chuàng)始團隊主要來自于上海交通大學納米生物醫(yī)學工程研究所。首席科學家崔大祥教授是該研究所所長，也是國家納米重大科學研究計劃973項目首席科學家。
攬微醫(yī)學核心創(chuàng)始團隊來自于藥物、微加工、納米技術和醫(yī)學領域。攬微醫(yī)學創(chuàng)始人李丁教授，曾任北京軍區(qū)生物診斷與治療中心主任，北京軍區(qū)生物技術專業(yè)委員會副主任委員。
（三）公司管線
攬微醫(yī)學短期主要聚焦于推動妝字號產品和醫(yī)療器械產品的上市，長期會將疫苗微針和短效蛋白類藥物微針作為切入點，盡快推動真正意義上的載藥微針的上市。
目前，攬微醫(yī)學建立了萬級細胞及衍生制品制備車間，并在江西省贛州市章貢區(qū)政府的支持下設立了醫(yī)美用可溶性微針子公司，同時與代謝疾病領域核心專家哥倫比亞大學強力教授、復旦大學劉赟教授合作，基于其在代謝領域的系列自有專利藥物參與組建了Aponia（愛珀尼雅）醫(yī)學科技有限公司，從事減肥、糖尿病輔助治療等代謝性微針藥物的研發(fā)。
目前，該公司與上海交大等單位合作的某型疫苗已經完成了前期評估，在等效試驗中展現(xiàn)出與傳統(tǒng)疫苗注射方式相同的免疫效果。
（四）融資歷程
★ 2018年9月，獲銘豐資本千萬級人民幣的Pre-A輪融資；
★ 2021年12月，獲中投中財基金A輪融資，金額未知。
③ 可溶微針
可溶微針優(yōu)點眾多，市場參與者眾多?？扇芪⑨樣蒙锟山到獾木酆衔锊牧洗钶d藥物活性成分制成可溶解的微針在穿透皮膚角質層后，針體上含有的功能性藥物成分會隨著可溶性微針的溶解共同釋放，使得藥物分子物理性透過角質層屏障，從而實現(xiàn)皮下組織及人體對藥物的滲透吸收。
由于可溶解微針具有較多的優(yōu)點，國內外在開發(fā)這方面的微針技術最為豐富，相應的我國可溶解微針相關企業(yè)競爭更為激烈。國內開展的企業(yè)主要包括中科微針、優(yōu)微生物、青瀾生物、廣州新濟、納麗生物、儷齡之密等。
d．中科微針
（一）公司管線
中科微針成立于2018年，出身于中科院理化所高云華研究員科技產業(yè)化團隊。主要從事聚合物微針技術以及創(chuàng)新的透皮技術的研發(fā)、生產與銷售。中科微針主要開展微針技術和透皮技術在藥物制劑、醫(yī)療器械以及化妝品領域的應用研究及技術服務，具備CRO項目研發(fā)服務能力，擁有2000萬貼/年的中試規(guī)模的生產能力。
2019年10月在重慶市長壽區(qū)注冊子公司中科微針（重慶）科技有限公司，占地面積八千多平米，主要從事創(chuàng)新透皮技術在醫(yī)美領域產品的研發(fā)與生產，建設產能1.5億貼/年的GMP自動化生產線，于2021年正式投產。
中科微針致力于國際先進、國內一流的聚合物微針制劑以及創(chuàng)新透皮技術的研發(fā)與生產服務平臺的建設，旨在為大健康領域的客戶提供先進的微針透皮技術解決方案。
（二）公司創(chuàng)始人
中科微針創(chuàng)始人兼首席科學家高云華博士為中科院理化所研究員、博士生導師，她曾入選2000年中科院“百人計劃”，從2003年開始即從事微針給藥技術的研發(fā)，2008年團隊的單晶硅微針技術通過技術轉移，已成功實現(xiàn)產業(yè)化。
（三）公司管線
中科微針自主研發(fā)的新一代聚合物微針給藥技術平臺已正式走向市場，主要面向醫(yī)美行業(yè)與醫(yī)藥行業(yè)。
中科微針目前已實現(xiàn)年產數(shù)千萬片的全自動生產，建成全球出貨量最大的微針給藥生產工廠，應用領域涉及提高免疫響應和接種覆蓋面的疫苗、需要提高靶向性的免疫治療藥物、需要多次注射的生物藥物、兒童用藥與皮膚相關用藥等。
圖表35：中科微針部分應用產品
數(shù)據(jù)來源：中科微針公司官網、智銀資本
（四）融資歷程
★ 2020年4月，獲中科創(chuàng)投、涌鏵投資數(shù)千萬人民幣Pre-A輪融資；
★ 2021年7月，獲金科君創(chuàng)A輪融資，金額未知；
★ 2022年3月，獲紫金弘云、阿里巴巴B輪融資，金額未知。
e．優(yōu)微生物
（一）公司介紹
優(yōu)微（珠海）生物科技有限公司成立于2017年，由在透皮給藥領域深耕十余年的三名海歸博士聯(lián)合創(chuàng)辦。
公司擁有可溶性微針透皮給藥核心技術及知識產權，資深的透皮給藥海歸博士碩士產業(yè)化團隊，完整的透皮給藥研發(fā)平臺及自主創(chuàng)新研發(fā)的可溶性微針無痛透皮給藥貼片全自動生產線，可以為客戶提供透皮給藥新劑型CRO服務、緩釋類藥物透皮給藥解決方案及醫(yī)美產品的開發(fā)升級及產業(yè)化的技術支持。全球領先的具有自主創(chuàng)新工藝的可溶性微針行業(yè)可提供CRO/ODM/OEM多方位、差異化、定制化服務的公司。目前優(yōu)微生物的單條全自動化產線可實現(xiàn)年產數(shù)千萬貼，可為制藥公司及美容產品品牌方提供完善服務。
（二）創(chuàng)始人介紹
優(yōu)微生物由數(shù)名80后海歸博士聯(lián)合創(chuàng)立，創(chuàng)始人冷鋼博士為韓國延世大學生物化學系博士，珠海市高層次人才、珠海市高新區(qū)高層次人才，帶領優(yōu)微生物榮獲多項生物醫(yī)藥領域大賽的金獎，其中，在中國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)大賽廣東省生物醫(yī)藥行業(yè)組總決賽中獲得第一名，并入選珠海市首批獨角獸企業(yè)培育庫；
聯(lián)合創(chuàng)始人李成國博士和馬永浩博士，為韓國延世大學生命工學博士，珠海市高層次人才，在微針透皮給藥科研領域發(fā)表20余篇高水平SCI期刊論文（包括AdvancedMaterials(IF:29.319)，AdvancedFunctionalMaterials(IF:20.755)等），主導或參與多項韓國國家級微針研發(fā)及產業(yè)化相關課題。
（三）公司管線
根據(jù)動脈網對于優(yōu)微生物的采訪，公司創(chuàng)始人冷鋼博士表示，優(yōu)微生物未來會繼續(xù)在可溶性微針創(chuàng)新生產工藝和產業(yè)化上持續(xù)發(fā)力，并研究、探索可溶性微針透皮給藥技術在生物醫(yī)藥、大健康、醫(yī)療器械等領域的應用可行性，讓微針技術不僅能在醫(yī)美和大健康領域造福消費者，同時能夠真真切切地解決臨床需求，最大化地發(fā)揮出其臨床價值。
圖表36：優(yōu)微生物部分應用產品
數(shù)據(jù)來源：優(yōu)微生物公司官網、智銀資本
（四）融資歷程
★ 2018年2月，獲珠海高新投天使輪融資，金額未知；
★ 2020年3月，獲珠海市科技天使基金、珠海市人才基金Pre-A輪融資，金額未知；
★ 2021年8月，獲源碼資本、行知創(chuàng)投數(shù)千萬人民幣A輪融資；
★ 2022年6月，獲千驥資本近億人民幣B輪融資。
四、新濟藥業(yè)
4.1 公司介紹
廣州新濟藥業(yè)科技有限公司始創(chuàng)于2007年，公司主營業(yè)務包括藥物制劑研發(fā)服務、高端藥物制劑研發(fā)及成果轉讓。公司核心研發(fā)人員由具有醫(yī)學、藥學、化學背景的博士、碩士組成，公司碩博比例超過35%，80%的研發(fā)人員來自國內外大型制藥企業(yè)。同時聘請制劑、分析、藥理、臨床、注冊等專業(yè)領域的知名專家組成專家咨詢委員會，助力企業(yè)研發(fā)。
目前公司擁有發(fā)明專利40余項，PCT專利2項，擁有關鍵技術發(fā)明專利15項，并承擔過國家863計劃、省部產學研、省部“新藥創(chuàng)制”、市重點領域等十多項科技攻關項目。
同時，公司還被授予了廣東省科學技術獎二等獎、廣東省創(chuàng)新型（試點）企業(yè)、廣州市企業(yè)研發(fā)機構、廣州市科技創(chuàng)新服務機構等榮譽稱號。公司于2018年、2019年連續(xù)兩年獲得“中國最具成長力科技創(chuàng)新型醫(yī)藥企業(yè)”稱號，2019年公司被評為“技術創(chuàng)新成長企業(yè)20強”，2019年12月獲得“中國產學研合作創(chuàng)新成果獎一等獎”。
4.2 創(chuàng)始人介紹
新濟藥業(yè)創(chuàng)始人吳傳斌博士是國內藥物制劑領域知名專家，曾任國際控釋協(xié)會（CRS）中國分會主席，歷任三屆國家藥典會委員，并以首位中國科學家身份入選美國藥學科學家協(xié)會會士（APPSFellow）。
吳博士在學術領域發(fā)表論文300多篇，并在近期入選斯坦福大學全球前2%頂尖科學家榜單（World’sTop2%Scientist2020），同時擁有豐富的產業(yè)化經驗；曾在Johnson&Johnson、Novartis、Watson、Actavis等國際知名藥企擔任高級研發(fā)管理工作，對項目產業(yè)化擁有獨到見解；負責開發(fā)的創(chuàng)新藥、仿制藥有十多個在美國和中國上市。且吳博士在制劑研究領域有豐富的從業(yè)經驗及成功案例，帶領團隊在高端復雜制劑領域深耕細作，為國內多家知名制藥公司提供制劑研發(fā)服務，特別是在可溶性微針給藥等高端經皮給藥制劑方面深入布局自研管線，產品推進迅速。
4.3 商業(yè)模式
新濟藥業(yè)的主要盈利模式有
1）PPRO模式：重磅制劑產品研發(fā)和專利產品Lisence授權，包括微針等經皮給藥創(chuàng)新制劑藥品研發(fā)、高端吸入制劑藥品研發(fā)和高端口服緩控釋研發(fā)產品。
2）PCRO服務模式：通過各類驗證的專利技術平臺，向客戶提供高質量的仿制藥、一致性評價、新藥CMC研發(fā)服務。目前，新濟藥業(yè)年研發(fā)服務合同額已經突破1億元。
圖表38：新濟藥業(yè)商業(yè)模式
數(shù)據(jù)來源：新濟藥業(yè)公司官網、智銀資本
4.4 技術路徑
新濟藥業(yè)專注于復雜藥物制劑技術平臺開發(fā)，包括特殊口服緩控釋制劑技術平臺、難溶性藥物增溶技術平臺、透皮微針制劑及產業(yè)化技術平臺、藥物凝膠制劑技術平臺、吸入制劑技術平臺、微球產業(yè)化技術平臺。
圖表39：新濟藥業(yè)技術平臺開發(fā)
數(shù)據(jù)來源：新濟藥業(yè)公司官網、智銀資本
其中經皮給藥技術（微針和凝膠）是公司的特色高端制劑技術。新濟藥業(yè)自主研發(fā)的自動快速微灌注印制技術（AQMS），將不同規(guī)格、不同參數(shù)的材料快速高效穩(wěn)定地制備成可溶性微針芯片，攻克了難以精密微灌注的產業(yè)瓶頸，單機年產5000萬片，在國內率先實現(xiàn)可溶性微針芯片的批量生產。
圖表40：新濟藥業(yè)擁有全套自主知識產權的可溶性微針生產線
數(shù)據(jù)來源：新濟藥業(yè)、智銀資本
其中的分步成型制備微針芯片工藝技術，有效避免了藥物在生產過程中擴散到基層的問題、能確保藥物有效傳遞到藥用部位；新型制劑配方技術，解決了可溶性微針難以刺穿角質層、不能快速溶解釋藥的技術難題；采用完全不同于現(xiàn)有通行的正壓和離心原理的正負壓微灌注成型制備微針技術，實現(xiàn)了制備模式的精密調控，可連續(xù)、批量生產可溶性微針貼片。
4.5 公司管線
公司一直專注于創(chuàng)新藥物制劑各類技術平臺開發(fā)，核心制劑技術平臺有：特殊口服緩控釋制劑技術平臺、難溶性藥物增溶技術平臺、透皮微針制劑技術及產業(yè)化技術平臺、吸入制劑技術平臺、凝膠藥物釋放制劑技術平臺、微球微囊產業(yè)化技術平臺。
圖表41：新濟藥業(yè)六大核心制劑技術平臺概覽
數(shù)據(jù)來源：新濟藥業(yè)公司官網、智銀資本
同時，廣州新濟藥業(yè)擁有獨棟近萬平米實驗大樓，具備完備普通藥品制劑和高端藥品制劑的研發(fā)條件?？蔀榭蛻籼峁┤轿弧⒏哔|量的研發(fā)服務，涵蓋處方前研究、制劑研發(fā)、工藝研發(fā)、質量研究、穩(wěn)定性試驗研究、FDA及歐盟申報技術支持等，在按照歐美ANDA標準進行制劑研發(fā)和一致性評價方面經驗豐富。
此外，新濟藥業(yè)目前有包括多肽及生物大分子蛋白、疫苗藥物和小分子等多個微針藥品項目在研，未來將為患者帶來良好的用藥順應性，減少注射給藥的痛苦。
圖表42：新濟藥業(yè)在研管線
數(shù)據(jù)來源：新濟藥業(yè)、智銀資本
4.6 融資情況
2021年5月，新濟藥業(yè)獲厚濟生物醫(yī)藥投資天使輪融資，開始其資本化道路。同年12月，新濟藥業(yè)獲丹麓資本、安鴻資本近億人民幣的A輪融資，融資資金將用于公司自有特色新藥管線開發(fā)、高端復雜制劑CRO服務和可溶性微針藥物\醫(yī)美生產線的建設。
綜合其他微針領域公司的融資情況分析，雖然我國微針行業(yè)起步較晚，目前國內企業(yè)融資基本位于B輪及以前，但企業(yè)融資情況表明資本對于新型微針透皮給藥技術十分青睞。
圖表43：部分微針企業(yè)對比及融資情況
數(shù)據(jù)來源：公開資料、智銀資本
綜上，微針貼劑目前是國內藥企、學術機構研發(fā)的前沿焦點。國內諸多企業(yè)如：攬微醫(yī)療、納通生物、新劑藥業(yè)均在不同領域加碼布局微針領域，其中大部分公司是優(yōu)先進軍醫(yī)美領域，實現(xiàn)自有產品造血后反哺公司其他管線、業(yè)務的生產和發(fā)展，少部分公司擁有長遠戰(zhàn)略布局，在前端已開發(fā)基于微針的CXO服務以及自研新藥劑型改良等研究。
從市場前景來看，外用藥、化妝品、生物制劑、部分化藥等都可以進行微針貼劑化改造，市場空間非常巨大。
五、行業(yè)發(fā)展趨勢與困境
5.1 微針給藥技術發(fā)展趨勢
短期來看，國內微針企業(yè)仍將立足醫(yī)美并逐漸邁向醫(yī)療領域。從應用領域角度來看，對于我國微針企業(yè)來說，進入醫(yī)美市場會更加容易產生現(xiàn)金流。一是因為我國對于妝字號產品要求相對寬松，而藥物審批周期長、投入高，且與醫(yī)藥市場相比，醫(yī)美市場壁壘相對較低。二是因為微針技術生產的各種醫(yī)美護膚微針產品多包含玻尿酸、VC、煙酰胺等成分，而追求美的消費者對于這些功效成分的認識基本已經到位，消費認知教育已經完成，公司的產品銷售和運轉也會更容易。因此短期內我國大部分微針相關企業(yè)仍將布局輕醫(yī)美市場。
長期來看，國內微針市場規(guī)模將不斷快速增大。考慮到微針給藥系統(tǒng)在腫瘤、眼科疾病、麻醉、牙科等醫(yī)療領域的多元化應用場景，疊加目前全球新冠疫情仍未被完全遏制的國際背景，全球對COVID—19疫苗的巨大需求，開發(fā)基于硅基微針的疫苗貼片產品，將為微針給藥系統(tǒng)提供新的增長機會。我們預計未來微針在我國醫(yī)療、保健和生物學等領域會帶來新的突破，需求規(guī)模將進一步擴大。
圖表44：微針給藥市場空間廣闊
數(shù)據(jù)來源：智銀資本
5.2 微針給藥技術發(fā)展困境
微針給藥技術逐漸成熟，但依舊存在發(fā)展難題。一方面，從微針應用自身考量，微針存在鑄造難、機械性能差異大、藥物控釋難度高、藥物匹配復雜性等難題。
圖表45：微針給藥技術自身存在難題
數(shù)據(jù)來源：公開資料、智銀資本
另一方面，從準入門檻、監(jiān)管要求以及競爭環(huán)境考量，微針給藥技術存在準入難、轉型難等問題。
準入難：資質壁壘
微針屬于醫(yī)療器械，醫(yī)療器械與生命健康密切相關，監(jiān)管要求非常嚴格，各國對醫(yī)療器械的生產、經營均實行不同程度的準入制度。
我國對醫(yī)療器械的生產、經營實行嚴格的準入制度，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對醫(yī)療器械產品實行產品注冊制度。相關法律法規(guī)對醫(yī)療器械生產、經營企業(yè)的人員資質、廠房環(huán)境、設備設施、營業(yè)場所、倉儲條件等要求較高。除特定企業(yè)依照法律法規(guī)規(guī)定無需獲得許可或僅需獲得備案外，從事醫(yī)療器械生產、經營的企業(yè)一般須向藥品監(jiān)督管理部門提出申請，通過藥品監(jiān)督管理部門的審核，獲得相應的生產、經營許可證后方可從事醫(yī)療器械的生產、經營活動。依據(jù)相關法律法規(guī)，醫(yī)療器械產品的注冊條件也較為復雜，而在我國境內銷售、使用的醫(yī)療器械均應依照相關規(guī)定申請注冊或進行備案，未獲準注冊/備案的醫(yī)療器械不得銷售、使用。
轉型難：技術壁壘
微針行業(yè)與傳統(tǒng)工業(yè)相比具有更多的技術含量，由于微針領域大部分核心技術屬于專利技術或非專利專有技術，難以直接從市場中獲得或借鑒，相關能力和技術需經過長時間的市場實踐和自身積累才能逐漸掌握，因此缺乏專業(yè)技術積累和科研開發(fā)能力而難以進入本行業(yè)。此外，由于不同類型微針工藝水平存在差異，各微針企業(yè)轉型也存在一定困難和挑戰(zhàn)。
圖表46：微針給藥技術存在外部難題
數(shù)據(jù)來源：公開資料、智銀資本
京公網安備11010802046783號
