問(wèn)題1: 二期進(jìn)三期的溝通交流和PNDA溝通交流有什么顯著區(qū)別？
A：按照藥物研發(fā)規(guī)律，一般先是PIND溝通，然后是二期進(jìn)三期的溝通，最后是PNDA溝通。大家注意到，CDE發(fā)的PNDA溝通指南和二期進(jìn)三期溝通指南，是哪個(gè)在前，哪個(gè)在后。PNDA的溝通交流指南大概在2021。2022年CDE發(fā)表的是二進(jìn)三的溝通交流指南意見，為什么？其實(shí)是基于國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)溝通交流的一個(gè)現(xiàn)狀。
當(dāng)時(shí)我們面臨的具體問(wèn)題就是二期進(jìn)三期時(shí)，申請(qǐng)人不來(lái)與CDE溝通，都是到NDA時(shí)來(lái)溝通，或者NDA都不溝通，直接就來(lái)報(bào)NDA，上市時(shí)這個(gè)問(wèn)題特別突出。當(dāng)時(shí)我們是基于這個(gè)需求，先撰寫了PNDA的溝通交流指南，然后第二年我們又寫了二期進(jìn)三期溝通指南。第二，大家可能在聽二期進(jìn)三期的溝通指南介紹和PNDA的溝通指南介紹時(shí)，可能感覺(jué)到兩個(gè)指南內(nèi)容很相似，比如都有講到起始原料，雜質(zhì)譜研究，溶出度方法，穩(wěn)定性方案等，但是二期進(jìn)三期溝通交流指南和PNDA溝通交流指南有什么區(qū)分點(diǎn)嗎？
還是有的，總結(jié)了一下，有大概兩個(gè)方面的區(qū)分點(diǎn)。第一個(gè)方面：研究者和審評(píng)團(tuán)隊(duì)都應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，二進(jìn)三和NDA的研究階段是不一樣的，溝通交流的目的和研究的目的也不一樣，因?yàn)槎M(jìn)三是做完了這些研究后，要進(jìn)入關(guān)鍵確證性臨床階段。這個(gè)階段周期長(zhǎng)，患者受試者多，像有些新藥可能會(huì)做到幾百例上千例或者更多，所以對(duì)這部分人群風(fēng)險(xiǎn)的控制就要比申報(bào)IND階段要多。二進(jìn)三溝通的時(shí)候，一個(gè)方面會(huì)更加關(guān)注這部分人群多實(shí)驗(yàn)周期更長(zhǎng)的受試者風(fēng)險(xiǎn)控制。因?yàn)橹挥凶鐾炅岁P(guān)鍵臨床，而且從申請(qǐng)人角度認(rèn)為臨床是有效的，安全是可控的，然后風(fēng)險(xiǎn)也就可控。
IND階段和申報(bào)上市階段是不一樣。NDA時(shí)審評(píng)更關(guān)注的針對(duì)上市申請(qǐng)，獲批上市以后，每一個(gè)批次生產(chǎn)出來(lái)的質(zhì)量都要和關(guān)鍵臨床批次一致，看提供的這些證據(jù)夠不夠，標(biāo)準(zhǔn)怎么設(shè)立合理來(lái)保證將來(lái)上市以后的質(zhì)量控制。大家看一下這兩個(gè)點(diǎn)其實(shí)是不一樣的，所以溝通交流時(shí)，審評(píng)團(tuán)隊(duì)對(duì)于不同階段的溝通交流考量是不一樣的。
第二個(gè)方面：二進(jìn)三時(shí)，因?yàn)樗€處于新藥臨床研究中，它還沒(méi)有結(jié)束。記得一個(gè)國(guó)外的排名前十大公司做的一個(gè)合成多肽的藥物，就是在三期的時(shí)候失敗了。失敗的原因是什么？不良反應(yīng)非常嚴(yán)重，當(dāng)時(shí)在國(guó)內(nèi)做實(shí)驗(yàn)，臨床專家反應(yīng)，大量的病例退出可能有百分之幾十吧，不能耐受。這個(gè)實(shí)驗(yàn)失敗，說(shuō)明新藥進(jìn)入三期也不是百分之百成功，也會(huì)失敗，比例也挺高。所以一個(gè)研究會(huì)逐步去完善，二進(jìn)三藥學(xué)溝通時(shí)，一方面要保證受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)控制。另一方面，很多研究是先做計(jì)劃，所以我們更多的是給一些建設(shè)性和方向性意見，這個(gè)時(shí)候更多討論的是一個(gè)方案的合理性和方向性，很多具體的工作可能還沒(méi)有做。到了NDA階段，因?yàn)橐呀?jīng)做完了關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)，這個(gè)時(shí)候我們討論的就是一些具體的，扎扎實(shí)實(shí)的重要問(wèn)題，像關(guān)鍵起始原料的指定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法，標(biāo)準(zhǔn)控制的限度，討論的是這些針對(duì)上市的一些實(shí)際問(wèn)題。在二進(jìn)三的申請(qǐng)人溝通交流的時(shí)候，提交的支持性資料，和到NDA的階段是不太一樣的。
當(dāng)然國(guó)內(nèi)跟國(guó)外情況還是有一些差異。通常國(guó)外的創(chuàng)新藥研究，有一個(gè)通常的規(guī)律，就是原料藥走在制劑的前面。我們?cè)诙M(jìn)三溝通交流時(shí)，原料藥的工作基本上都做完了，而國(guó)內(nèi)可能這個(gè)規(guī)律可能不太適用。通常是原料藥和制劑平行在做，所以我們?cè)谥付ǘM(jìn)三的藥學(xué)溝通和PNDA溝通的時(shí)候，關(guān)于起始原料的指定，是不是能夠參考國(guó)外通行原則，當(dāng)時(shí)會(huì)議討論的時(shí)候，行業(yè)代表是比較強(qiáng)烈的，表示不太容易，要按照我們國(guó)內(nèi)的研發(fā)實(shí)際情況出發(fā)?？傊M(jìn)三的溝通和PNDA的溝通都是兩個(gè)比較重要的溝通，基于研發(fā)階段的不同，主要的研究目的不同。一個(gè)是為了做確證性的臨床實(shí)驗(yàn)，一個(gè)是為了商業(yè)化上市，研究者和審評(píng)團(tuán)隊(duì)在溝通的時(shí)候，都會(huì)有一些側(cè)重點(diǎn)。盡管兩個(gè)技術(shù)指南要求討論的項(xiàng)目是挺相似的，但是實(shí)際方向它是有差異的。
雜質(zhì)相關(guān)的問(wèn)題：
問(wèn)題2: 關(guān)于這個(gè)致突變雜質(zhì)，對(duì)于一些清除因子比較高的致突變雜質(zhì)，比如說(shuō)溶解性特別好的API，步驟也很長(zhǎng)，然后能不能通過(guò)這個(gè)理論計(jì)算的方式按照ICH M7 方法4來(lái)進(jìn)行控制？
A: 致突變雜質(zhì)問(wèn)題，首先要確認(rèn)一下這個(gè)研究處于哪個(gè)階段。致突變雜質(zhì)是一個(gè)安全性相關(guān)問(wèn)題，在整個(gè)IND期間，包括NDA申報(bào)時(shí)，考慮是不是評(píng)估全面，是不是涵蓋了所有這些潛在雜質(zhì)，包括中間體，起始原料，一些副反應(yīng)雜質(zhì)。另外，如果評(píng)估中發(fā)現(xiàn)有一類和二類遺傳毒性雜質(zhì)，除了需要進(jìn)行清除轉(zhuǎn)化因子研究，另外還要建立專屬分析方法，對(duì)相關(guān)遺傳毒性雜質(zhì)殘留進(jìn)行研究，根據(jù)多批次的檢測(cè)情況，再考慮是否需要這個(gè)質(zhì)量控制，在哪一步進(jìn)行控制，是在中間體還是過(guò)程控制。這是參考ICH M7的指南。
另外對(duì)于晚期腫瘤藥物，可以參照ICH S9指南，建議不超過(guò)一般雜質(zhì)的限度。然后還有一類比較風(fēng)險(xiǎn)最高的雜質(zhì)，像亞硝胺雜質(zhì)，要參考相關(guān)國(guó)內(nèi)和國(guó)外的指南進(jìn)行研究。對(duì)于這類雜質(zhì)有一個(gè)最基本的原則，首先從路線上要規(guī)避生成這類雜質(zhì)。其次，如果在規(guī)避不了時(shí)，要有針對(duì)性和目的性的進(jìn)行控制。最后制定的限度要符合相關(guān)的指南要求。也就是說(shuō)在研發(fā)時(shí)，要關(guān)注路線中是否存在伯胺、腫胺，還有亞硝化試劑。如果存在這些風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，要引起足夠的重視。
補(bǔ)充一下，對(duì)于前端的致突變雜質(zhì)，剛剛提到使用了ICH M7第四種方法。其實(shí)M7中有提到，對(duì)于第四種控制方法，如果僅憑經(jīng)驗(yàn)分析雜質(zhì)可能被清除出去。這種雜質(zhì)的評(píng)估其實(shí)不夠充分，一般還是要盡量的提交更多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)。然后可能要進(jìn)行一些加標(biāo)研究，確定它的清除因子，這種研究更充分。這個(gè)核心就是因?yàn)橹峦蛔冸s質(zhì)有它特別的風(fēng)險(xiǎn)和危害，所以控制策略也是基于風(fēng)險(xiǎn)考量，比如長(zhǎng)期使用可能發(fā)生致癌的風(fēng)險(xiǎn)去考慮，所以我們應(yīng)該會(huì)要求提供實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)，而不是簡(jiǎn)單的僅考慮清除因子。
問(wèn)題3:對(duì)于已經(jīng)上市的新藥，近期發(fā)現(xiàn)它有這個(gè)新的合成路線，比如說(shuō)它在n減三步，就是從API倒退三步的這個(gè)中間體，它有新的合成路線。比如說(shuō)我們?cè)趎減三步時(shí)能夠把它控制的比較好。雜質(zhì)都能夠控制0.10%以下，然后確保它在API里面不會(huì)出現(xiàn)新增雜質(zhì)。我們可以是否不做這個(gè)毒理學(xué)的一個(gè)研究？
A：這個(gè)屬于臨床時(shí)間研究的合成路線變更。申請(qǐng)人要重新分析前期積累的一些雜質(zhì)，在所提供的新路線中哪些是適用的；然后變更后的新路線，有新的反應(yīng)原理，可能會(huì)引入一些新的試劑，包括工藝雜質(zhì)和中間體都可能不一樣，這個(gè)時(shí)候要詳細(xì)評(píng)估變更以后的路線會(huì)引入哪些新雜質(zhì)。對(duì)新出現(xiàn)的雜質(zhì)，要重新按照ICH M7和S9指南進(jìn)行評(píng)估，包括采用兩個(gè)不同原理的遺傳毒性雜質(zhì)軟件進(jìn)行評(píng)估。然后根據(jù)評(píng)估的結(jié)果，對(duì)這個(gè)1類和2類雜質(zhì)，應(yīng)該制定專屬且準(zhǔn)確的方法進(jìn)行控制，然后累積數(shù)據(jù)，制定合理的控制策略。
對(duì)于3類不太明確的雜質(zhì)可以后續(xù)進(jìn)行這個(gè)Ames實(shí)驗(yàn)，或者其他的一類，再去進(jìn)一步確認(rèn)它們是否有遺傳毒性。如果確認(rèn)不具備，可以按一般雜質(zhì)進(jìn)行控制。關(guān)于這個(gè)清除因子計(jì)算，因?yàn)榇蟛糠值钠髽I(yè)，包括國(guó)外的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)，也發(fā)過(guò)一些文章，清除因子的計(jì)算多數(shù)情況是基于一個(gè)理論計(jì)算，比如酰胺類雜質(zhì)在水的體系下清除可能達(dá)到1000倍以上。我們特別關(guān)注一點(diǎn)，這種理論計(jì)算時(shí)候多是一些通用性情況?；氐侥阕砸训暮铣陕肪€，清除因子往里面帶的時(shí)候，到底合不合適，是需要基于實(shí)際檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一個(gè)核實(shí)。對(duì)于已經(jīng)明確的致突變雜質(zhì)，最好要結(jié)合實(shí)測(cè)情況，多批次數(shù)據(jù)來(lái)制定一個(gè)合理的控制策略。而不是簡(jiǎn)單的說(shuō)這個(gè)鹽易洗掉，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)就小。但是，萬(wàn)一因?yàn)楣に嚨牟僮髟颍詈笥袣埩袅?，就?huì)容易忽視掉。所以要有適當(dāng)?shù)暮侠頇z測(cè)研究，加上理論分析，最后合理制定一個(gè)控制策略。
問(wèn)題4：假如說(shuō)一個(gè)API的降解雜志是一個(gè)致突變雜質(zhì)，Ames是陽(yáng)性，根據(jù)ICH限度要求，多批次檢驗(yàn)結(jié)果證實(shí)已經(jīng)超過(guò)這個(gè)限度。對(duì)于這個(gè)API降解雜質(zhì)，我們需要做一個(gè)什么樣的研究？
A：從患者安全性角度講，如果API降解雜質(zhì)是Ames陽(yáng)性的話，體現(xiàn)這個(gè)產(chǎn)品的致癌性風(fēng)險(xiǎn)是不可控。嚴(yán)格說(shuō)應(yīng)該考慮終止這個(gè)產(chǎn)品的開發(fā)了。我們有一個(gè)案例，它是在三期做臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，就是因?yàn)橹掳┬詫?shí)驗(yàn)原因終止了研究。
問(wèn)題補(bǔ)充：這個(gè)問(wèn)題一直困擾我很久，相關(guān)的法規(guī)也不是很明確？
A：這個(gè)問(wèn)題還是非常明確的，沒(méi)有退步的余地。還有一個(gè)例子，大概兩個(gè)多月前溝通的時(shí)候，它涉及到起始原料選擇工藝的問(wèn)題。我們知道它與其中的一個(gè)新藥工藝非常類似，那個(gè)新藥的工藝不會(huì)產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)，但是它選擇了一個(gè)成本更低的工藝，確實(shí)會(huì)引入或者產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。當(dāng)時(shí)我們開會(huì)的態(tài)度非常堅(jiān)定。臨床試驗(yàn)期間我們建議一定要改，而且你是可以改的。按照歐洲對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的要求，這類雜志可以避免的，首先就要盡量避免，所以您提的那個(gè)問(wèn)題，我覺(jué)得如果有的話，可能只有就是不同意了。
問(wèn)題5: 就是ICH M7，它里邊提到對(duì)于多肽和小核酸類的產(chǎn)品是不適用的。對(duì)于這兩類產(chǎn)品，它的致突變雜質(zhì)一個(gè)研究要求，還有審評(píng)尺度是什么樣的？比如說(shuō)是不是工藝中使用的化學(xué)試劑，還有就是它修飾的小分子片段相關(guān)的雜質(zhì)，進(jìn)行致突變雜質(zhì)研究，根據(jù)M7進(jìn)行評(píng)估，然后制定合理的控制策略，對(duì)于多肽本身是不是不需要額外的研究？
A：指南中確實(shí)沒(méi)有明確的意見。分享一下審評(píng)時(shí)積累的一些信息，一些合成多肽，包括小分子核酸，一些歐美大公司，其實(shí)做的時(shí)候，控制要求也不太一樣，像合成多肽，還有小核酸。如果用到一些試劑，或者一些反應(yīng)中用到這些材料。如果可能會(huì)產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，這些公司也會(huì)去做研究，而且限度也是按照這個(gè)M7限度去做的。
第二點(diǎn)，上周我們?cè)诔啥甲隽朔派渌幍恼{(diào)研。大家知道，放射藥的使用量其實(shí)比化藥要低的多，最后進(jìn)入人體的量，大概是納克級(jí)別，如果按我們M7提到的5µg限度，那是不是百分之百雜志都沒(méi)問(wèn)題了，其實(shí)也不是。然后在這些雜質(zhì)中，我們跟跟他們做交流的時(shí)候，因?yàn)榉派渌幚镞呌幸恍╇s質(zhì)，尤其有一些是有放射性的。這類雜質(zhì)也涉及到控制的問(wèn)題，雖然那個(gè)ICH M7里邊沒(méi)有說(shuō)小分子核酸和多肽說(shuō)不適用，但是到底該怎么控制的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)在M7關(guān)于這些就是沒(méi)有明確的說(shuō)；這類雜質(zhì)該怎么控制？其實(shí)它的理念還是M7，它就是說(shuō)一個(gè)10負(fù)6次方的這么一個(gè)概念，就是如果說(shuō)暴露在這個(gè)雜質(zhì)下，如果在一定的時(shí)間內(nèi)暴露了以后，它可能發(fā)生致癌，或者發(fā)生一些危險(xiǎn)的概率，就是按10負(fù)6次方去控。所以M7雖然說(shuō)不適用，或者說(shuō)沒(méi)有明確的去說(shuō)，但是一些理念我們是可以去的借鑒，這個(gè)是相通的。因?yàn)镸7采用了一個(gè)實(shí)驗(yàn)的方式，Ames可以判定這個(gè)雜質(zhì)致突變性，但是肽和核酸因?yàn)楸旧硎且粋€(gè)生物類似物，它對(duì)這個(gè)實(shí)驗(yàn)有一些不兼容的地方，所以主要是基于這些考慮。這兩類產(chǎn)品不適用ICH M7，不代表監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這兩類產(chǎn)品的致突變雜質(zhì)不控和不要求。
變更相關(guān)問(wèn)題：
問(wèn)題6：關(guān)于吸入粉末制劑和無(wú)菌凍干制劑，它們關(guān)鍵臨床的生產(chǎn)地點(diǎn)和商業(yè)化的生產(chǎn)地點(diǎn)不一致，有什么要注意的問(wèn)題？
A: 針對(duì)吸入制劑，關(guān)鍵臨床批和商業(yè)化生產(chǎn)批的這個(gè)場(chǎng)地不一致。首先要進(jìn)行一個(gè)充分的評(píng)估，關(guān)鍵臨床批和商業(yè)批生產(chǎn)廠家不一致，對(duì)這個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生哪些影響？包括這個(gè)無(wú)菌保障水平是不是都符合要求。原則上會(huì)建議在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)開始以后不再進(jìn)行這些變更。但如果確實(shí)需要進(jìn)行這個(gè)相關(guān)的變更，需要充分質(zhì)量對(duì)比研究，然后必要的時(shí)候，需要進(jìn)行一個(gè)體內(nèi)橋接研究。最后還是需要根據(jù)企業(yè)最終提交的資料來(lái)進(jìn)行一個(gè)綜合的判斷。吸入制劑本身是一個(gè)相對(duì)來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)比較高的劑型，所以建議企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)的變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)變更的指南進(jìn)行相關(guān)的研究。
對(duì)于無(wú)菌注射和無(wú)菌凍干制劑，關(guān)注一下這個(gè)無(wú)菌保障水平是不是符合要求。變更前后，相關(guān)的研究是不是充分，然后無(wú)菌凍干，也需要按照常規(guī)的注射劑變更來(lái)進(jìn)行一個(gè)相關(guān)的處理。
補(bǔ)充一下，這里面主要還是要有一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念。剛剛提到的無(wú)菌注射和無(wú)菌凍干，是指簡(jiǎn)單的這類制劑，而不是復(fù)雜的，如脂質(zhì)體制劑。簡(jiǎn)單的制劑可能風(fēng)險(xiǎn)會(huì)小一些，但整體而言，相對(duì)于普通的制劑，吸入制劑這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)還是比較大的，因?yàn)橥粋€(gè)企業(yè)，就是換了一個(gè)車間，所謂的工藝一樣，其實(shí)表面上看上去一樣，實(shí)際上到底一樣不一樣？需要結(jié)合兩個(gè)產(chǎn)地很多設(shè)備和操作因素去評(píng)估考慮。像吸入制劑產(chǎn)品，做這個(gè)PK的對(duì)比，有時(shí)是非常難做的，所以對(duì)于這種吸入粉末制劑風(fēng)險(xiǎn)高的，我們不建議在關(guān)鍵臨床后再進(jìn)行廠地的變更。
因此二期進(jìn)三期的溝通非常重要，這個(gè)時(shí)候申請(qǐng)人可能要把將來(lái)商業(yè)化的地方考慮清楚，我們會(huì)和企業(yè)一起溝通，企業(yè)做一個(gè)決策，避免將來(lái)出現(xiàn)這些問(wèn)題。
近期我們跟其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在進(jìn)行一個(gè)相關(guān)的探討，包括歐美日本專家，他們對(duì)于這種哪怕是平行的在同一個(gè)生產(chǎn)廠區(qū)復(fù)制一條生產(chǎn)線，采用的設(shè)備工藝完全一樣的情況下，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求都不完全統(tǒng)一，但普遍認(rèn)為，對(duì)于這種變更也是需要加強(qiáng)監(jiān)管的。特別如吸入制劑，這種產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)體內(nèi)的生物利度影響比較大的劑型，就更需要加強(qiáng)相關(guān)的研究和質(zhì)量控制。
問(wèn)題7：新藥研發(fā)過(guò)程中，有關(guān)物質(zhì)方法變更后，對(duì)原有穩(wěn)定性研究用新的方法，做這個(gè)后續(xù)的穩(wěn)定性樣品需要注意什么？
A: 有關(guān)物質(zhì)方法變更后，首先變更后要進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證。變更前后的方法，需要用同一樣品進(jìn)行評(píng)估，去看看變更后的方法能否充分控制產(chǎn)品的質(zhì)量。必要時(shí)，原料藥的有關(guān)物質(zhì)方法，需要對(duì)這個(gè)粗品進(jìn)行一個(gè)考察。有了這些研究工作之后，評(píng)估相對(duì)充分，變更之后的方法可以充分控制產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，就可以使用變更后的方法對(duì)穩(wěn)定性樣品進(jìn)行考察。
補(bǔ)充一下，提這個(gè)問(wèn)題的初衷，是不是說(shuō)方法變更后，就可以只做這個(gè)后續(xù)點(diǎn)的測(cè)試考察？這要看變更時(shí)研發(fā)所處的階段，如是在二期進(jìn)三期的時(shí)候，會(huì)給到上面的建議。但是在NDA的時(shí)候，可能會(huì)要求更多的一些工作。建議增加影響因素實(shí)驗(yàn)包括一些加速實(shí)驗(yàn)考察，就是用變更以后的方法做影響因素實(shí)驗(yàn)。因?yàn)閮蓚€(gè)方法畢竟不一樣了，而且變更以后的方法，肯定是發(fā)現(xiàn)了一些以前方法可能沒(méi)有有效分離或者檢出的雜質(zhì)。有了這些扎實(shí)研究后，對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定性就可以進(jìn)行后續(xù)的考察。還是建議這個(gè)變更肯定是越早去做完越好，總不能說(shuō)到NDA的時(shí)候，才發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法有很多雜質(zhì)沒(méi)有考察，這個(gè)時(shí)候就有點(diǎn)晚了，回頭再去橋接是一個(gè)比較大的問(wèn)題。
問(wèn)題8: 早期臨床階段已批準(zhǔn)小規(guī)格的制劑，然后申請(qǐng)人通過(guò)補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格。增加的規(guī)格與已批準(zhǔn)的規(guī)格相比，是等比處方，工藝一致，體外溶出一致。而且那個(gè)大規(guī)格用樣沒(méi)有超出安全劑量，請(qǐng)問(wèn)能否直接開展后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)，不用開展PK橋接對(duì)比？
A：參考變更指南，早期階段新增規(guī)格，風(fēng)險(xiǎn)較小。從技術(shù)上來(lái)說(shuō)，等比例處方，工藝也一樣，溶出也一致。另外我們臨床的專家也提供了一些意見，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)開展臨床，在沒(méi)開展臨床試驗(yàn)前，要經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)評(píng)估，新規(guī)格必須要拿到批準(zhǔn)通知書，倫理委員會(huì)的評(píng)估才能通過(guò)。盡管從技術(shù)的角度評(píng)估新增規(guī)格的風(fēng)險(xiǎn)較小。這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)還是要遞交，否則你拿不到這個(gè)通知書，倫理委員會(huì)不會(huì)批準(zhǔn)，也就沒(méi)法開展后繼臨床。
問(wèn)題9: 創(chuàng)新藥普通口服固體制劑，在三期臨床的批量能否與NDA批量不一致？比如說(shuō)關(guān)鍵臨床生產(chǎn)十萬(wàn)片，后續(xù)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)20萬(wàn)片，然后也以20萬(wàn)片進(jìn)行NDA申請(qǐng)，可以嗎？
A: 結(jié)合工藝去看，建議關(guān)鍵臨床批量不低于十萬(wàn)片，除了罕見病用藥之外。然后到NDA申報(bào)時(shí)，批量可以放大，不是不允許放大。我們放大后的研究，就是看工藝是否一致。批量放大勢(shì)必會(huì)造成設(shè)備、操作參數(shù)的變化，可能過(guò)程控制也會(huì)有變化。結(jié)合藥品特性，會(huì)造成什么樣的影響？不是特別好說(shuō)。我們?cè)谠u(píng)估時(shí)，肯定要做體外溶出對(duì)比，我們也會(huì)結(jié)合BCS分類，還會(huì)結(jié)合體內(nèi)的一些數(shù)據(jù)，比如經(jīng)常會(huì)看一下，如果這個(gè)藥人體的這個(gè)pk做完了，達(dá)峰非?？欤赡軙r(shí)間30分鐘，平均是30到45分鐘。那么就是你批量放大以后，或者說(shuō)變化傳遞后，能看到一些差異，所以說(shuō)批量變化是可以的，但是要做詳細(xì)和深入的研究，而不是簡(jiǎn)單的對(duì)比一個(gè)含量，對(duì)比一個(gè)溶出，溶出曲線的相似度較高也不太夠。
分享一個(gè)案例，全球排名前五的一家大公司。當(dāng)時(shí)他們跟我說(shuō)，要把這個(gè)廠子從歐洲要轉(zhuǎn)到亞洲的一個(gè)國(guó)家。他說(shuō)，大概要花三年的時(shí)間，我問(wèn)到怎么要這么時(shí)間？他說(shuō)要把那個(gè)歐洲廠子的設(shè)備拆了一個(gè)一個(gè)的零件全都轉(zhuǎn)到亞洲來(lái)，我們?cè)傺b上。這是后面讓我思考一個(gè)問(wèn)題，他們其實(shí)是什么都不變，就是變了一個(gè)生產(chǎn)廠地，批量不變，它為什么要這么做？其實(shí)像設(shè)備，包括工藝參數(shù)或者一些控制的影響，可能都是在批量放大過(guò)程中考慮的，因?yàn)楫吘共皇钦f(shuō)溶出曲線對(duì)比后，f2因子在50-100%范圍內(nèi)就一定證明沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。
問(wèn)題10: 三期臨床期間后，原料藥晶型發(fā)生重大變更。研究者應(yīng)該開展哪些工作，能否通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)來(lái)橋接三期臨床的結(jié)果？
A：首先我不建議在這個(gè)階段有這么大的變更，這個(gè)是我們最不希望看到的事情。最近半年，已經(jīng)有兩個(gè)案例，兩個(gè)都是提交NDA。當(dāng)時(shí)我們?cè)谂R床批件，就發(fā)現(xiàn)做加速一個(gè)月就往下掉。我們擔(dān)心是不是有晶型的變化，就已經(jīng)在擔(dān)心這個(gè)事情。另一個(gè)案例是化合物晶型是一個(gè)混晶，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，隨著穩(wěn)定性進(jìn)展，混晶這個(gè)比例有變化，我覺(jué)得這個(gè)問(wèn)題反映的是臨床實(shí)驗(yàn)的早期，或者在臨床實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，沒(méi)有對(duì)原料藥的晶型做一個(gè)比較好的研究，至少要選擇一個(gè)穩(wěn)定的晶型。用這個(gè)穩(wěn)定的晶型去做制劑，同時(shí)考察這個(gè)穩(wěn)定性研究中有沒(méi)有轉(zhuǎn)變。這是一個(gè)正常的規(guī)律，應(yīng)該這么去做。因?yàn)閭€(gè)過(guò)程沒(méi)有很好的研究，最后發(fā)現(xiàn)晶型有很大變化的時(shí)候，這個(gè)時(shí)候工作會(huì)非常多，因?yàn)榫蜁?huì)影響到原料藥的穩(wěn)定性，晶型可能跟原料藥雜質(zhì)水平有關(guān)，晶型會(huì)直接的影響到制劑生物利用度。所以它不只是一個(gè)簡(jiǎn)單的變更，這個(gè)問(wèn)題牽涉的事非常多。如果到了這個(gè)階段，出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題，可能會(huì)讓審評(píng)團(tuán)隊(duì)非常頭痛。這還不是一個(gè)簡(jiǎn)單的做BE的事情，它會(huì)影響方方面面，所以我們最不希望看到這個(gè)問(wèn)題，所以這也是為什么我們?cè)谀莻€(gè)二進(jìn)三溝通的時(shí)候，我們特別把原料藥晶型寫到二進(jìn)三溝通指南中，要特別注意這個(gè)問(wèn)題。
補(bǔ)充一個(gè)反例，就是我們碰到一個(gè)這樣的產(chǎn)品，它在2進(jìn)3的時(shí)候，發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變。發(fā)現(xiàn)最初選的晶型不穩(wěn)定，在后面會(huì)持續(xù)的生成另外一種晶型。然后這個(gè)生成過(guò)程中，同時(shí)通過(guò)前期非臨床研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變后的晶型暴露量比之前的晶型要低。這個(gè)時(shí)候還怎么采用商業(yè)化去重現(xiàn)，以及持續(xù)的重現(xiàn)關(guān)鍵臨床療效。即便想做這兩個(gè)晶型之間的生物等效性，怎么可能做到呢。所以在進(jìn)入三期之前，一些非常核心關(guān)鍵問(wèn)題，要盡早解決，比如原料藥的鹽型，原料藥的晶型，制劑的基本原理。如果解決不好，到后面發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題，一定要改的時(shí)候，他的暴露量必然會(huì)發(fā)生變化。這個(gè)時(shí)候你早期進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)，這個(gè)數(shù)據(jù)支持3期的開展。到時(shí)候更多的情況下，企業(yè)不得不改時(shí)，早期的臨床數(shù)據(jù)就白做了。所以我們建議盡量避免混晶，如果說(shuō)不得不混晶，比如要證明10比90和90比10的情況下，是生物等效，那么將來(lái)質(zhì)控就可以控制在這個(gè)范圍里。這些工作都是要做的，這里面的風(fēng)險(xiǎn)依然是有的，需要申請(qǐng)人注意。
NDA相關(guān)問(wèn)題：
問(wèn)題11：附條件批準(zhǔn)的新藥NDA申請(qǐng)時(shí)，是不是一定要提供工藝驗(yàn)證批次12個(gè)月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)？
A：對(duì)于附條件批準(zhǔn)上市新藥，最關(guān)鍵的一點(diǎn)和核心原則是，上市要求跟其他同類的新藥產(chǎn)品要求是完全一致的。我們要結(jié)合這個(gè)附條件批準(zhǔn)，藥學(xué)的研究計(jì)劃跟臨床研究計(jì)劃相適應(yīng)，這要求團(tuán)隊(duì)內(nèi)部的分析、制劑，和原料藥的研發(fā)進(jìn)程相適應(yīng)。工藝驗(yàn)證批次在NDA申報(bào)階段，工藝驗(yàn)證報(bào)告已經(jīng)基本完成，然后相關(guān)數(shù)據(jù)已經(jīng)能夠提供。但是至于是否需要提供這個(gè)12個(gè)月的穩(wěn)定數(shù)據(jù)？對(duì)于工藝驗(yàn)證批次，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可不做要求。
對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，有一個(gè)相對(duì)于仿藥較好的地方，在于它在整個(gè)研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中，有大量的批次，早期批次，或者同規(guī)模下的批次穩(wěn)定數(shù)據(jù)也已獲得，同時(shí)因?yàn)镻NDA溝通交流的時(shí)候，盡管工藝驗(yàn)證剛剛做完，可能穩(wěn)定性還沒(méi)有考察，但是在整個(gè)審評(píng)期間，可以后續(xù)繼續(xù)去滾動(dòng)提交這樣的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，目前對(duì)于穩(wěn)定數(shù)據(jù)的滾動(dòng)提交也有相關(guān)的管理辦法。此外在申報(bào)審評(píng)期間，有大概200天或者130天的時(shí)間，后面這個(gè)數(shù)據(jù)也可以持續(xù)的交進(jìn)來(lái)，所以說(shuō)工藝驗(yàn)證需要進(jìn)行和完成，但是穩(wěn)定數(shù)據(jù)可以還沒(méi)有12個(gè)月，或者說(shuō)剛剛開始進(jìn)行穩(wěn)定性考察。最后要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，我們看過(guò)大量的案例，就是藥學(xué)跟不上臨床進(jìn)度，導(dǎo)致后面很多研究進(jìn)行的倉(cāng)促，暴露好多缺陷，甚至溝通的時(shí)候有很多問(wèn)題，建議申請(qǐng)人要全力推進(jìn)它的藥學(xué)研究，團(tuán)隊(duì)之間要協(xié)調(diào)一致。
補(bǔ)充一下，其實(shí)到了上市的時(shí)候，這個(gè)關(guān)鍵批次的穩(wěn)定性研究，或者叫注冊(cè)批次的研究。第一就是批量，一定要跟這個(gè)商業(yè)批的批量是一致的，因?yàn)槲覀兛吹胶芏嗌暾?qǐng)，包括三期臨床，因?yàn)闆](méi)有來(lái)跟我們溝通，三期臨床批次批量過(guò)小的。最近一個(gè)月剛開了一個(gè)會(huì)，其實(shí)這個(gè)藥批完后，可能會(huì)有幾千萬(wàn)人在用，但做的量不到十萬(wàn)片。就是我們?nèi)绻诙M(jìn)三溝通的時(shí)候，就是除了罕見病之外的話，口服固體制劑我們通常建議批量不要低于十萬(wàn)片，而且在二進(jìn)三溝通的時(shí)候，會(huì)建議這個(gè)批次和批量就可以在臨床實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展中開始考察。二進(jìn)三在同步開始做一些研究，其實(shí)就是為了后來(lái)到工藝驗(yàn)證的時(shí)候，做完了以后要上市了，這個(gè)時(shí)間很短。在二進(jìn)三的時(shí)候就有十萬(wàn)或者二十萬(wàn)這個(gè)批量就可以開始考察。這樣到NDA的時(shí)候，其實(shí)已經(jīng)有了和將來(lái)商業(yè)化一樣的批量和工藝數(shù)據(jù)，這個(gè)節(jié)約研發(fā)時(shí)間。第二點(diǎn)，這個(gè)里面存在一個(gè)變數(shù)，處方工藝要變，廠地也要變，所以在二進(jìn)三時(shí)溝通時(shí)，強(qiáng)烈建議，尤其像復(fù)雜制劑，最好就不要變了，因?yàn)樽兞艘院笞償?shù)特別大。
問(wèn)題12：藥學(xué)PNDA的溝通交流在什么時(shí)機(jī)比較合適？可不可以把要藥學(xué)PNDA和臨床PNDA區(qū)分來(lái)遞交？
A: 這是一個(gè)非常好的問(wèn)題，沒(méi)有明確的說(shuō)哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)是最好的。我覺(jué)得可以把藥學(xué)和臨床分開去溝通，但藥學(xué)團(tuán)隊(duì)和臨床團(tuán)隊(duì)之間交流是非常必要的。
至于PNDA提出的時(shí)間點(diǎn)，可能確實(shí)不一定非等到三期結(jié)束。申請(qǐng)人內(nèi)部專家團(tuán)隊(duì)要評(píng)估自已的臨床結(jié)果，如覺(jué)得有信心，或者是一個(gè)很正向的，沒(méi)有大問(wèn)題的時(shí)候，就可以開始著手來(lái)提出藥學(xué)的PNDA溝通交流。因?yàn)樗帉W(xué)溝通的幾個(gè)大問(wèn)題，在PNDA溝通時(shí)已經(jīng)是最后一道關(guān)，當(dāng)然如果這些大的問(wèn)題在二進(jìn)三就解決了是最好的。
分段生產(chǎn)相關(guān)問(wèn)題：
問(wèn)題13:一類新藥用的API，能否起始物料到中間體A這一段在一家廠商中生產(chǎn)，中間體A到API在另外一家生產(chǎn)。如果上面兩家生產(chǎn)都可以，那么中間體A和API在NDA前是否都需要完成原輔包登記平臺(tái)的登記，是否可以與制劑一并申報(bào)？
A：這個(gè)問(wèn)題核心就是一個(gè)原料藥分段生產(chǎn)的問(wèn)題。大家看《藥品管理法實(shí)施條例的征求意見稿》，是可以鼓勵(lì)。我們也確實(shí)看到一些創(chuàng)新藥確實(shí)有這些訴求。目前我們的處理辦法，如果碰到這類情況，省局可能因?yàn)槟惴侄紊a(chǎn)，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，就是從起始物料到A，以及A到原料藥，兩個(gè)廠都是要有要生產(chǎn)許可證。只不過(guò)一個(gè)拿的是原料藥的生產(chǎn)許可證，一個(gè)拿的是原料藥中間體的許可證。這也要看所在省局的監(jiān)管怎么考慮。因?yàn)橛胁糠质【挚赡芑陲L(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)有一些問(wèn)題的時(shí)候如果碰到了，可能會(huì)跟國(guó)家局去溝通請(qǐng)示。單從審評(píng)來(lái)說(shuō)，我們是接受這種分段生產(chǎn)。但是從實(shí)際申報(bào)的一些證明性文件方面，可能要跟所在省局去協(xié)調(diào)。登記或者申報(bào)的時(shí)候，是按一個(gè)原料藥來(lái)報(bào)，不是分成兩段來(lái)報(bào)。
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