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藥物涂層球囊擴張導管研發(fā)實驗要求

嘉峪檢測網 2023-05-30 11:38

藥物涂層球囊擴張導管是指在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-06下的帶藥球囊擴張導管，該產品的管理類別為Ⅲ類。

一、藥物涂層球囊擴張導管性能研究實驗要求

1、產品性能研究

應依據產品的具體特性開展適宜的性能研究，具體性能驗證項目選擇可參見表1。

表1具體性能驗證項目

序號	建議開展的性能研究項目		是否建議列入產品技術要求	備注
1	外觀/外表面		是	/
2	尺寸	導管外徑	是	1.如果導管各段直徑不同，建議逐段分別進行研究。
		導管外徑	是	2.如果導管截面非圓形，建議對最大外徑進行研究。
		導管有效長度	是	/
		標稱壓力下的球囊長度	是	/
		標稱壓力下的球囊直徑	是	/
		導管置入深度標記位置（如適用）	/	/
		導絲交換口位置	/	適用于Rx型球囊擴張導管。
		球囊輪廓直徑（折疊狀態(tài)）	/	/
3	與導絲的兼容性		是	/
4	與導引導管/導引鞘的		是	/
4	兼容性		是	/
5	耐腐蝕性（如適用）		是	/
6	射線可探測性		/	/
7	座		是	/
8	水合性		/	/
9	無泄漏		是	/
10	峰值拉力	導管各段及導管與座連接處的峰值拉力	是	雖然YY0285.1標準中對于0.55mm以下產品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風險。
10	峰值拉力	尖端抗拉性	/	雖然YY0285.1標準中對于0.55mm以下產品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風險。
11	末端頭端.		是	/
12	球囊再折疊形態(tài)		/	/
13	扭轉結合強度（如適用）		/	/
14	球囊疲勞；充起時無泄漏或損壞		是	/
15	球囊直徑與充盈壓力的關系		是	/
16	球囊額定爆破壓		是	/
17	球囊卸壓時間		是	/
18	流量（如適用）		/	/
19	模擬使用		/	在能模擬預期使用條件的模型中，評價球囊擴張導管的如下性能：推送性能、追蹤性能、扭轉性能（如適用）、球囊擴張性能、回撤性能、抗彎折性能等。
20	藥物涂層部分	藥物的鑒別	/	/
		藥物的純度	/	/
		載藥量	是	應包括藥物含量測定和藥物含量一致性測試。其中藥物含量測定納入產品技術要求，藥物含量一致性測試作為研究性資料提交。
		藥物降解產物/雜質類型及含量	/	/
		藥物體外釋放研究	是	可選擇合適的靶血管模型（可不需模擬輸送過程），在體外將球囊充盈至指定壓力保持預期時間并卸壓后，測試血管模型系統(tǒng)中的藥物含量和/或球囊上剩余的藥量。也可在模擬體液的溫度下，選擇合適介質在多個時間點動態(tài)評估藥物釋放情況。但上述兩種方法均需結合藥物體內釋放相關研究信息判斷體外釋放研究方法的合理性。
		溶劑殘留	是	/
		可降解載藥基質的降解特性及降解產物安全性（如適用）	/	對于預期具有可降解性的載藥基質，應描述和評價其降解行為（如崩釋、分解和/或溶解的機理），包括中間體和最終降解產物。
		藥物劑量密度選擇	/	評價藥物劑量選擇的合理性，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據。當參考前代產品或同類產品選擇含量/劑量，需評估產品設計差異的影響，如釋放速率不同。
		載藥基質的選擇	/	評價載藥基質選擇的合理性。
		（如適用）	/	評價載藥基質選擇的合理性。
		藥械結合相互作用	/	評價藥物、載藥基質（如有）與器械三者間的相互作用。
		藥物涂層完整性	/	/
		藥物涂層厚度	/	/
		藥物涂層均勻性	/	/
		與術中液體的相容性（如適用）	/	如暴露與類似造影劑或生理鹽水等術中液體時，應評價產品與術中液體的相容性。
		MRI兼容性（如適用）	/	如采用磁導航等技術時，應考慮熱效應對組織損失和/或藥物有效成分、基質降解的影響。
		藥物涂層牢固度	/	測試產品在通過導引導管/導引鞘插入、模擬解剖輸送（不包括球囊擴張、卸壓、撤回過程）后的藥物含量，以評估藥物涂層的牢固性。
		剩余藥量（如適用）	/	測量模擬使用（包括插入、輸送、擴張、撤回整個過程）后殘留在球囊表面的藥物量。
21	微粒表征		/	應根據合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對微粒進行計數及分類，并建議對微粒進一步進行化學表征和結晶度表征。
22	化學性能	化學物質殘留量	/	針對終產品中可能存在的有害化學物質，如生產工藝中引入的添加劑、材料單體等預期對人體有嚴重危害（如有致癌性、遺傳毒性等）而需在終產品中嚴格控制的化學物質。
		（如適用）	/
		重金屬	是	注意單獨制定鎘含量。
		pH	是	若藥物涂層材料導致某項化學性能結果異常時，建議對無藥物涂層產品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合藥物涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據，綜合評價。若藥物涂層可安全用于人體，且無藥物涂層產品化學性能結果正常，可不在產品技術要求中制定該項化學性能。
		蒸發(fā)殘渣	是
		還原物質	是
		紫外吸光度	是
23	環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）		是	/
24	2-氯乙醇（如適用）		/	/
25	無菌		是	/
26	細菌內毒素		是	/
27	與產品配套提供的附件性能（如有）		是	/

對于藥物涂層球囊擴張導管的一般性能研究項目，可參考《球囊擴張導管注冊技術審查指導原則》進行制定，如外觀/外表面、尺寸、與導絲的兼容性、與導引導管/導引鞘的兼容性、耐腐蝕性（如適用）、射線可探測性、座、水合性、無泄漏、峰值拉力、末端頭端、球囊再折疊形態(tài)、扭轉結合強度（如適用）、球囊疲勞或充起時無泄漏或損壞、球囊直徑與充盈壓力關系、球囊額定爆破壓、球囊卸壓時間、流量（如適用）、模擬使用等。

對于藥物涂層球囊擴張導管，還需開展以下研究：

1.1藥物部分研究

藥物的鑒別和純度、載藥量、藥物降解產物/雜質類型及含量、藥物體外釋放研究、溶劑殘留等；

1.2可降解基質的降解特性及降解產物安全性（如適用）；

1.3藥物劑量密度選擇依據；

1.4載藥基質的選擇依據（如適用）；

1.5醫(yī)療器械與藥物的相互作用；

1.6藥物涂層分布研究

1.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對球囊上藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常（建議選擇20X-200X放大倍率，在低倍率下粗略目視檢查球囊涂層表面，對其中觀察到的表面異常在高倍率下進一步檢查）。表征需在代表整個涂層球囊表面的區(qū)域上進行，針對刻痕球囊等具有不同應力區(qū)域的產品需評估高應力/應變和低應力/應變的兩個區(qū)域。需明確評估時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或未充起狀態(tài)，但不宜為折疊狀態(tài)）及構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。

1.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應采用定量表征，測量沿球囊表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當的測量位置（如沿球囊有效長度方向和沿球囊圓周方向）和測試次數，測試段數量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結果。對球囊特定特征或標志處（褶皺、刻痕球囊的金屬結構處等）也應當評估。提供測量時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）并提供球囊構型選擇理由。在球囊充起期間可以使用模擬的生理條件（例如體溫、模擬血管）。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

1.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實際區(qū)域藥物含量與預期片段藥物含量進行比較。應表征藥物涂層沿球囊有效長度（縱向）和圓周（周向）的均勻性。需明確測試時球囊構型情況（如球囊充起、部分充起或非充起狀態(tài)）及構型選擇理由。明確測試段的尺寸（如長度、面積或質量）和被測球囊分段數量的選擇的理由，縱向均勻性一般推薦測試節(jié)段長度在10-30mm之間，如球囊長度允許應至少選擇三個節(jié)段，周向均勻性建議至少選擇兩個段。

1.7與術中液體的相容性（如適用）；

1.8磁導航環(huán)境下的安全有效性研究（如適用）；

1.9藥物涂層牢固度；

1.10剩余藥量（如適用）；

1.11微粒表征

對于藥物涂層球囊擴張導管，微粒計數研究一方面用于說明制造工藝穩(wěn)定性，另一方面可為體內安全性提供相關信息，因此需關注微粒的產生情況，宜根據合適的尺寸范圍（如≥10μm、≥25μm、≥50μm等）對微粒進行計數及分類，并建議對微粒進一步進行化學表征和結晶度表征。表征微粒時，應結合表2中的相關考慮因素建立合適的方法進行表征。

表2 微粒表征宜考慮的相關因素

1. 表征模擬過程	微粒表征應考慮產品通過血管模型插入、輸送、擴張、卸壓和撤回過程中從產品及附件中釋放的預先指定尺寸范圍內的微粒數量。
2. 微?？赡軄碓?/span>	微粒來源可能包括球囊藥物涂層、球囊導管系統(tǒng)、產品其他涂層、手術過程中使用的輔助設備和微量環(huán)境污染物。
3. 化學表征樣品	建議選擇代表性微粒樣品進行化學表征，以確定微粒材料的化學特性和可能來源。
4. 測試系統(tǒng)及測試方法學驗證	建議對測試系統(tǒng)（包括血管模型、模擬血管（如適用）和微粒收集燒杯（如適用））進行適當的加標回收研究。
	其中血管模型是模擬或復制臨床相關并具有足夠挑戰(zhàn)性的解剖脈管系統(tǒng)的幾何模型，產品擴張前需通過此預期解剖結構進行輸送。血管模型內應有用于球囊擴張的擴張位點或連接到模型的模擬血管。
	模擬血管是指模擬在復制預期臨床擴張部位的幾何特性、機械特性和/或化學特性的脈管系統(tǒng)。
	宜使用代表待研究尺寸的微粒標準品進行加標回收率研究。建議回收微粒在≥10μm和≥25μm尺寸范圍內滿足≥90% 回收率。量化的最大微粒尺寸應基于回收率≥75%的尺寸。建議最大尺寸至少為50μm。
5. 模型選擇	根據實際臨床應用場景選擇合適的解剖模型進行產品的模擬使用（包括輸送、擴張等），并提供相關選擇依據。針對冠脈產品，產品模型可參考ASTM F2394-X中2.4的模型。
	在模擬產品輸送過程時，血管模型應能模擬具有足夠挑戰(zhàn)性、曲折的解剖路徑幾何形狀，并宜結合臨床使用選擇合適的血管通路。不同的預期擴張部位（如頸動脈、冠狀動脈、或股動脈）或不同的穿刺部位（如股動脈或橈動脈）宜考慮不同幾何形狀的血管模型或結合風險分析選擇代表臨床最苛刻條件的血管模型；還宜考慮血管通路的成角問題。
	在模擬產品擴張使用時，也宜選擇合理的血管模型或模擬血管，合理地代表藥物涂層球囊預期的臨床擴張部位。
6. 血管模型關鍵特征考慮	模擬產品輸送時，選擇適當血管模型宜考慮的關鍵特征包括：管腔直徑、彎曲半徑、彎曲反轉、剛性、系統(tǒng)清潔能力、微?；厥漳芰?、與產品直接接觸的血管模型內壁材料的摩擦系數等。
6. 血管模型關鍵特征考慮	模擬產品擴張時，選擇適當血管模型或模擬血管宜考慮的關鍵特征包括：幾何形狀（如管腔內徑、曲率半徑、錐度，如適用）、機械特性（如徑向順應性、柔韌性、摩擦系數）、化學特性（如存在的潤滑劑、其他制造助劑、材料與藥物涂層的相互作用）。
7. 測試溶劑及測試條件選擇	推薦使用符合藥典或相關標準要求的水作為溶劑，如果合理，也可以使用其它溶劑。
	在進行模擬產品輸送時，推薦在37 ± 2°C 的水環(huán)境中通過血管模型進行輸送。
	在進行模擬產品擴張時，應在適當大小的內腔內充盈至額定爆破壓力，以保證完全貼壁。還宜根據產品使用說明書選擇合理的球囊充起時間。如果說明書中允許藥物涂層球囊多次充起，則重復充起和卸壓至說明書中允許的最大次數。
8. 結果評價	需提供微粒尺寸和計數，推薦根據中國藥典相關方法計數，如采用其它方法，提供合理說明。
	對≥10μm的微粒，建議選擇代表性微粒進行微?；瘜W表征和結晶度表征，可通過多種方法（如能量色散 X 射線光譜、傅里葉變換紅外光譜、拉曼光譜、質譜、差示掃描量熱法或衍射技術）中的一種進行上述表征，也可通過兩種或多種方法的組合來充分表征結晶度。在進行微粒表征，特別是結晶度表征時，可能需要混合多套樣品的微粒以滿足檢測方法最低樣品量的要求。
	微粒的化學鑒別和結晶度信息主要用于對微粒持久性、溶解性或其他可能與體內安全性相關的動力學行為進行討論，若不適用需詳述相關理由。

開發(fā)人應根據產品設計輸入要求進一步確認研究項目的充分性，如產品宣稱有特定設計，還應根據產品設計特點設定相應的研究項目。對于藥物涂層球囊擴張導管可進行客觀判定的成品功能性、安全性指標，應將其列入產品技術要求。

開發(fā)人需明確各項性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。對于自建方法，還需明確相應的依據并進行方法學驗證。

對于性能驗證方案中的每項測試，取樣計劃應能保證每個參數的測量數據具有足夠的代表意義。取樣計劃應能代表產品相關參數的最惡劣情況（如藥物含量、藥物相關雜質等），且能夠充分代表所有的器械設計。取樣應充分代表產品制造的正常波動。對于藥物相關部分，應至少對3個批次產品的含藥部分進行分析。對于指定置信度和可靠性參數的測試，樣本量的大小應有統(tǒng)計學基礎；對于所有的測試，應說明測試樣品數量的合理性。

開發(fā)人需開展產品性能驗證，驗證至少包含以下內容：

（1）驗證目的。

（2）驗證樣品的規(guī)格型號及選擇依據。

（3）驗證樣本數量及其確定依據。

（4）驗證項目及其接受標準、試驗方法。

（5）驗證結果及數據分析。

（6）偏差分析（如有）。

（7）驗證結論。

2、生物相容性評價研究

該產品宜參考GB/T 16886系列標準開展生物學評價，必要時開展生物學試驗，其中藥物涂層部分對機體的影響一般大于30天，因此，帶有藥物涂層的球囊宜參考持久性血液接觸的植入器械（>30天）進行評價，無藥物涂層的基礎導管或除藥物涂層球囊以外的管體部分宜考慮按照與循環(huán)血液接觸時間有限（<24小時）的外部接入器械進行評價，宜重點關注藥物涂層相關長期風險并進行生物相容性評估，如需要進行生物學試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結合局部給藥的毒理學數據合并評估；也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。

對于產品所含藥物可能影響生物學試驗結果的，開發(fā)人可結合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學風險是否可接受。

當產品含有某種已經獲得批準用于其他用途的藥品時，開發(fā)人可結合藥品安全性資料評價產品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經確定的或已經了解的安全性、有效性發(fā)生改變。

如產品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經批準的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。

可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學風險（毒理學風險），如局部毒性評估、致突變風險或其他毒理學試驗。對應用于神經血管系統(tǒng)的產品，還需進行神經系統(tǒng)毒性評估。

3.生物安全性研究

對于含有同種異體材料、動物源性材料（例如蟲膠）或生物活性物質等具有生物安全風險的產品，應當參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》開展相應生物安全性研究。

4.滅菌工藝研究

明確用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL）。藥物涂層球囊擴張導管的無菌保證水平（SAL）需達到10^-6。若滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并開展研究。

需要注意的是，應評價滅菌工藝對藥物涂層的影響，滅菌后藥物涂層應滿足預期設計要求。

5.產品貨架有效期和包裝研究

適當時，開發(fā)人可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》開展產品的穩(wěn)定性研究，對于藥物相關的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關指導原則進行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。

6.臨床前動物試驗

可依據《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的相關建議。

對于藥物涂層球囊擴張導管，在藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質、藥物配比的選擇、產品安全性研究以及所含藥物的藥代動力學研究中，可考慮進行動物試驗。

藥物涂層球囊的藥物成分及含量、劑量密度、載藥基質、藥物配比如已有相關文獻信息、數據庫信息等資料支持的，參考動物試驗相關指導原則進行論證性分析；如為全新設計的，應充分評估新設計引入的風險，必要時通過動物試驗進行評估。

藥物涂層球囊擴張導管的安全性研究應充分評估、確認治療靶血管部位的藥物輸送、組織反應及安全性。主要觀察指標為器械的操作性能、輸送性能（輸送到目標治療部位的成功率等）、藥物輸送性能（如藥物球囊擴張前的藥物損失率）、臨床安全性能（如死亡、動脈穿孔、急性血栓形成、嚴重限流夾層等嚴重的操作/器械相關并發(fā)癥的發(fā)生率）、血管造影性能、血管治療部位/下游非靶組織的組織形態(tài)學分析、組織病理學分析等。試驗周期應觀察到靶血管部位組織的藥物濃度低于定量限，機體對藥物的應答反應基本達到穩(wěn)定狀態(tài)、治療部位的組織修復完成。

為評估藥物的治療劑量與中毒劑量的范圍，充分保證動物試驗的藥物安全性結果能外推到各種臨床條件下的安全使用，通常還建議進行安全邊際（Safety Margin）劑量研究，安全邊際劑量常采用數倍于藥物涂層球囊的治療劑量，一般推薦選擇3-5倍于治療劑量。安全邊際劑量研究可單獨進行，也可以在安全性研究或藥代動力學研究中合并進行。

同時，還宜對藥物涂層球囊擴張導管（終產品）中的藥物開展藥代動力學研究。雖然通常藥械組合醫(yī)療器械中的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度，宜特別關注局部組織藥物濃度變化情況。一般建議選取多個時間觀察點，測量血漿、治療部位血管組織、下游肌肉/組織的藥物濃度，以動態(tài)觀察上述部位藥物濃度的出現、達到峰值水平、低于定量限的變化趨勢。體內的藥代動力學研究需考慮多個藥物涂層球囊重疊使用的情形，宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學，如未考慮重疊使用的，應在說明書中警示不能重疊使用。

來源：嘉峪檢測網

藥物涂層球囊擴張導管研發(fā)實驗要求

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