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GMP符合性檢查中制藥用水實(shí)施要點(diǎn)

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2023-05-31 19:30

水是生命之源，各行各業(yè)都離不開水，尤其是醫(yī)藥行業(yè)，制藥用水廣泛用于藥品生產(chǎn)過程和藥物制劑的制備，同時(shí)也被用作溶劑、沖洗劑等。制藥用水對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)必不可少，而其制備、檢測(cè)、儲(chǔ)存等影響制藥用水質(zhì)量的過程，也直接或間接的影響藥品的質(zhì)量。筆者結(jié)合國家局及各省局GMP和飛檢等發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)進(jìn)行思考分析，梳理了GMP符合性檢查中制藥用水實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考。

一、GMP－制藥用水概述

藥品生產(chǎn)過程中“制藥用水”，又稱工藝用水，因其使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求，工藝用水主要用于：可作為產(chǎn)品的組成成分；可用于試劑的配制；可用于零部件、半成品或外協(xié)件、成品、包裝材料的清潔；可用于產(chǎn)品的檢驗(yàn)；可用于潔凈環(huán)境的清潔；可用于潔凈室（區(qū)）內(nèi)直接接觸產(chǎn)品的工裝、工位器具、設(shè)施設(shè)備的清潔；可用于潔凈室（區(qū)）內(nèi)工作服及人員的清潔等。

類型	制備工藝簡(jiǎn)述	用途示例
飲用水	為天然水經(jīng)凈化處理所得的水。	可作為藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水。也可作為飲片的提取溶劑。
純化水	為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。	可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。
注射用水	為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。	可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。
滅菌注射用水	為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。	主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

二、GMP檢查中常見制藥用水不符合項(xiàng)

匯總分析國家局和各地方局GMP符合性檢查、飛行檢查等檢查中關(guān)于制藥用水的不符合項(xiàng)，可以看出關(guān)于制藥用水的不符合項(xiàng)主要集中在幾個(gè)方面：

1) 系統(tǒng)安裝設(shè)計(jì)：如純化水儲(chǔ)罐呼吸器未設(shè)置過濾器；使用點(diǎn)U型彎較長(zhǎng)，有超過管徑6倍的死水盲管。

2) 清潔消毒：如純化水的分配系統(tǒng)無臭氧等消毒設(shè)施。

3) 水質(zhì)日常監(jiān)測(cè)：如未對(duì)原水進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)和記錄。

4) 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)符合性：如水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧分析報(bào)告未對(duì)微生物情況進(jìn)行趨勢(shì)分析。

5) 檢測(cè)設(shè)備/試劑：如制水間測(cè)定pH值用的緩沖液標(biāo)簽上的名稱（鄰苯二甲酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液）未按《中國藥典》規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)名稱（苯二甲酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液）進(jìn)行標(biāo)識(shí)。

6) 維護(hù)保養(yǎng)：如未按文件規(guī)定執(zhí)行呼吸器、保安過濾器、活性炭、石英砂等更換周期；

7) 外購用水：如未對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)并無水質(zhì)檢驗(yàn)報(bào)告書。

8) 取樣點(diǎn)：如取水點(diǎn)選擇不合理，不具有代表性。

9) 計(jì)量校驗(yàn)：如制水間電導(dǎo)率儀和pH計(jì)未校準(zhǔn)。

10) 管道標(biāo)識(shí)：如管路內(nèi)容物名稱、流向無標(biāo)識(shí)。

三、制藥用水檢查要點(diǎn)

本文梳理了GMP實(shí)施中自檢自查的檢查項(xiàng)目（示例），分享給大家，建議企業(yè)根據(jù)GMP條款及企業(yè)實(shí)際情況制定企業(yè)的自查方案，深入排查自身風(fēng)險(xiǎn)隱患，認(rèn)真開展質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，嚴(yán)格履行質(zhì)量安全主體責(zé)任。對(duì)于已發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)隱患，企業(yè)要采取有效的糾正預(yù)防控制措施。對(duì)于發(fā)現(xiàn)的重大風(fēng)險(xiǎn)隱患應(yīng)立即采取控制措施，并及時(shí)報(bào)告相關(guān)監(jiān)管部門，確保自查工作取得實(shí)效。

檢查項(xiàng)目（示例）

合格

不合格

不適用

1.文件

1.1 查閱工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)廠家是否列入合格供方目錄并進(jìn)行管理；

1.2 查閱工藝用水系統(tǒng)的有關(guān)說明書、技術(shù)文件等檔案資料；

1.3 查閱工藝用水的輸送管道的設(shè)計(jì)圖紙、制備流程圖、監(jiān)控系統(tǒng)；

1.4 查企業(yè)工藝用水分析報(bào)告，應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝用水系統(tǒng)的產(chǎn)水質(zhì)量和產(chǎn)水量進(jìn)行驗(yàn)證，以證明能夠滿足產(chǎn)品和產(chǎn)量的需要，并保存相關(guān)驗(yàn)證記錄；

1.5 查閱工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃、方案、報(bào)告以及再確認(rèn)等相關(guān)技術(shù)資料；

1.6 查閱人員花名冊(cè)，制水人員、檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)記錄；

1.7 查閱工藝用水管理文件，明確有關(guān)工藝用水的種類、用途、制備方法、使用過程以及儲(chǔ)存的規(guī)定；

1.8 查閱工藝用水系統(tǒng)管理規(guī)定中有關(guān)設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備日常維護(hù)規(guī)定等，并抽查記錄；

1.9 查閱工藝用水系統(tǒng)計(jì)量器具的檢定、校準(zhǔn)或測(cè)試證書；

1.10 查閱工藝用水系統(tǒng)管道清洗消毒管理文件、消毒方法和頻次應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，查閱相關(guān)驗(yàn)證記錄；

1.11 查閱檢驗(yàn)用試劑配制規(guī)定、記錄；

1.12 查閱工藝用水的檢驗(yàn)規(guī)程，工藝用水檢驗(yàn)項(xiàng)目和方法應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行版藥典等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求。抽查工藝用水的日常檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)周期經(jīng)過驗(yàn)證的記錄；

1.13 查閱工藝用水采樣點(diǎn)分布圖；

1.14 查閱工藝用水有關(guān)的法規(guī)文件、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)收集情況；

1.15 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)采購用水是否能夠滿足產(chǎn)品本身、生產(chǎn)模式和生產(chǎn)規(guī)模的要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于采購注射用水或滅菌注射用水的情形，對(duì)供方管理應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)檢查供方的資質(zhì)、工藝用水資質(zhì)（如有）、水質(zhì)檢驗(yàn)報(bào)告和/或驗(yàn)證報(bào)告、明確運(yùn)送載體材質(zhì)、工藝用水的儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間等要求；

1.16 對(duì)于工藝用水用量不大時(shí)，企業(yè)通過載體傳遞工藝用水，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)檢查工藝用水傳遞的過程是否能夠有效保證工藝用水的質(zhì)量，工藝用水的輸送或傳遞是否能防止污染。

2. 驗(yàn)證文件

2.1 驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容是否完整、驗(yàn)證報(bào)告中是否有偏差？是否有不合格項(xiàng)？若有，查看相關(guān)的調(diào)查處理記錄和報(bào)告。

3. 純化水

水源:

3.1 水源是否為飲用水？

3.2 水源每年是否有防疫部門出具的檢測(cè)報(bào)告？

制水系統(tǒng)：

3.3 系統(tǒng)是否有制水和分配系統(tǒng)的示意圖，是否與實(shí)際相符？

3.4 系統(tǒng)中與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的計(jì)量?jī)x器是否定期校驗(yàn)？檢查合格證是否在有效期內(nèi)。

3.5 儲(chǔ)罐是否定期清洗和消毒，消毒方法是：

3.6 系統(tǒng)中使用的過濾器濾材是否制定更換周期？檢查相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。

3.7 二級(jí)反滲透的加藥系統(tǒng)是否受控？

3.8 系統(tǒng)是否有紫外線滅菌設(shè)施？

3.9 紫外燈是否有使用記錄，紫外燈是否按規(guī)定及時(shí)更換？

儲(chǔ)水罐：

3.10 是否有人工清洗口或清洗球？

3.11 罐體是否有不易清潔部位？

3.12 水位顯示方式是否能防止污染？

3.13 是否有呼吸器？呼吸器是否制定更換周期？檢查相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。

3.14 排水閥是否有阻回流裝置（防止空氣倒灌裝置）？

管路及分配系統(tǒng)

3.15 儲(chǔ)罐與使用點(diǎn)之間是否是一個(gè)封閉的循環(huán)系統(tǒng)？

3.16 輸送管道之間的連接是否符合要求？使用U型彎和快接衛(wèi)生夾頭。

3.17 系統(tǒng)中是否存在死角或盲管等不易清潔的部位，非熱循環(huán)系統(tǒng)不得大于4倍管徑。

3.18 管路是否有標(biāo)識(shí)，標(biāo)明內(nèi)容物名稱、流向？

循環(huán)泵：

3.19 泵的最低點(diǎn)是否有排盡水的裝置？

環(huán)境：

3.20 制水間的操作環(huán)境是否整潔、干凈、無積水？

3.21 制水設(shè)備、儲(chǔ)罐等外觀是否整潔、干凈、無污跡、銹跡？

清潔與消毒：

3.22 清潔消毒是否有記錄，清潔消毒的方法是否與驗(yàn)證的方法相符？

3.23 系統(tǒng)的清潔消毒方式是哪種？

取樣及日常監(jiān)測(cè)：

3.24 總回水、總送水、儲(chǔ)罐、各使用點(diǎn)是否有取樣口？

3.25 企業(yè)是否按規(guī)定進(jìn)行日常水質(zhì)監(jiān)測(cè)，查看監(jiān)測(cè)周期和項(xiàng)目是否與文件相符？監(jiān)測(cè)是否有記錄？

3.26 制水操作人員是否按規(guī)定定期進(jìn)行水質(zhì)監(jiān)測(cè)？查看監(jiān)測(cè)周期和項(xiàng)目是否與文件相符？監(jiān)測(cè)是否有記錄？

3.27 水質(zhì)檢查是否有偏差糾偏記錄？

4. 注射用水

水源：

4.1 水源是否純化水？

制水系統(tǒng)：

4.2 系統(tǒng)是否有工藝流程示意圖，是否與實(shí)際相符？

4.3 系統(tǒng)中與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的計(jì)量?jī)x器是否定期校驗(yàn)？檢查合格證是否在有效期內(nèi)？

4.4 系統(tǒng)中使用的過濾器濾材是否制定更換周期？檢查相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。

儲(chǔ)罐：

4.5 是否有人工清洗口或清洗球？

4.6 水位顯示方式是否能防止污染？

4.7是否有呼吸器？呼吸器是否制定更換周期？檢查相關(guān)的維護(hù)保養(yǎng)記錄。

4.8 排水閥是否有阻回流裝置（防止空氣倒灌裝置）？

4.9 儲(chǔ)罐及回水管道末端（熱交換器前部）是否有溫度監(jiān)控設(shè)施？溫度是否符合要求？

4.10 保溫形式采用哪種方式？

環(huán)境：

4.11 制水間的操作環(huán)境是否整潔、干凈、無積水？

4.12 制水設(shè)備、儲(chǔ)罐等外觀是否整潔、干凈、無污跡、銹跡？

管路及輸水系統(tǒng)

4.13 儲(chǔ)罐與使用點(diǎn)之間是否是一個(gè)封閉的循環(huán)系統(tǒng)？

4.14 輸送管道之間的連接是否符合要求？是否使用U型彎和隔膜閥？

4.15 系統(tǒng)中是否存在死角或盲管等不易清潔的部位？熱循環(huán)系統(tǒng)的死角或盲管長(zhǎng)度不得大于6倍管徑。

4.16 管路是否有標(biāo)識(shí)，標(biāo)明內(nèi)容物名稱、流向？

4.17 熱交換器是否采用雙管板式結(jié)構(gòu)？如果不是，是否有防止因管路的滲漏導(dǎo)致注射用水污染的監(jiān)控措施，如：壓力監(jiān)控設(shè)施等？

4.18 熱交換器的材質(zhì)是否至少不低于管路分配系統(tǒng)的材質(zhì)要求？

4.19 熱交換器內(nèi)部是否定期清潔？查看相應(yīng)的記錄和操作規(guī)程

4.20 熱交換器表面是否整潔、干凈、無銹跡？

循環(huán)泵：

4.21 泵的最低點(diǎn)是否有排盡水的裝置？

清潔與消毒：

4.22 清潔消毒是否有記錄，清潔消毒的方法是否與驗(yàn)證的方法相符？

4.23 是否按清潔、消毒周期進(jìn)行清潔、消毒？

4.24 系統(tǒng)的清潔消毒方式是否采用純蒸汽？

取樣及日常監(jiān)測(cè)：

4.25 總回水、總送水、儲(chǔ)水罐、各使用點(diǎn)是否有取樣口？

4.26 企業(yè)是否按規(guī)定進(jìn)行日常水質(zhì)監(jiān)測(cè)，查看監(jiān)測(cè)周期和項(xiàng)目是否與文件相符？監(jiān)測(cè)是否有記錄？

4.27 制水操作人員是否按規(guī)定定期進(jìn)行水質(zhì)監(jiān)測(cè)？查看監(jiān)測(cè)周期和項(xiàng)目是否與文件相符？監(jiān)測(cè)是否有記錄？

4.28 水質(zhì)檢查是否有偏差糾偏記錄？

四、GMP—制藥用水法規(guī)要點(diǎn)

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）第五章設(shè)備

第六節(jié) 制藥用水

第九十六條制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。

當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。回顧分析應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析，期中與制藥用水有關(guān)條款摘錄如下：（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)。

參考文獻(xiàn)

[1] NMPA官網(wǎng)及各省藥品監(jiān)督管理局、藥典、中食藥檢查員說等

來源：辛格迪健康

GMP符合性檢查中制藥用水實(shí)施要點(diǎn)

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