工藝參數(shù)設(shè)計(jì)篇
引言
注射劑項(xiàng)目研發(fā)階段參數(shù)設(shè)計(jì)必須提前考慮到生產(chǎn)階段各工序參數(shù)適應(yīng)性，避免后期設(shè)備及參數(shù)與產(chǎn)品不適應(yīng)。
本篇以常規(guī)液體制劑為例，介紹生產(chǎn)階段各工序參數(shù)設(shè)計(jì)及注意事項(xiàng)，為小試開發(fā)工藝參數(shù)提供參考。
1、稱量過程
1.1環(huán)境溫度
（1）原輔料儲(chǔ)存溫度與稱量環(huán)境溫度一致，無需特別注意；
（2）原輔料儲(chǔ)存溫度低于稱量環(huán)境溫度，需考察原輔料自儲(chǔ)存溫度升至環(huán)境溫度所需時(shí)間（原輔料開口前）；
（3）原輔料儲(chǔ)存溫度高于稱量環(huán)境溫度，需考察原輔料自儲(chǔ)存溫度降至環(huán)境溫度所需時(shí)間（原輔料開口前）；
1.2環(huán)境濕度
（1）根據(jù)查詢?cè)o料的性質(zhì)，對(duì)于原料藥及用量較小且具有活性的輔料藥（抗氧劑、抑菌劑等），需檢測(cè)其DVS用于指導(dǎo)控制環(huán)境濕度。
1.3環(huán)境光照
（1）根據(jù)查詢?cè)o料的穩(wěn)定性，對(duì)于光穩(wěn)定較差的原輔料需根據(jù)稱量時(shí)間（考察時(shí)間需比實(shí)際稱量時(shí)間更長(zhǎng)，包括全工序光照總時(shí)長(zhǎng)），考察其光穩(wěn)定性，光源包括熒光、室內(nèi)自然光、光照箱及日光；
1.4稱量
（1）注意稱量數(shù)量與稱量?jī)x器適應(yīng)性；
（2）稱量光穩(wěn)定較差原輔料時(shí)需要注意避光/遮光操作；
2、藥液配制
2.1環(huán)境溫度
（1）藥液穩(wěn)定性溫度與藥液配制溫度一致，無需特別注意；
（2）藥液穩(wěn)定性溫度低于藥液配制溫度，需要根據(jù)藥液穩(wěn)定性溫度時(shí)限控制藥液配制時(shí)間；
（3）在保證原輔料溶解性的情況下，藥液配制溫度盡量保持在室溫；
2.2環(huán)境濕度
（1）液體制劑藥液配制不需要特殊控制；
（2）根據(jù)查詢?cè)o料的性質(zhì)，對(duì)于原料藥及用量較小且具有活性的輔料藥（抗氧劑、抑菌劑等），需檢測(cè)其臨界相對(duì)濕度CRH用于指導(dǎo)控制環(huán)境濕度。
2.3環(huán)境光照
（1）根據(jù)查詢?cè)o料的穩(wěn)定性，對(duì)于光穩(wěn)定較差的原輔料需根據(jù)稱量時(shí)間（考察時(shí)間需比實(shí)際稱量時(shí)間更長(zhǎng)，包括全工序光照總時(shí)長(zhǎng)），考察其光穩(wěn)定性，光源包括熒光、室內(nèi)自然光、光照箱及日光；
2.4投料
（1）投料時(shí)對(duì)光穩(wěn)定較差原輔料需要注意避光/遮光操作；
2.5配制過程
（1）投料順序，查詢?cè)袑＠ㄈ粲校┐_定投料順序；
（2）投料順序，根據(jù)原輔料溶解性質(zhì)及物料屬性，擬確定投料順序，在小試研究階段根據(jù)投料順序篩選結(jié)果以確定；
（3）溶解氣體及頂空氣體，根據(jù)參比制劑的溶解氣體及頂空氣體，來指導(dǎo)設(shè)備參數(shù)；
（4）注意固-空界面效應(yīng)（攪拌、送液）對(duì)制劑（蛋白類及多肽類）穩(wěn)定性的影響；
3、藥液過濾
3.1濾器材質(zhì)
（1）濾器材質(zhì)應(yīng)與藥液相適應(yīng)；
3.2濾器孔徑
（1）濾器孔徑應(yīng)與制劑類型（是否為無菌制劑）相適應(yīng)；
3.3生產(chǎn)前后過濾器完整性測(cè)試
（1）起泡點(diǎn)壓力限度與濾器、設(shè)備及制劑要求相適應(yīng)；
3.4過濾壓力
（1）過濾壓力與藥液輸送泵及藥液性質(zhì)相適應(yīng)；
4、藥液灌裝
4.1灌裝溫度
（1）藥液灌裝溫度與室溫一致，無需特別注意；
（2）藥液灌裝溫度低于室溫，需要根據(jù)藥液穩(wěn)定性時(shí)限控制藥液灌裝時(shí)間及灌裝間環(huán)境溫度；
（3）在一般情況下，藥液灌裝溫度盡量保持在室溫；
4.2環(huán)境濕度
（1）液體制劑藥液灌裝不需要特殊控制；
4.3環(huán)境光照
（1）根據(jù)中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性，對(duì)于光穩(wěn)定較差的中間產(chǎn)品需根據(jù)其光穩(wěn)定性控制光源及藥液灌裝時(shí)限；
4.4灌裝體積
（1）根據(jù)參比制劑及自研制劑的抽取體積，并符合《中國(guó)藥典》四部（0942 最低裝量檢查法），確定裝量的下限，與設(shè)備性能相適應(yīng)性，確定灌裝體積的上下限。
【附注1】對(duì)于以容量計(jì)的小規(guī)格標(biāo)示裝量制劑，可改用重量法或按品種項(xiàng)下的規(guī)定方法檢查。
【附注2】平均裝量與每個(gè)容器裝量（按標(biāo)示裝量計(jì)算百分率），取三位有效數(shù)字進(jìn)行結(jié)果判斷。
4.5灌裝時(shí)充裝特殊氣體
（1）根據(jù)參比制劑的溶解氣體、頂空氣體及小試參數(shù)考察自產(chǎn)制劑相應(yīng)指標(biāo)，充裝特殊氣體的精度與設(shè)備性能相適應(yīng)；
4.6灌裝方式
（1）根據(jù)藥液性質(zhì)及灌裝精度確定灌裝方式（蠕動(dòng)泵、陶瓷泵等），蛋白、多肽類藥物要特別關(guān)注柱塞泵的剪切力對(duì)藥品質(zhì)量的影響；
5、滅菌或冷凍干燥
5.1滅菌
（1）根據(jù)參比制劑滅菌參數(shù)、滅菌設(shè)備相應(yīng)性能并符合中國(guó)《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》設(shè)置滅菌參數(shù)；
5.2冷凍干燥
（1）查詢參比制劑相關(guān)專利，根據(jù)物料屬性如共晶溫度、共熔溫度、塌陷溫度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度設(shè)置冷凍干燥各階段（預(yù)動(dòng)、一次干燥及升華干燥）相應(yīng)參數(shù)，經(jīng)多次小試確定最終參數(shù)；
6、燈檢
（1）依據(jù)制劑性質(zhì)如粘度及顏色等，設(shè)計(jì)燈檢相應(yīng)參數(shù)；
（2）特殊關(guān)注燈檢過程的高照度、長(zhǎng)時(shí)間暴露，對(duì)制劑質(zhì)量的影響。
7、包裝
（1）根據(jù)制劑儲(chǔ)存溫度確定包裝環(huán)境溫度，若包裝環(huán)境溫度偏離制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存溫度需根據(jù)制劑穩(wěn)定性進(jìn)行控制；
8、總結(jié)
本篇《注射劑項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析》中（第五篇工藝參數(shù)設(shè)計(jì)篇）以常規(guī)液體制劑為例，介紹了生產(chǎn)階段各工序參數(shù)設(shè)計(jì)及注意事項(xiàng)，做到前期研究與生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)相適應(yīng)，為小試開發(fā)工藝參數(shù)的考察及控制提供指導(dǎo)。
9、資料收集途徑
1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫(kù)，很全面，90%以上的資料都有）
2、https://xueshu.baidu.com/（百度學(xué)術(shù)，查制劑的文獻(xiàn)資料等）
3、https://www.baidu.com/（百度，查上市歷史、銷售數(shù)據(jù)等）
4、https://www.drugfuture.com/pmda/（日本上市藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，查處方、說明書等）
5、https://db.ouryao.com/（中國(guó)藥典、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，查藥品及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等）
6、https://www.cde.org.cn/ （國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，查原輔料上市信息及指導(dǎo)原則等）
7、https://www.canbigou.com/directory.html （參比購(gòu)，查參比制劑目錄）
8、https://www.drugfuture.com/fda/ （美國(guó)FDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)(U.S. FDA Drugs Database)，查處方、說明書等）
9、https://www.drugfuture.com/ema/（歐盟EMA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)，查處方、說明書等）
10、https://drugx.cn/ （藥研導(dǎo)航，查各國(guó)藥監(jiān)局及藥典等）
11、熟悉生產(chǎn)車間相關(guān)設(shè)備及工藝性能，與車間相關(guān)人員緊密溝通協(xié)調(diào)；
物料篇
物料包括原料藥、藥用輔料、藥用包材、參比制劑及國(guó)內(nèi)外過一致性或視同過一致性的仿制藥。
系統(tǒng)的分析物料的質(zhì)量、價(jià)格及供貨能力，在全國(guó)性集采的大背景下，可以為企業(yè)從源頭減少不必要的開支，從而增加本產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，減少患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
1、 原料藥
1.1查詢方式
（1）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心-原輔包登記信息-原料藥登記數(shù)據(jù)；
網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/；
1.2質(zhì)量
（1）近幾年獲批的，已過一致性或視同過一致性的原料藥；
（2）首選與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果為A，次選與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果為I的原料藥，并與原料藥的廠家協(xié)商共同申報(bào)；
（3）首選原料藥廠家該品種近幾年經(jīng)歷過國(guó)家局或省局的核查；
1.3價(jià)格
（1）在質(zhì)量合格，即制備的自研制劑質(zhì)量不次于參比制劑時(shí)，優(yōu)選價(jià)格低者；
1.4供貨能力
（1）選擇具備長(zhǎng)期供貨能，供貨速度較快；
（2）選擇具備良好信譽(yù)，該原料藥在進(jìn)行各類影響制劑質(zhì)量的變更或停產(chǎn)時(shí)按照相關(guān)規(guī)定及時(shí)通知制劑企業(yè)；
（3）選擇具有一定維持價(jià)格的能力的原料藥廠家；
1.5購(gòu)買方式
（1）小試，購(gòu)買或聯(lián)系原料藥廠家讓其贈(zèng)與小樣，物料數(shù)量夠原輔料相容性研究即可，對(duì)比自研制劑質(zhì)量后確定原料藥廠家，購(gòu)買數(shù)量至小試完成即可；
（2）中試，根據(jù)中試規(guī)模、數(shù)量及進(jìn)度，購(gòu)買原料藥的數(shù)量夠1~2批中試即可，根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度隨買隨用，中試階段若項(xiàng)目進(jìn)度允許，盡量使用制劑公司進(jìn)場(chǎng)檢驗(yàn)COA，次選廠家COA；
（3）工藝驗(yàn)證，根據(jù)工藝驗(yàn)證規(guī)模、數(shù)量及進(jìn)度，工藝驗(yàn)證一般為3批，購(gòu)買原料藥的數(shù)量夠3批工藝驗(yàn)證即可（盡可能使用多批次原料藥），工藝驗(yàn)證階段不能直接使用廠家COA，需要進(jìn)廠檢驗(yàn)，注意檢測(cè)項(xiàng)目、內(nèi)控指標(biāo)及檢測(cè)周期；
2、藥用輔料
2.1查詢方式
（1）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心-原輔包登記信息-藥用輔料登記數(shù)據(jù)；
網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/；
2.2質(zhì)量
藥用輔料，質(zhì)量要求同原料藥一致；
2.3價(jià)格
藥用輔料，價(jià)格要求同原料藥一致；
2.4供貨能力
藥用輔料，供貨能力要求同原料藥一致；
2.5購(gòu)買方式
藥用輔料，在質(zhì)量等同的條件下，盡量選擇公司內(nèi)正在大量使用的廠家的藥用輔料，降低倉(cāng)儲(chǔ)管理壓力，節(jié)約相應(yīng)成本，若公司內(nèi)無相同的藥用輔料，購(gòu)買方式要求同原料藥一致；
3、藥包材
3.1查詢方式
（1）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心-原輔包登記信息-藥包材登記數(shù)據(jù)；
網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/；
3.2質(zhì)量
藥包材，質(zhì)量要求同原料藥一致；
3.3價(jià)格
藥包材，價(jià)格要求同原料藥一致；
3.4供貨能力
藥包材，供貨能力要求同原料藥一致；
3.5購(gòu)買方式
藥包材，在質(zhì)量等同的條件下，盡量選擇公司內(nèi)正在大量使用的廠家藥包材，降低倉(cāng)儲(chǔ)管理壓力，節(jié)約相應(yīng)成本，若公司內(nèi)無相同的藥包材，購(gòu)買方式要求同原料藥一致；
4、參比制劑
4.1查詢方式
（1）藥智數(shù)據(jù)庫(kù)-一致性評(píng)價(jià)-仿制藥參比制劑目錄
網(wǎng)址：https://db.yaozh.com/；
（2）參比購(gòu)-參比制劑目錄
網(wǎng)址：https://www.canbigou.com/ ；
4.2供貨能力
需要找到穩(wěn)定的貨源，根據(jù)不同的研發(fā)進(jìn)度、研發(fā)需求購(gòu)買參比制劑（批次、數(shù)量及效期等要求）；
4.3供貨周期
根據(jù)供貨周期提前備貨；
4.4購(gòu)買方式
（1）小試，購(gòu)買數(shù)量至完成小試開發(fā)階段即可，參比制劑一般較為昂貴，盡量多項(xiàng)目共用，以減少不必要的浪費(fèi)；
（2）中試，一般情況不需要參比制劑，若制劑中間產(chǎn)品/成品標(biāo)準(zhǔn)有較大改動(dòng)時(shí)需要重新檢測(cè)參比制劑；
（3）工藝驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證階段參比制劑一般需要進(jìn)行穩(wěn)定性、配伍及藥理試驗(yàn)，一般需購(gòu)買3批，盡量多項(xiàng)目共用，以減少不必要的浪費(fèi)；
5、國(guó)內(nèi)外過一致性或視同過一致性的仿制藥
5.1查詢方式
（1）藥智數(shù)據(jù)庫(kù)-藥品研發(fā)-藥品注冊(cè)與受理
網(wǎng)址：https://db.yaozh.com/；
5.2供貨能力
盡量選擇國(guó)內(nèi)廠家過一致性或視同過一致性的仿制藥，供貨能力有保障，根據(jù)不同的研發(fā)進(jìn)度、研發(fā)需求購(gòu)買（批次、數(shù)量及效期等要求）；
5.3供貨周期
根據(jù)供貨周期提前備貨；
5.4購(gòu)買方式
（1）小試，購(gòu)買數(shù)量至完成影響因素試驗(yàn)即可，盡量多項(xiàng)目共用；
（2）中試，一般情況不需要；
（3）工藝驗(yàn)證，只要自研制劑與參比制劑在穩(wěn)定性、配伍及藥理試驗(yàn)無顯著差異，則不需要；
6、總結(jié)
《注射劑項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)策略全解析系列》（第六篇 物料篇）根據(jù)物料的查詢方式、質(zhì)量、價(jià)格、供貨能力及購(gòu)買方式，系統(tǒng)的分析了物料與項(xiàng)目進(jìn)度及產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力的適應(yīng)性。
企業(yè)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力包括質(zhì)量、價(jià)格及差異性，在全國(guó)性集采的大背景下，企業(yè)產(chǎn)品多一份競(jìng)爭(zhēng)力就多十份活下去、繼續(xù)發(fā)展的機(jī)會(huì)，企業(yè)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力差別由此開始了。
7、資料收集途徑
1、https://db.yaozh.com/（藥智數(shù)據(jù)庫(kù)，很全面，90%以上的資料都有）
2、https://db.ouryao.com/（中國(guó)藥典、法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)，查藥品及檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等）
3、https://www.cde.org.cn/ （國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，查原輔料上市信息及指導(dǎo)原則等）
4、https://www.canbigou.com/directory.html （參比購(gòu)，查參比制劑目錄）
5、https://drugx.cn/ （藥研導(dǎo)航，查各國(guó)藥監(jiān)局及藥典等）
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