1. 根據(jù)致突變性和致癌性對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分類及控制
二、 基因毒性雜質(zhì)判斷及限度計(jì)算方法
1. 判斷是否為基因毒性雜質(zhì)
1.1 通過警示結(jié)構(gòu)判斷
判斷雜質(zhì)是否有“關(guān)注隊(duì)列”中的結(jié)構(gòu)，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物以及烷基氧化偶氮基化合物。
1.2 通過ECHA/CEBS網(wǎng)站判斷
1.2.1ECHA網(wǎng)站查詢
1）網(wǎng)頁(yè)搜索ECHA。
2）輸入化合物CAS號(hào)/英文名稱搜索。
3）點(diǎn)擊化合物英文名稱，進(jìn)入詳情頁(yè)。
4）點(diǎn)擊物質(zhì)說明書。
5）查看：毒理學(xué)信息—遺傳毒性。
6）查看結(jié)果：positive（有基因毒性），negative（無基因毒性）。
1.2.2 CEBS網(wǎng)站查詢
1）搜索網(wǎng)址：https://manticore.niehs.nih.gov/cebssearch ，輸入化合物CAS號(hào)或英文名稱搜索。
2）點(diǎn)擊生物測(cè)定基因毒性結(jié)論。
3）在“Chemical Name”搜索框中輸入化合物英文名稱或在“CASRN” 搜索框中輸入化合物CAS號(hào)，進(jìn)行搜索。
4）在搜索結(jié)果中點(diǎn)擊下載excel表。
5）查看結(jié)果。
1.3 CPDB數(shù)據(jù)庫(kù)查詢TD50、PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)查詢LD50
1.3.1CPDB網(wǎng)站查詢TD50
1）搜索網(wǎng)址：https://www.toxinfo.io/進(jìn)入，在搜索框中輸入化合物CAS號(hào)或英文名稱。
2）點(diǎn)擊化合物CAS號(hào)。
3）點(diǎn)擊CPDB項(xiàng)下化合物名稱。
4）查看結(jié)果。
1.3.2查詢LD50
1）通過網(wǎng)址：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 進(jìn)入，輸入化合物CAS號(hào)或者藥物英文名稱。
2）點(diǎn)擊 “summary”。
3）點(diǎn)擊“Toxicity”。
4）查看結(jié)果。
2. 基因毒性雜質(zhì)限度計(jì)算方法
2.1PDE（每日允許暴露量）方法
2.1.1計(jì)算公式：可接受限度（ppm）=1000*PDE（mg/day）/每日最大劑量（mg）
2.1.2可通過文獻(xiàn)檢索獲得雜質(zhì)的PDE值。
2.1.3有實(shí)際閾值數(shù)據(jù)的致突變雜質(zhì)，根據(jù)未觀察到作用劑量（NOEL）或觀察到作用的最低水平（LOEL）計(jì)算可接受的最大日劑量（PDE）。（PDE首選用NOEL得出計(jì)算。如果沒有NOEL值，可用LOEL。）
計(jì)算公式：PDE=NOEL(或LOEL)*體重調(diào)節(jié)/（F1*F2*F3*F4*F5）
校正因子（F1、F2、F3、F4、F5）的相關(guān)說明參見殘留溶劑指導(dǎo)原則(ICH Q3C)，體重調(diào)整假設(shè)任何成年人的體重為50kg（不論性別），如果專供兒童使用的處方中含有溶劑，針對(duì)較輕的體重進(jìn)行調(diào)整或許是合適的。
2.2通過LD50計(jì)算NOEL
2.2.1計(jì)算公式：NOEL=LD50/2000
PDE=NOEL*50kg/（F1*F2*F3*F4*F5）
基因毒性雜質(zhì)可接受限度（ppm）=1000*PDE/最大日服用劑量
舉例：NEIPA（N-亞硝基二異丙胺）：CPDB數(shù)據(jù)庫(kù)中未收載NEIPA的毒性數(shù)據(jù)，通過查詢美國(guó)國(guó)家藥品圖書館網(wǎng)站中PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)，得到NEIPA的大鼠經(jīng)口給藥LD50為1100mg/kg。
計(jì)算：NOEL（無可見影響水平）=LD50/2000=1100/2000=0.55mg/kg/天
PDE=0.55mg/kg/天*50kg/（5*10*10*10*1）=5.5µg/天（由于NOEL系由大鼠經(jīng)口LD50計(jì)算而來，可知F1為5，F(xiàn)2為10，F(xiàn)3為10，F(xiàn)4為10，F(xiàn)5為1），NEIPA（N-亞硝基二異丙胺）限度(ppm)=5.5µg/天/32mg*103≈170ppm。
2.3由TD50計(jì)算PDE
TD50即根據(jù)導(dǎo)致50%腫瘤發(fā)生率的給藥劑量線性外推法來計(jì)算化合物特異性的可接受攝入量。TD50線性外推法即通過嚙齒類動(dòng)物致癌性數(shù)據(jù)來計(jì)算雜質(zhì)的可接受攝入量。如采用TD50值的1/50000作為攝入量，即相當(dāng)于終生潛在發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一。
每日可接受攝入量（ADI）=TD50/50000*50kg
舉例：環(huán)氧乙烷
根據(jù)致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)（CPDB數(shù)據(jù)庫(kù)官方名稱），環(huán)氧乙烷的TD50為21.3mg/kg/天（大鼠）和63.7mg/kg/天（小鼠）。在計(jì)算可接受攝入量時(shí)，采用了劑量較低的大鼠值（即更保守）。
為推導(dǎo)十萬分之一致癌率的劑量，將該值除以50000：
21.3mg/kg÷50000=0.42ug/kg
推導(dǎo)人類每日總攝入量：
0.42ug/kg/日×50kg體重=21.3ug/人/天
因此，終生每日服用21.3ug環(huán)氧乙烷對(duì)應(yīng)十萬分之一的理論致癌風(fēng)險(xiǎn)，也是環(huán)氧乙烷在原料藥中作為雜質(zhì)存在時(shí)的可接受攝入值。
2.4 TTC（可接受風(fēng)險(xiǎn)的攝入量）法
TTC方法一般用于長(zhǎng)期治療用（＞10年）藥物中存在且無致癌性數(shù)據(jù)（2類和3類）的致突變雜質(zhì)。
基于TTC計(jì)算可接受攝入量時(shí)，單個(gè)致突變雜質(zhì)每人每天攝入1.5ug時(shí)其風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)為是可以忽略的。
基因毒性雜質(zhì)限度（ppm）=TTC(ug/day)/MDD(最大日服用劑量) (g/day)
2.5含有多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)的限度要求
如果有3個(gè)或更多的2類或3類雜質(zhì)，應(yīng)按下表制定總致突變雜質(zhì)限度。（只有訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的2類或3類雜質(zhì)應(yīng)計(jì)入總限度）
不應(yīng)計(jì)入雜質(zhì)總限度的情況：
1.復(fù)方藥品，每種活性成分應(yīng)單獨(dú)制定限度。
2.已具有可接受攝入限度的特定化合物（1類），不應(yīng)計(jì)入2類和3類雜質(zhì)總限度。
3.制劑中形成的降解產(chǎn)物應(yīng)單獨(dú)控制，不應(yīng)計(jì)入總限度。
三、 一般雜質(zhì)限度要求
1. 原料普通雜質(zhì)限度
2. 制劑普通雜質(zhì)（降解雜質(zhì)）限度
四、 常見殘留溶劑限度要求
五、 元素雜質(zhì)限度要求
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