前言
2023年5月18日，國家藥典委員會官網(wǎng)發(fā)布“關(guān)于征求《中國藥典》藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則意見的函”，擬對2025年版《中國藥典》新增收入的方法——9653《藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則》進(jìn)行征求意見，公示期自發(fā)布之日起1個月。本指導(dǎo)原則基于風(fēng)險管理的理念，為藥包材成品質(zhì)量控制中微生物檢測項目設(shè)置、方法建立、指標(biāo)制定以及檢測頻次等提供指導(dǎo)，以滿足藥包材生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和微生物控制的需求，本文對藥包材微生物限度檢查指導(dǎo)原則要點進(jìn)行了整理，供大家參考。
一、了解藥包材定義和分類
藥包材，又稱直接與藥品接觸的包裝材料和容器，系指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑所使用的直接與藥品接觸的包裝材料和容器。作為藥品的一部分，藥包材本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間的相容性對藥品質(zhì)量有著十分重要的影響。藥品應(yīng)使用有質(zhì)量保證的藥包材，藥包材在所包裝藥物的有效期內(nèi)應(yīng)保證質(zhì)量穩(wěn)定，多劑量包裝的藥包材應(yīng)保證藥品在使用期間質(zhì)量穩(wěn)定。不得使用不能確保藥品質(zhì)量和國家公布淘汰的藥包材，以及可能存在安全隱患的藥包材。
1、按材質(zhì)分類
1）塑料類藥包材：如藥用低密度聚乙烯滴眼劑瓶、口服固體藥用高密度聚乙烯瓶、聚丙烯輸液瓶等；
2）玻璃類藥包材：有鈉鈣玻璃輸液瓶、低硼硅玻璃安瓿瓶、中硼硅管制注射劑瓶等；
3）橡膠類藥包材：有注射液用氯化丁基橡膠塞、藥用合成聚異戊二烯墊片、口服液體藥用硅橡膠墊片等；
4）金屬類藥包材：如藥用鋁箔、鐵制的清涼油盒；
5）其他類（如紙、干燥劑）。
備注：也可以由兩種或兩種以上的材料復(fù)合或組合而成（如復(fù)合膜、鋁塑組合蓋等）。
2、按用途和形制分類
可分為輸液瓶（袋、膜及配件）、安瓿、藥用（注射劑、口服或者外用劑型）瓶（管、蓋）、藥用膠塞、藥用預(yù)灌封注射器、藥用滴眼（鼻、耳）劑瓶、藥用硬片（膜）、藥用鋁箔、藥用軟膏管（盒）、藥用噴（氣）霧劑泵（閥門、罐、筒）、藥用干燥劑等。
二、藥包材微生物檢測該檢測什么？
藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險評估對微生物污染進(jìn)行合理控制，避免失控及過度控制情況的出現(xiàn)，根據(jù)藥包材的不同用途制定檢測項目。無菌、非無菌藥包材成品的檢測項目、指標(biāo)要求、檢測頻次如下表所示：
藥包材成品檢測項目、指標(biāo)要求、檢測頻次
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包材類型 |
檢測項目 |
指標(biāo)要求 |
檢測頻次 |
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無菌 |
無菌檢查 |
無菌生長 |
逐批檢查 |
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非無菌 |
無菌藥品用 |
生物負(fù)載測定 |
在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎(chǔ)上，一般應(yīng)由供需雙方在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定生物負(fù)載的可接受水平。 |
由供需雙方在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定，應(yīng)保證每批產(chǎn)品的生物負(fù)載均符合可接受水平規(guī)定。 |
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(由供需雙方確定) |
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非無菌藥品用 |
微生物限度檢查 |
在滿足藥品安全性、有效性等方面考量的基礎(chǔ)上，一般應(yīng)由供需雙方在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn)。 |
由供需雙方在企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定，應(yīng)保證每批產(chǎn)品的微生物限度均符合限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 |
三、 藥包材微生物檢測怎么檢測？
1）由于藥包材種類繁多，難以針對每個品種給出具體的、明確的試驗方法及參數(shù)，同時考慮生產(chǎn)企業(yè)方法建立個性化、自主性的需求，該指導(dǎo)原則給出了無菌檢查、生物負(fù)載測定和微生物限度檢查方法設(shè)計和確認(rèn)的指南，不同類型藥包材生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)本指導(dǎo)原則建立方法并完成方法確認(rèn)后，在常規(guī)檢測中采用確認(rèn)的方法實施日常檢測。
2）藥包材無菌檢查：可參照無菌檢查法(通則1101)進(jìn)行，一般隨機選取不少于20件。
3）生物負(fù)載測定：通常取3-10件供試品。藥包材生物負(fù)載較低，通常采用薄膜過濾法。
4）微生物限度檢查：可參照非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查(通則1105、1106)中的薄膜過濾法進(jìn)行。容器類、實體類等供試品一般隨機選取不少于10件；片材類供試品一般隨機選取不少于5份，每份100cm2。
四、 藥包材微生物檢測指標(biāo)是什么？
1）對于無菌檢查和微生物限度檢查的要求與藥品基本一致。
2）為了清洗及滅菌過程的有效確認(rèn)和常規(guī)控制，本指導(dǎo)原則引入生物負(fù)載測定，提高藥包材質(zhì)量控制水平，為無菌藥品的質(zhì)量控制提供保證。人員、生產(chǎn)環(huán)境(空氣和表面)、設(shè)備、產(chǎn)品包裝、原材料(包括水)、中間品或成品等的微生物總數(shù)都可稱之為“生物負(fù)載”。對于用于無菌藥品的非無菌藥包材，其成品生物負(fù)載是來自人員、生產(chǎn)環(huán)境(空氣和表面)、設(shè)備、產(chǎn)品包裝、原材料(包括水)等多個環(huán)節(jié)的生物負(fù)載。
3）藥包材微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)綜合考慮其原料來源及性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件、藥品給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素。
4）微生物限度檢查的限度標(biāo)準(zhǔn)包括需氧菌總數(shù)限度標(biāo)準(zhǔn)、霉菌和酵母菌總數(shù)限度標(biāo)準(zhǔn)以及控制菌的種類。
五、藥包材微生物檢測常規(guī)檢測策略？
目前藥包材產(chǎn)品的原料多為塑料、玻璃、橡膠、金屬等，這些材料為非天然來源、具有低水分活度、本身不易滋生微生物的特點。而且，藥包材產(chǎn)品的加工工藝多為熱加工，可降低原料本身的初始生物負(fù)載，故藥包材產(chǎn)品一般生物負(fù)載都比較低。但即使如此，如果藥包材原料的初始生物負(fù)載過高，或者藥包材的生產(chǎn)過程控制欠缺等，微生物仍有引入到藥包材產(chǎn)品中的可能。藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險評估制定適宜的檢測策略，避免過度控制及失控情況的出現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)
[1] 關(guān)于征求《中國藥典》藥包材微生物檢測指導(dǎo)原則意見的函 - 國家藥典委員會 (chp.org.cn) https://www.chp.org.cn/gjyjw/tz/17775.jhtml
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