自65年前第一個(gè)機(jī)械心臟瓣膜進(jìn)入市場(chǎng)以來(lái)，新型人工心臟瓣膜的開(kāi)發(fā)一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，它具有卓越的耐久性和安全性。近年來(lái)，高分子化合物的研究進(jìn)展為克服機(jī)械和組織心臟瓣膜的主要缺陷(功能障礙和衰竭、組織降解、鈣化、高免疫原性和高血栓風(fēng)險(xiǎn))開(kāi)辟了新的視野，為理想的人工心臟瓣膜的開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解。聚合物心臟瓣膜能很好地模擬天然瓣膜的組織水平力學(xué)行為。
本文綜述了高分子心臟瓣膜的發(fā)展歷程，以及高分子心臟瓣膜的開(kāi)發(fā)、制造和制造的最新進(jìn)展。這篇綜述討論了以前研究過(guò)的高分子材料的生物相容性和耐久性測(cè)試，并介紹了最新的進(jìn)展，包括LifePolymer的首次人體臨床試驗(yàn)。討論了新的有前途的功能聚合物、納米復(fù)合生物材料和瓣膜設(shè)計(jì)在發(fā)展理想的聚合物心臟瓣膜方面的潛在應(yīng)用。介紹了納米復(fù)合材料和雜化材料與非改性聚合物的優(yōu)缺點(diǎn)。
本綜述從高分子材料的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和表面等方面提出了幾個(gè)可能適用于聚合物心臟瓣膜研發(fā)的概念。增材制造、納米技術(shù)、各向異性控制、機(jī)器學(xué)習(xí)和先進(jìn)的建模工具為聚合物心臟瓣膜的研究開(kāi)辟了新的方向。
瓣膜性心臟病(VHD)是一種被低估的致殘率、發(fā)病率、生活質(zhì)量降低和過(guò)早死亡的原因。在一般人群中，年齡調(diào)整后的中度或重度VHD患病率占2.5%，進(jìn)一步患病率從18 - 44歲的0.7%增加到75歲及以上組的13.3%。VHD患者明顯的治療不足表現(xiàn)在手術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管介入治療的數(shù)量穩(wěn)步增加。
目前，VHD最常見(jiàn)的治療方法是外科心臟瓣膜置換，采用機(jī)械瓣膜或組織瓣膜假體，全球每年約有25萬(wàn)- 30萬(wàn)例瓣膜置換。55%的病例通常植入機(jī)械心臟瓣膜(MHV)，而45%的病例選擇組織心臟瓣膜(THV)。選擇最佳心臟瓣膜替代品的決策過(guò)程主要受患者自身選擇、年齡、抗凝治療禁忌癥和居住地的影響。盡管MHV具有卓越的耐久性，但高剪應(yīng)力可能導(dǎo)致血液成分的激活和血小板聚集的啟動(dòng)，導(dǎo)致血栓形成。因此，MHV受體需要終身抗凝治療，以防止血栓栓塞事件。THV模擬天然瓣膜不需要這樣的治療，但由于瓣膜結(jié)構(gòu)退化，包括鈣化，壽命相當(dāng)有限(圖1)。THV受體術(shù)后5年內(nèi)需要再次手術(shù)的病例占13.4-36.6%。
由于目前的合并癥、高齡和手術(shù)復(fù)雜性，每次再手術(shù)都與較高的圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率相關(guān)。最近出現(xiàn)的微創(chuàng)經(jīng)皮手術(shù)，如經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(TAVR)，表明THV有更廣泛應(yīng)用的趨勢(shì)。經(jīng)導(dǎo)管入路用于首次心臟瓣膜置換術(shù)或重做瓣膜內(nèi)植入。所有最近上市的經(jīng)導(dǎo)管系統(tǒng)都被證明有良好的效果，特別是在有手術(shù)主動(dòng)脈瓣置換術(shù)禁忌的老年人群中。然而，考慮到適應(yīng)癥擴(kuò)大到低風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)患者組，在壓皺過(guò)程中使用較薄的心包和生物材料微損傷對(duì)TAVR的長(zhǎng)期耐久性和免于SVD產(chǎn)生了質(zhì)疑。
圖1移植生物心臟瓣膜有退行性改變(纖維化和鈣化跡象) (A) 流出部分(等距圖)，(B) 流出部分(俯視圖)，(C)流出側(cè)顯微斷層投影(等距圖)，(D)流出側(cè)顯微斷層投影(俯視圖)。
盡管最近人工心臟瓣膜的發(fā)展取得了進(jìn)展，但它們顯然需要新一代的心臟瓣膜來(lái)解決前一代心臟瓣膜的主要缺點(diǎn)。用于開(kāi)發(fā)下一代心臟瓣膜的生物材料應(yīng)能模擬天然瓣膜的力學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特性。因此，組織工程心臟瓣膜(TEHV)是VHD治療的最佳選擇，因?yàn)樗拈_(kāi)發(fā)使用了患者自己的細(xì)胞，提供了優(yōu)越的生物相容性。近年來(lái)的局限性，包括對(duì)生理環(huán)境中的生物降解過(guò)程的不良控制，細(xì)胞外基質(zhì)的形成，以及新器官的機(jī)械參數(shù)較差，都可能導(dǎo)致快速瓣膜功能障礙。
phv可能克服組織和機(jī)械假體的主要缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兊慕邮苷邔⒉恍枰K身抗凝治療，也不需要在7-9年內(nèi)重復(fù)心臟瓣膜置換。這些益處對(duì)年輕人和老年人尤其重要，因?yàn)樗鼈兛赡茱@著提高生活質(zhì)量，并確保術(shù)后的良好臨床結(jié)果。TAVR已被證明是一個(gè)可行的工具高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)人群，當(dāng)生物材料被彈性生物穩(wěn)定聚合物取代時(shí)，可能會(huì)變得更加優(yōu)越。聚合物心臟瓣膜(PHV)能夠提供優(yōu)越的機(jī)械強(qiáng)度和抗疲勞性，以及所需的柔韌性、生物相容性和抗鈣化性。
與THV相比，PHV可植入任何年齡組的患者。多種生物相容性和生物穩(wěn)定性的聚合物可用于聚合物閥門(mén)。phv在缺乏抗原(例如，半乳糖-1,3-半乳糖和n -糖聚酰神經(jīng)氨酸)方面優(yōu)于thv，這些抗原已知會(huì)觸發(fā)組織的免疫反應(yīng)。此外，合成材料完全消除了海綿狀腦病的風(fēng)險(xiǎn)，海綿狀腦病存在于牛源性組織中。與THV相比，柔性聚合物小葉的開(kāi)發(fā)將通過(guò)高通量可重復(fù)的技術(shù)(例如，注射和壓縮成型、浸塑成型等)簡(jiǎn)化制造和制造過(guò)程。前面提到的優(yōu)點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了開(kāi)發(fā)理想的PHV和評(píng)估其安全性和耐久性的相關(guān)性。本綜述為選擇可能適合開(kāi)發(fā)新一代醫(yī)療器械的最佳生物相容性材料提供了理論依據(jù)。
在過(guò)去的十年中，有幾項(xiàng)研究報(bào)道了理想聚合物心臟瓣膜的成功和失敗。然而，他們專注于描述phv的設(shè)計(jì)，很少關(guān)注聚合物、它們的性質(zhì)、組成和表面。在這篇綜述中，我們報(bào)道了最近開(kāi)發(fā)的材料，如SiPUU (LifePolymer, Foldax, UT, USA)和首次在人體內(nèi)植入這些PHVs， FGO-PCU (Hastalex)，一種獨(dú)特的聚合物與石墨烯結(jié)合，SIBS納米復(fù)合材料其他嵌段共聚物材料。
此外，所有有關(guān)聚合物結(jié)構(gòu)、性能和假肢設(shè)計(jì)的相關(guān)信息，連同體外和體內(nèi)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。此外，之前的綜述沒(méi)有詳細(xì)考慮聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與閥門(mén)的耐用性和功能之間的關(guān)系。
本綜述的幾個(gè)部分討論了聚合物結(jié)構(gòu)、組成和表面對(duì)最終用途機(jī)械性能、血液相容性、鈣化和生物相容性的影響。主要的缺陷，包括血管翳、鈣化、生物降解和血栓并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)了引發(fā)這些并發(fā)癥的基本機(jī)制。討論了能夠?yàn)榫酆衔镄呐K瓣膜的發(fā)展指明新方向的主要趨勢(shì)、理念和技術(shù)(增材制造、納米技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)、各向異性控制、先進(jìn)建模工具等)。
圖3、在過(guò)去的十年中，用于外科心臟直視瓣膜置換術(shù)(SVR)和經(jīng)導(dǎo)管瓣膜置換術(shù)(TVR)的聚合瓣膜得到了發(fā)展。
圖4、膠原纖維在天然小葉中的定位(A) (Coulter, 2019);數(shù)值模擬中的光纖定向建模(B) (Serrani, 2016)；聚合物心臟瓣膜的原型制作和靜電紡絲(C) (D’amore, 2018);使用改進(jìn)的3D打印系統(tǒng)制作傳單原型(D)(庫(kù)爾特，2019年)
參考文獻(xiàn)：Rezvova MA, Klyshnikov KY, Gritskevich AA, Ovcharenko EA. Polymeric Heart Valves Will Displace Mechanical and Tissue Heart Valves: A New Era for the Medical Devices. Int J Mol Sci. 2023 Feb 16;24(4):3963. doi: 10.3390/ijms24043963. PMID: 36835389; PMCID: PMC9967268.
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