基因芯片技術(shù)是90年代中期以來得到快速發(fā)展的分子生物學(xué)高新技術(shù)，是各學(xué)科交叉綜合的嶄新科學(xué)，目前主要應(yīng)用于疾病的診斷與治療和藥物研究兩大方向。經(jīng)過幾十年的探索和發(fā)展，基因芯片技術(shù)已經(jīng)積累了大量數(shù)據(jù)、以其快速、準(zhǔn)確、高通量的特點(diǎn)推動了生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)檢疫等領(lǐng)域的發(fā)展。
雖然基因芯片市場份額受到高通量測序的侵蝕，專業(yè)的基因芯片公司出現(xiàn)被并購的浪潮，但芯片技術(shù)在臨床與健康應(yīng)用方面仍有很多可為之處，市場前景廣闊。
1、初識基因芯片技術(shù)
基因芯片（gene chip）也叫DNA芯片、DNA微陣列（DNA microarray）、寡核苷酸陣列（oligonucleotide array），是指采用原位合成（in situ synthesis）或顯微打印手段，將數(shù)以萬計(jì)的DNA探針固化于支持物表面上，產(chǎn)生二維DNA探針陣列，然后與標(biāo)記的樣品進(jìn)行雜交，通過檢測雜交信號來實(shí)現(xiàn)對生物樣品進(jìn)行快速、并行、高效檢測或醫(yī)學(xué)診斷，由于常用硅芯片作為固相支持物，且在制備過程運(yùn)用計(jì)算機(jī)芯片制備技術(shù)，故稱為基因芯片技術(shù)。
基因芯片的測序原理是雜交測序，即通過與一組已知序列的核酸探針雜交進(jìn)行核酸序列測定。首先在一塊基片表面固定序列已知的八核苷酸探針，當(dāng)溶液中帶有熒光標(biāo)記的核酸序列TATGCAATCTAG與基因芯片上對應(yīng)位置的核酸探針產(chǎn)生互補(bǔ)匹配時(shí)，通過確定熒光強(qiáng)度最強(qiáng)的探針位置，獲得一組序列完全互補(bǔ)的探針序列，據(jù)此可重組出靶核酸的序列。
（基因芯片的測序原理）
（來源：英諾華公司官網(wǎng)）
根據(jù)載體機(jī)制不同，基因芯片可分為無機(jī)片基和有機(jī)合成物片基，前者主要包括半導(dǎo)體硅片和玻璃片等，其上的探針主要以原位聚合的方法合成；后者主要包括特定孔徑的硝酸纖維膜和尼龍膜，其上的探針是預(yù)先合成后通過特殊的微量點(diǎn)樣裝置或儀器滴加到片基上；
根據(jù)探針合成順序不同，基因芯片可分為原位合成基因芯片和預(yù)先合成后點(diǎn)樣基因芯片，前者通過聚乙二醇或硅烷類化學(xué)試劑在不同位點(diǎn)合成不同的探針；后者需要先制備好cDNA或寡核苷酸，然后在經(jīng)特殊處理的玻片、硅片或膜上點(diǎn)樣；
根據(jù)芯片功能不同，基因芯片可分為基因表達(dá)譜芯片和DNA測序芯片，前者可對來源不同的細(xì)胞內(nèi)mRNA或反轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生的cDNA進(jìn)行檢測，從而對這些基因表達(dá)的個(gè)體特異性、組織特異性等進(jìn)行綜合分析與判斷；后者則是對大量基因進(jìn)行序列分析。
基因芯片主要應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的基因表達(dá)分析、疾病診斷與治療、藥物研究等。其中，基因表達(dá)分析的具體應(yīng)用包括分析基因表達(dá)時(shí)空特征、基因差異表達(dá)檢測、發(fā)現(xiàn)新基因、大規(guī)模DNA測序等；疾病診斷與治療的具體應(yīng)用包括產(chǎn)前診斷、腫瘤診斷、感染性疾病診斷、耐藥菌株和藥物檢測等；藥物研究方面的具體應(yīng)用包括新藥開發(fā)、對藥物的毒性評價(jià)，以及調(diào)查藥物處理細(xì)胞后基因的表達(dá)情況等。
（基因芯片的應(yīng)用領(lǐng)域）
2、基因芯片發(fā)展歷程
1979年，美國布蘭迪斯大學(xué)Gergen引入microarray（陣列）概念。
1986年，美國華盛頓大學(xué)米勒應(yīng)用微孔板技術(shù)分析單核苷酸。
1991年，美國Affymetrix創(chuàng)始人合成首張寡核苷酸基因芯片。
1992年，Stephen P.A. Fodor博士在硅谷成立Affymetrix公司。
1994年，斯坦福大學(xué)制作了第一個(gè)以玻片為載體的cDNA芯片。同年，俄美科學(xué)家共同研制了用于地中海貧血基因突變篩查的基因芯片，測序速度提高了近1000倍。
1996年，美國研發(fā)出高密度基因陣列。
1997年，一張含有6166個(gè)基因的酵母全基因組芯片在斯坦福大學(xué)Brown實(shí)驗(yàn)室完成。
2000年，Affymetrix 收購了DNA芯片儀器公司Genetic MicroSystems和計(jì)算基因組學(xué)公司Neomorphic。同年，中國自主研發(fā)出第一款應(yīng)用型基因芯片，宣告中國基因芯片時(shí)代開啟。
2001年，美國安捷倫收購了基于噴墨打印技術(shù)和寡核苷酸合成化學(xué)的基因芯片制作方法。同年，基因表達(dá)協(xié)會發(fā)布基于芯片數(shù)據(jù)收集的邁阿密標(biāo)準(zhǔn)。
2004年，羅氏發(fā)布產(chǎn)品Amplichip CYP450，是首張F(tuán)DA認(rèn)證用于臨床診斷的基因芯片。同年，Affymetrix的儀器和芯片制造設(shè)備通過ISO認(rèn)證，旗下GeneChip® System 3000Dx獲得美國FDA和歐盟CE認(rèn)證，成為第一個(gè)可以分析體外診斷芯片的基因芯片系統(tǒng)。
2005年，美國Illunima公司發(fā)布BeadChip，進(jìn)軍基因芯片行業(yè)。
2014年，美國Affymetrix公司的CytoScan DX芯片獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于染色體異常的先天性疾病檢測。
2016年，Affymetrix被Thermo fisher 以13億美元收購。
2020年，基因?qū)氈黧w公司拉索生物科技有限公司宣布高密度基因芯片研發(fā)成功，打破國外企業(yè)在這一領(lǐng)域長期壟斷市場的局面。
3、基因芯片市場概況
隨著全球基因技術(shù)的發(fā)展和癌癥患者人數(shù)的增加，帶動全球基因芯片市場規(guī)模逐步擴(kuò)大，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球基因芯片市場規(guī)模逐年上漲，從2014年的39億美元上漲到2021年的146.7億美元。同比2020年上漲11.98%，預(yù)計(jì)未來全球基因芯片市場規(guī)模還會進(jìn)一步擴(kuò)大。
（來源：華經(jīng)情報(bào)網(wǎng)）
中國基因芯片行業(yè)起步較晚，得益于國家相關(guān)政策支持和終端需求的不斷擴(kuò)大，目前基因芯片行業(yè)已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化探索階段，市場規(guī)模持續(xù)增長。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國基因芯片市場規(guī)模為57億元，同比2019年上漲26.67%，隨著中國基因芯片技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來市場規(guī)模還會逐步擴(kuò)大，將保持29.8％的年復(fù)合增長率繼續(xù)增長。
（來源：華經(jīng)情報(bào)網(wǎng)）
根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，美國占據(jù)全球基因芯片市場40.1%的市場份額，中國僅占據(jù)全球基因芯片市場8.4%的市場份額，與美國的基因芯片行業(yè)還有較大差距，其他國家基因芯片市場份額為51.5%。
（來源：華經(jīng)情報(bào)網(wǎng)）
國內(nèi)基因芯片行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈上游主要為原材料和器械，其中原材料包括芯片基片、點(diǎn)樣樣品、探針制備，器械包括點(diǎn)樣機(jī)和機(jī)械手，產(chǎn)品主要依靠進(jìn)口，高精度產(chǎn)品仍被歐美廠商牽制；中游制造業(yè)主要產(chǎn)品是基因芯片診斷試劑盒和基因芯片相關(guān)儀器，其中芯片診斷試劑盒發(fā)展迅速；下游應(yīng)用市場主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭、第三方診斷外包機(jī)構(gòu)。
（基因芯片的產(chǎn)業(yè)鏈）
隨著中國基因芯片行業(yè)市場規(guī)模的不斷擴(kuò)大，越來越多的企業(yè)開始加入其中。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，中國基因芯片企業(yè)數(shù)量逐年增加，2021年中國基因芯片企業(yè)數(shù)量為1949家，同比2020年增加了773家，2022年1-8月中國基因芯片企業(yè)數(shù)量為1791家。
（來源：華經(jīng)情報(bào)網(wǎng)）
具體而言，中國的基因芯片市場規(guī)模持續(xù)增長主要受以下三方面原因驅(qū)動：
1. 潛在需求驅(qū)動：由于中國新生兒缺陷病發(fā)生率居高不下、惡性腫瘤患病率和死亡率逐漸提高，而基因芯片技術(shù)在產(chǎn)前篩查需求和腫瘤診斷中發(fā)揮重要作用，故在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域存在巨大的潛在需求，為基因芯片市場創(chuàng)造發(fā)展空間。
2. 居民消費(fèi)能力提高，健康意識增強(qiáng)：伴隨中國居民可支配收入提高，對基因芯片診斷產(chǎn)品的消費(fèi)能力增強(qiáng)，加之健康意識的轉(zhuǎn)變，使居民接受消費(fèi)級基因芯片產(chǎn)品和服務(wù)的主動性增強(qiáng)，推動基因芯片行業(yè)擴(kuò)容。
3. 應(yīng)用示范中心建設(shè)推動產(chǎn)業(yè)化：2016-2017年，中國發(fā)改委批復(fù)了35個(gè)基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心，為人類基因組研究所、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、生物科技公司和科學(xué)院等機(jī)構(gòu)提供了交流與合作的平臺，為加快基因芯片產(chǎn)業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
因?yàn)榛蛐酒奶厥庑?，所以目前在臨床上取得NMPA證書的產(chǎn)品并不多，特別是高通量基因芯片。目前世界上主流的芯片制造商有3家，分別是Affymetrix（被ThermoFisher收購）、Agilent以及Illumina。
國內(nèi)基因芯片行業(yè)起步較晚，但在前期國家政策的扶持下，陸續(xù)也有一些企業(yè)進(jìn)入該行業(yè)，玩家主要包括東方生物、華大基因、博奧晶典、達(dá)安基因、珠海賽樂奇、拉索生物等。
（來源：國家藥品監(jiān)督管理局）
4、基因芯片市場主要玩家
（一）Affymetrix
Affymetrix成立于1992年，是一家專業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)、銷售生物芯片的高科技公司，總部位于美國加利福尼亞州硅谷中心，致力于為客戶提供完整的基因芯片解決方案以及基因芯片相關(guān)產(chǎn)品。公司于1996年在美國納斯達(dá)克上市，2016年，ThermoFisher（賽默飛）宣布以13億美金的價(jià)格收購Affymetrix公司。
公司旗下的GeneChip System 3000Dx v.2是一款經(jīng)過美國FDA和中國CFDA批準(zhǔn)、帶有歐盟IVD和CE標(biāo)志的芯片系統(tǒng)，適合基于RNA和DNA的臨床檢測。此外，GeneTitan全自動基因芯片分析系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了無需手動的基因芯片處理，提高了數(shù)據(jù)可重復(fù)性和工作效率，該系統(tǒng)支持16、24、96和384孔芯片板的基因表達(dá)和基因分型研究，適合對大量樣品進(jìn)行高通量檢測。
（二）Agilent
Agilent（安捷倫）是生命科學(xué)、診斷和應(yīng)用化學(xué)市場領(lǐng)域的高科技公司，1999年，安捷倫宣布從惠普拆分并在紐交所掛牌上市，2000年正式開始獨(dú)立運(yùn)營。公司為客戶提供開放、靈活的微陣列實(shí)驗(yàn)完整技術(shù)平臺體系，提供從芯片制作、樣品提取、樣品質(zhì)量監(jiān)測、樣品標(biāo)記、芯片雜交、芯片掃描到數(shù)據(jù)處理的全套解決方案。
Agilent在原有制作技術(shù)的基礎(chǔ)上不斷研制出新一代基因芯片，旗下的Agilent 2100 DNA分析芯片具有高靈敏度和廣泛的線性動態(tài)范圍，可精確測量每個(gè)片段的大小和濃度，適用于NGS技術(shù)流程中DNA片段化和文庫構(gòu)建等關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制，能夠有效提高測序數(shù)據(jù)的精確度，從而提高測序數(shù)據(jù)的質(zhì)量。
（三）illumina
Illumina（因美納）是全球基因測序和芯片技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者，公司創(chuàng)立于1998年，總部位于美國加利福尼亞州，是遺傳變異和生物學(xué)功能分析領(lǐng)域的產(chǎn)品、技術(shù)和服務(wù)供應(yīng)商。2007年初，Illumina以6億美元收購Solexa后，開始進(jìn)入基因測序領(lǐng)域，并在其基礎(chǔ)上不斷創(chuàng)新，將MPS和SBS技術(shù)產(chǎn)品化，持續(xù)增加芯片通量，降低測序成本。
旗下Illumina Asian Screening Array BeadChip是一款專門針對東亞人群設(shè)計(jì)的高通量基因分型芯片，為群體規(guī)模的遺傳研究、疾病預(yù)防篩查、藥物使用等提供經(jīng)濟(jì)有效的解決方案。
（四）Macrogen
Macrogen公司建于1997年，創(chuàng)始人為韓國首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組醫(yī)藥研究所所長。公司致力于基因測序、疾病相關(guān)基因芯片開發(fā)、基因信息基礎(chǔ)上的藥物及診斷試劑開發(fā)等，是亞洲領(lǐng)先的基因技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用企業(yè)，也是第一家在韓國科技股交易所科斯達(dá)克（Kosdaq）上市的生物醫(yī)藥企業(yè)。
Macrogen提供DNA分析和測序服務(wù)，并開發(fā)出相關(guān)的芯片產(chǎn)品，可應(yīng)用于癌癥治療等方面。公司旗下Macrogen Mac Array Karyo基因芯片的特異度和靈敏度較高，一項(xiàng)研究曾用該產(chǎn)品比較基因組雜交檢測在新生兒染色體異常疾病篩查中的作用。
（五）Applied Microarrays
Applied Microarrays（簡稱：AMI）由首席執(zhí)行官Alastair Malcolm于2006年創(chuàng)立，總部位于美國亞利桑那州立大學(xué)科技園，主要從事高密度生物芯片的研發(fā)與生產(chǎn)。2007年，AMI從GE Healthcare公司獲得CodeLink產(chǎn)品的所有產(chǎn)權(quán)，重新接管CodeLink產(chǎn)品線的研制、生產(chǎn)和銷售工作，并開發(fā)了全基因組表達(dá)陣列、SNP、microRNA和免疫測定的陣列。2021年，AMI被微流體診斷和生命科學(xué)公司肖特MINIFAB收購。
5、結(jié)語
基因芯片的應(yīng)用較廣泛，一次雜交可完成對待測樣品多種突變位點(diǎn)的篩查，目前主要應(yīng)用方向?yàn)閭€(gè)體化用藥和遺傳性疾病。隨著二代測序價(jià)格的降低，基因芯片技術(shù)在一些領(lǐng)域逐步被二代測序取代，但基因芯片技術(shù)較為成熟，樣本處理和數(shù)據(jù)分析相對二代測序更加簡單、快速，在快速篩選上有很大優(yōu)勢。
此外，微流控芯片技術(shù)的引入可以實(shí)現(xiàn)檢測自動化和一體化，進(jìn)一步提升整體效率。未來，伴隨精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，基因芯片產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程將加快，生產(chǎn)成本下降以及終端產(chǎn)品價(jià)格下降將刺激下游市場需求增加，為市場持續(xù)創(chuàng)造增長空間。
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