前言導(dǎo)讀
心臟起搏器是一種植入于體內(nèi)的電子治療儀器，通過脈沖發(fā)生器發(fā)放由電池提供能量的電脈沖，通過導(dǎo)線電極的傳導(dǎo)，刺激電極所接觸的心肌，使心臟激動和收縮，從而達(dá)到治療由于某些心律失常所致的心臟功能障礙的目的。1958年第一臺心臟起搏器植入人體以來，起搏器制造技術(shù)和工藝快速發(fā)展，功能日趨完善。在應(yīng)用起搏器成功地治療緩慢性心律失常、挽救了成千上萬患者生命的同時，起搏器也開始應(yīng)用到快速性心律失常及非心電性疾病，如預(yù)防陣發(fā)性房性快速心律失常、頸動脈竇暈厥、雙室同步治療藥物難治性充血性心力衰竭等。
心臟起搏器概覽
脈沖發(fā)生器定時發(fā)放一定頻率的脈沖電流，通過導(dǎo)線和電極傳輸?shù)诫姌O所接觸的心?。ㄐ姆炕蛐氖遥?，使局部心肌細(xì)胞受到外來電刺激而產(chǎn)生興奮，并通過細(xì)胞間的縫隙連接或閏盤連接向周圍心肌傳導(dǎo)，導(dǎo)致整個心房或心室興奮并進(jìn)而產(chǎn)生收縮活動。需要強(qiáng)調(diào)的是，心肌必須具備有興奮、傳導(dǎo)和收縮功能，心臟起搏方能發(fā)揮其作用。
心臟起搏器工作原理示意
植入起搏器的發(fā)展
1791年Galvani用實(shí)驗(yàn)證明了生物電的存在，并發(fā)現(xiàn)肌肉對電刺激有收縮反應(yīng)。1882年Ziemssen發(fā)現(xiàn)電刺激可引起心臟收縮活動。早期的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察對后來心臟起搏技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用具有重要的意義。
1929年9月Lidwill在澳大利亞悉尼舉行的學(xué)術(shù)會議上首次報(bào)告了應(yīng)用他發(fā)明的手提式起搏裝置成功救活了1個心臟停跳的嬰兒。這是人工心臟起搏技術(shù)首次用于臨床。
1932年Hyman設(shè)計(jì)制作了一臺由發(fā)條驅(qū)動的電脈沖發(fā)生器，該裝置凈重達(dá)7.2公斤，脈沖頻率可調(diào)節(jié)為30、60、120次/分，Hyman將之稱為人工心臟起搏器“artificial cardiac pacemaker”，這臺發(fā)條式脈沖發(fā)生器成為人類第一臺人工心臟起搏器。
1952年1月，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Paul M. Zoll醫(yī)生首次在人體胸壁的表面施行脈寬2ms，強(qiáng)度為75~150V的電脈沖刺激心臟，成功地為1例心臟停搏患者進(jìn)行心臟復(fù)蘇，挽救了這位瀕死病人的生命。
由于電極縫在胸壁，使電刺激起搏心臟的同時也刺激胸部肌肉，引起局部肌肉的抽動和疼痛，但這一創(chuàng)舉立即受到醫(yī)學(xué)界和工程技術(shù)界人士的廣泛重視，迎來了心臟病學(xué)的又一個變革時期，臨時性心臟起搏器術(shù)逐漸被醫(yī)學(xué)界廣泛接受，成為一種常規(guī)的緩慢性心律失常的治療方法。Paul M. Zoll被尊稱為“心臟起搏之父”。
1952年，瑞典的Senning醫(yī)生和Elmqvist工程師研制出第1臺可植入人體的心臟起搏器。1958年10月8日，Senning首次將起搏器植入到一位病毒性心肌炎合并完全性房室阻滯患者的體內(nèi)。此人成為世界上第一例被植入起搏器的患者。
心臟起搏器技術(shù)的發(fā)展
早先的起搏器由于存在諸多問題，限制其臨床廣泛應(yīng)用，例如需開胸植入起搏導(dǎo)線電極，起搏閾值很快升高，導(dǎo)線容易折斷、移位，電池壽命較短和穩(wěn)定性差。為解決上述問題，不少學(xué)者和工程師做了不懈的研究。
心臟起搏器發(fā)展史
1962年，經(jīng)靜脈導(dǎo)線應(yīng)用于臨床，植入心臟起搏器無需開胸手術(shù)。
1964年，出現(xiàn)了R波抑制型（VVI）起搏器，避免了固定頻率起搏器不同步性可能引起的嚴(yán)重室性心律失常。
1978年植入了第一臺雙腔起搏器。
上世紀(jì)70年代應(yīng)用抗心動過速起搏器治療室上性心動過速，這個技術(shù)目前仍應(yīng)用于植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）中。
上世紀(jì)80年代以后，由于電子技術(shù)和傳感器技術(shù)的快速發(fā)展及微處理器的廣泛應(yīng)用，起搏器的功能愈趨完善。
1995年Bakker等證實(shí)了雙心室起搏的血流動力學(xué)益處，對嚴(yán)重心力衰竭合并室內(nèi)阻滯，特別是左束支阻滯，雙心室起搏可使心室收縮再同步化，心功能改善，活動耐量增加，生活質(zhì)量提高。目前，這種心臟再同步化治療（CRT）已獲美國FDA批準(zhǔn)。
在出現(xiàn)頻率適應(yīng)性起搏、起搏參數(shù)的體外提取和程控、起搏器對心律失常事件和起搏器工作狀態(tài)的監(jiān)測和記錄等功能之后，并可根據(jù)病人的不同狀況在一定范圍內(nèi)自動調(diào)整起搏參數(shù)使起搏器能更好地適用于復(fù)雜的臨床情況和不同的病人。
一般情況下，心臟起搏系統(tǒng)主要包括兩部分：脈沖發(fā)生器和電極導(dǎo)線（包含無線方式）。脈沖發(fā)生器，由集成電路和電池組成。它的外表呈扁圓形，體積小巧，就像一塊扁平的懷表，重量約20克左右。脈沖發(fā)生器內(nèi)部有復(fù)雜的線路，控制著起搏器工作。起搏電極導(dǎo)線一端連接在起搏器上，另一端通過靜脈到達(dá)心臟，并通過特殊結(jié)構(gòu)固定在心肌壁上。心臟起搏器有多種型號和類型，按起搏器類型可以劃分為單腔起搏器、雙腔起搏器以及三腔起搏器。下表列出了各類型起搏器的主要特點(diǎn)：
來源：美敦力官網(wǎng) 思宇智庫
目前，心臟起搏器正朝著無導(dǎo)線技術(shù)（leadless cardiac pacemaker system, LCPs）方向發(fā)展，雖然起搏器技術(shù)挽救了病人的生命，但同時也具有相應(yīng)的并發(fā)癥。尤其需要經(jīng)過靜脈系統(tǒng)植入的導(dǎo)線，可能會產(chǎn)生：靜脈栓塞，重度三尖瓣反流，電極損傷，感染等。所謂無導(dǎo)線起搏器，顧名思義就是沒有導(dǎo)線的起搏器。起搏導(dǎo)線和脈沖發(fā)生器兩者合二為一，且體積非常小，可以直接植入到心臟內(nèi)，因此在體表沒有傳統(tǒng)起搏器植入部位的皮膚隆起和疤痕，也避免了起搏器囊袋的破潰和感染，起搏導(dǎo)線磨損和斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，且使用壽命長很長和兼容磁共振。無導(dǎo)線起搏器是心臟起搏器領(lǐng)域的飛躍性創(chuàng)新，已經(jīng)是心臟起搏器領(lǐng)域的發(fā)展趨勢。
無線起搏器示意圖
心臟起搏器市場概覽
全球心臟起搏器植入手術(shù)的數(shù)量
全球進(jìn)行的?臟起搏器植入?術(shù)的數(shù)量預(yù)期將由2021年的1.3百萬臺增加至2030年的1.7百萬臺，復(fù)合年增長率為3.0%。于2021年，歐洲進(jìn)行的?臟起搏器植入?術(shù)約為567,400臺，占全球所有區(qū)域市場中最多（44.8%）。預(yù)期中國的?臟起搏器植入?術(shù)增長率最高，2021年至2030年的估計(jì)復(fù)合年增長率為7.6%。下圖載列全球進(jìn)行的?臟起搏器植入?術(shù)的數(shù)量。
來源：弗若斯特沙利文
全球心臟起搏器市場的規(guī)模
全球?臟起搏器市場預(yù)期將由2021年的3,597.4百萬美元增加至2030年的4,224.9百萬美元，復(fù)合年增長率為1.8%。于2021年，美國的規(guī)模為1,617.9百萬美元，為全球最大（45.0%）的?臟起搏器市場。中國預(yù)期將成為增長最快的?臟起搏器市場，2021年至2030年的估計(jì)復(fù)合年增長率為5.7%。下圖載列?臟起搏器的全球市場規(guī)模：
來源：弗若斯特沙利文
競爭格局
大部分的商業(yè)化?臟起搏器由五家跨國公司開發(fā)。下表載列該等公司于美國、歐盟及╱或中國獲批的最新主要起搏器的比較：
來源：弗若斯特沙利文
下表載列該等公司于美國、歐盟及╱或中國獲批的最新主要起搏導(dǎo)線（其連接?臟起搏器與?臟，并將電子信號輸送至?臟以供起搏）的比較：
來源：弗若斯特沙利文
心臟起搏器產(chǎn)品分析
筆者以美敦力的Micra和雅培的Aveir無導(dǎo)線心臟起搏器為例，對心臟起搏器產(chǎn)品進(jìn)行簡要的解析。
Mirca起搏器
美敦力Micra是小型的心臟起搏器，僅有膠囊大小，體積比傳統(tǒng)心臟起搏器減小93%，重量僅約2克。Micra 通過腿部靜脈置入心臟。該過程不需要胸部切口，并且與傳統(tǒng)的起搏器不同，它不會在皮膚下產(chǎn)生疤痕或腫塊，消除了由胸部切口和從傳統(tǒng)起搏器進(jìn)入心臟的導(dǎo)線引起的潛在醫(yī)療并發(fā)癥。目前，Micra擁有多種型號。
Mirca示意圖
2018年11月，第一屆進(jìn)博會上，Micra心臟起搏器第一次在中國亮相；2018年12月，Micra無導(dǎo)線心臟起搏器在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)內(nèi)的博鰲超級醫(yī)院完成國內(nèi)首例臨床應(yīng)用；2019年11月7日，Micra無導(dǎo)線心臟起搏器正式在中國上市。并且新聞聯(lián)播節(jié)目還對其進(jìn)行了特別介紹。
技術(shù)簡介
對于Micra技術(shù)脈絡(luò)，對于心臟起搏器，從1958年誕生到Micra的上市，總計(jì)經(jīng)歷了多代，筆者通過如下圖片向各位讀者進(jìn)行展示：
心臟起搏器技術(shù)脈絡(luò)示意圖
對于Micra技術(shù)組成，其主要包括四個主要組成部分，筆者通過如下圖片向各位讀者進(jìn)行展示：
Micra技術(shù)組成示意圖
另外，對于Micra技術(shù)拆解，其裝配關(guān)系如下圖所示：
Micra技術(shù)裝配示意圖
為了進(jìn)一步加深理解技術(shù)方案，筆者還通過如下視頻，對Micra起搏器使用過程進(jìn)行闡述：
重點(diǎn)專利
根據(jù)Micra起搏器相關(guān)重點(diǎn)專利，美敦力對其進(jìn)行了細(xì)致性的專利布局，筆者從涉及的相關(guān)專利中分別擇機(jī)選擇了2組專利(核心原理和電池技術(shù))進(jìn)行了解析，相關(guān)結(jié)果如下：
1
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公開/公告號 |
US8129622B2 |
申請日 |
2009/5/21 |
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發(fā)明名稱 |
Insulator for feedthrough |
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解決的技術(shù)問題 |
Construction of a feedthrough assembly can require the use of forming weights, complicating production, and in some instances, limiting the minimum feedthrough size. In addition, some insulating members are susceptible to reaction with aqueous solutions, such as body fluids. Reaction with body fluids can erode the insulating member and diminish performance over time. It is desirable to develop improved feedthroughs for IMDs. |
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技術(shù)方案 |
A hermetically sealed microelectromechanical system (MEMS) package for an implantable medical device is presented. The MEMS comprises a first substrate that includes an aperture. A feedthrough assembly is coupled to the aperture; the feedthrough assembly comprises a conductive element housed in a glass insulating member. A second substrate is coupled to the first substrate. |
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相關(guān)附圖 |
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2
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公開/公告號 |
US7824805B2 |
申請日 |
2007/1/17 |
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發(fā)明名稱 |
Implantable medical device battery |
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解決的技術(shù)問題 |
Implantable medical devices (IMDs) detect and deliver therapy for a variety of medical conditions in patients. IMDs include implantable pulse generators (IPGs) or implantable cardioverter-defibrillators (ICDs) that deliver electrical stimuli to tissue of a patient. ICDs typically comprise, inter alia, a control module, a capacitor, and a battery that are housed in a hermetically sealed container. When therapy is required by a patient, the control module signals the battery to charge the capacitor, which in turn discharges electrical stimuli to tissue of a patient. |
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技術(shù)方案 |
A battery cell in an implantable medical device is presented. The battery cell includes an anode, a cathode, an insulator therebetween, and an electrolyte. The cathode includes silver vanadium oxide and fluorinated carbon (CFx). The CFx includes fluorine at greater than or equal to 61 percentage (%) by weight. |
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相關(guān)附圖 |
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Aveir起搏器
雅培Aveir是一款具有獨(dú)特映射功能的無導(dǎo)線起搏器，可在放置前評估正確定位。Aveir無引線起搏器旨在提供心動過緩起搏，作為脈沖發(fā)生器，內(nèi)置電池和電極，用于植入右心室，為目標(biāo)患者群體提供內(nèi)在心臟信號的感測和心臟起搏治療。而且該產(chǎn)品的預(yù)計(jì)電池壽命比其他目前市售的無引線起搏器長兩倍。
技術(shù)簡介
目前無引線起搏選項(xiàng)僅限于單腔設(shè)備，很難實(shí)現(xiàn)兩個無引線起搏器的同步，雅培通過開發(fā)“i2i 技術(shù)”來解決這一挑戰(zhàn)，以在兩個無引線起搏器之間提供通信，一個位于右心室，一個位于右心房，該技術(shù)旨在同步調(diào)節(jié)心室之間的心率，并實(shí)現(xiàn)真正的雙心室無引線起搏。
Aveir無線起搏器示意圖
對于Aveir無引線起搏器，為了進(jìn)一步加深理解技術(shù)方案，可以通過如下視頻做進(jìn)一步的深入了解：
不僅如此，雅培還開發(fā)了專用的AVEIR輸送和取出導(dǎo)管，其為一種帶偏轉(zhuǎn)機(jī)構(gòu)的可操縱輸送導(dǎo)管，獨(dú)特的三環(huán)圈套結(jié)構(gòu)能夠和AVEIR進(jìn)行裝配，如下圖所示：
重點(diǎn)專利
對于AVEIR起搏器，雅培對其進(jìn)行了細(xì)致性的專利布局，筆者從涉及的相關(guān)專利中分別擇機(jī)選擇了2組(原理和輸送系統(tǒng))專利進(jìn)行了解析，相關(guān)結(jié)果如下：
1
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公開/公告號 |
US8295939B2 |
申請日 |
2011/5/17 |
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發(fā)明名稱 |
Programmer for biostimulator system |
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解決的技術(shù)問題 |
Known pulse generators can include various sensors for estimating metabolic demand, to enable an increase in pacing rate proportional and appropriate for the level of exercise. The function is usually known as rate-responsive pacing. For example, an accelerometer can measure body motion and indicate activity level. A pressure transducer in the heart can sense the timing between opening and closing of various cardiac valves, or can give a measure of intracardiac pressure directly, both of which change with changing stroke volume. Stroke volume increases with increased activity level. A temperature sensor can detect changes in a patient's blood temperature, which varies based on activity level. The pacemaker can increase rate proportional to a detected increase in activity. |
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技術(shù)方案 |
A biostimulator system comprises one or more implantable devices and an external programmer configured for communicating with the implantable device or devices via bidirectional communication pathways comprising a receiving pathway that decodes information encoded on stimulation pulses generated by ones of the implantable device or devices and conducted through body tissue to the external programmer. |
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相關(guān)附圖 |
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2
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公開/公告號 |
US8958892B2 |
申請日 |
2013/11/19 |
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發(fā)明名稱 |
Delivery catheter systems and methods |
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解決的技術(shù)問題 |
Although more than one hundred thousand conventional cardiac pacing systems are implanted annually, various well-known difficulties exist, of which a few will be cited. For example, a pulse generator, when located subcutaneously, presents a bulge in the skin that patients can find unsightly, unpleasant, or irritating, and which patients can subconsciously or obsessively manipulate or “twiddle”. Even without persistent manipulation, subcutaneous pulse generators can exhibit erosion, extrusion, infection, and disconnection, insulation damage, or conductor breakage at the wire leads. Although sub-muscular or abdominal placement can address some concerns, such placement involves a more difficult surgical procedure for implantation and adjustment, which can prolong patient recovery. |
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技術(shù)方案 |
A delivery system for implanting a leadless cardiac pacemaker into a patient is provided. The cardiac pacemaker can include a docking or delivery feature having a through-hole disposed on or near a proximal end of the pacemaker for attachment to the delivery system. In some embodiments, the delivery catheter can include first and second tethers configured to engage the delivery feature of the pacemaker. The tethers, when partially aligned, can have a cross-sectional diameter larger than the through-hole of the delivery feature, and when un-aligned, can have a cross-sectional diameter smaller than the through-hole of the delivery feature. Methods of delivering the leadless cardiac pacemaker with the delivery system are also provided. |
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相關(guān)附圖 |
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結(jié) 語
目前，對于心臟起搏器設(shè)備而言，依然以美敦力、雅培、波科等國外企業(yè)為主，不過隨著國內(nèi)重視程度不斷提高的情況下，中國公司蓄勢待發(fā)，在一片被普遍看好的市場中開始暗流涌動，雖然目前真正的國產(chǎn)心臟起搏器成品問世很少，但是隨著各個“卡脖子”技術(shù)不斷攻克，國產(chǎn)心臟起搏器一定會在近幾年實(shí)現(xiàn)重大突破和問世。
目前，國內(nèi)各大心臟起搏器領(lǐng)域醫(yī)療廠商還會將美敦力、雅培、波科等重要競品作為標(biāo)桿和對照，但是隨著各大國內(nèi)廠商聯(lián)動產(chǎn)學(xué)研醫(yī)生多方力量，不斷創(chuàng)新，必將推動中國心臟起搏器業(yè)更智能化、精準(zhǔn)化、便攜化的發(fā)展，也會逐步擺脫國外競品帶來的壓力和技術(shù)障礙，不過，國外巨頭公司和國內(nèi)新興企業(yè)在知識產(chǎn)權(quán)方面布局更加緊密，心臟起搏器賽道上的各個國內(nèi)廠商之間的競爭也會逐漸激烈，屆時相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題也必將會成為各大心臟起搏器廠商的研究重點(diǎn)課題，后續(xù)相關(guān)產(chǎn)品的的研發(fā)和專利事務(wù)值得持續(xù)關(guān)注。
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