前言
原料藥是藥物的活性成分，化學類原料藥通常是一個或多個化學單元操作制備而成，一個或多個化學單元操作即構(gòu)成原料藥生產(chǎn)工藝。工藝開發(fā)是將原料藥產(chǎn)品化的一種技術(shù)過程，是產(chǎn)業(yè)化的橋梁，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有重要的地位。質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design），縮寫為QbD。QbD概念應用于制藥領(lǐng)域，最早是在2004年由美國FDA提出的[1-2]，后來被納入到ICH質(zhì)量體系中并成為指導原則和指南。ICH 質(zhì)量體系中Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風險管理）和Q10（藥物質(zhì)量系統(tǒng)）貫穿于小試研發(fā)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)管理，是整個藥物生命周期的指導法規(guī)。三者系統(tǒng)協(xié)調(diào)和配合共同促進藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理。
QbD強調(diào)“以終為始”的設(shè)計理念，即從目標產(chǎn)品的價值出發(fā)，對需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進行反繹推理的過程。QbD理念的核心內(nèi)容在于對產(chǎn)品和工藝的理解[3]，即物料屬性和控制參數(shù)對目標產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，繼而在此基礎(chǔ)上開展設(shè)計空間和控制策略的研究。QbD理念應用于原料藥合成工藝的開發(fā)中，可以使資源和要素以及目標得到更充分的整合與優(yōu)化。本文將系統(tǒng)的介紹QbD理念的相關(guān)要素和研究思路，以及應用于原料藥工藝開發(fā)的方法展開論述。
一、 QbD理念包含的內(nèi)容
1.1 QbD定義
QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）根據(jù)ICH Q8的定義：是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預先設(shè)定目標為起始，基于可靠的科學和質(zhì)量風險管理，強調(diào)對目標產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解及對工藝的控制。
1.2 QbD的關(guān)鍵要素
根據(jù)ICH的相關(guān)文件，QbD理念包括目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、設(shè)計空間 （Design Space）、風險評估（Risk Assessment）和控制策略（Control Strategy）等關(guān)鍵要素[4-5]。詳細見表1。
▲ 表1-QbD的關(guān)鍵要素
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分類 |
內(nèi)容 |
目的 |
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目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP） |
概括了目標產(chǎn)品的主要質(zhì)量屬性，對原料藥來說目標質(zhì)量概況 如雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等）、含量、晶型、異構(gòu)體、溶劑殘留、粒徑分布等屬性。 |
總結(jié)了保證藥品的安全性和有效性的基本質(zhì)量屬性。 |
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風險評估（Risk Assessment） |
風險管理過程中針對影響目標產(chǎn)品質(zhì)量的因素綜合分析并評估關(guān)鍵信息，以支持風險決策的系統(tǒng)化過程。 |
分析評估系統(tǒng)性風險并支持風險決策。 |
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關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA） |
是指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)屬性，該屬性應當有適當?shù)南薅?、范圍或分布，從而保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量。 |
確保對藥品質(zhì)量和安全性有影響的藥品關(guān)鍵特性得以研究和控制。 |
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關(guān)鍵物料屬性（CMA） |
為達到目標產(chǎn)品質(zhì)量，將對目標產(chǎn)品質(zhì)量屬性有明顯影響的物理、化學和生物學物料性質(zhì)或?qū)傩韵薅ê涂刂圃谝欢ǚ秶鷥?nèi)，或在一定范圍內(nèi)分布。 |
確保對藥品質(zhì)量和安全性有影響的物料得以研究和控制。 |
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關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP） |
指工藝步驟或單元操作的輸入運行參數(shù)（速度、流速等）或狀態(tài)變量（溫度、壓力等）能顯著影響產(chǎn)出物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，該工藝參數(shù)就是關(guān)鍵工藝參數(shù)。 |
確保生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。 |
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設(shè)計空間（Design Space） |
與保證目標產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多種優(yōu)化組合，制定出輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的合理空間。 |
設(shè)計空間用于保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。 |
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控制策略（Control Strategy） |
是指從目前產(chǎn)品屬性和過程的理解，為達到目標預期而制定的控制方針、計劃、方法等。 |
確保生產(chǎn)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量。 |
1.3 QbD系統(tǒng)研究思路
（1）預先設(shè)定目標
分析目標產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），評估并確定目標產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。
（2）產(chǎn)品與工藝的理解
通過風險評估工藝過程中相關(guān)物料屬性的變化和工藝參數(shù)的波動對目標產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，識別并確認關(guān)鍵物料屬性（CMA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），并對其做進一步研究，以獲得對工藝過程更深層次的理解。
（3）建立設(shè)計空間
設(shè)計空間是指研究評估小試、中試規(guī)模與預期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝特性，建立合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標準參數(shù)，在具體制定工藝參數(shù)及物料屬性時，研究者應充分考慮預期的操作靈活性，并對規(guī)模擴大化生產(chǎn)過程中潛在的風險進行討論。
（4）控制策略
控制策略源自對于現(xiàn)行產(chǎn)品屬性和工藝特性的理解，為了用于保證目標產(chǎn)品的質(zhì)量而對工藝性能和相關(guān)物料屬性制定的有計劃、有目的、針對性的控制手段?？刂撇呗砸话惆▽υo料的質(zhì)量標準以及工藝過程的控制。
（5）產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進
工藝過程是持續(xù)優(yōu)化和改進的過程，利用科技文獻、先進知識等，結(jié)合風險評估（ICH Q9），通過對商業(yè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)的綜合評估，可以確定工藝改進的最佳方式。產(chǎn)品全生命周期中持續(xù)地改進和提高也是QbD理念的一部分[6]。
二、 QbD理念應用于原料藥工藝開發(fā)
QbD理念是通過全面理解目標產(chǎn)品特性和生產(chǎn)過程建立的基于風險預防和控制的藥物開發(fā)方法[7-8]。QbD理念應用于原料藥生命周期的各環(huán)節(jié)，對于原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管提供了有效路徑和方法，是遵守藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）的內(nèi)涵體現(xiàn)。
2.1 工藝設(shè)計階段
（1）明確目標化合物（API）的質(zhì)量概況（QTPP）
對于原料藥來說，QTPP一般需要重點關(guān)注以下幾點，見表2。
▲ 表2-原料藥QTPP常見關(guān)注項和內(nèi)容
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分類 |
內(nèi)容 |
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有關(guān)物質(zhì) |
有機雜質(zhì)：藥典雜質(zhì)、大于定量限的工藝雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、異構(gòu)體雜質(zhì)；無機雜質(zhì)：是否引入元素雜質(zhì)，重點關(guān)注1類、2A類元素雜質(zhì)；溶劑殘留：是否有1類、2A類溶劑殘留等；其他：符合既定藥典或者ICH要求。 |
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含量 |
ICH對于原料藥的要求一般98.0~102.0%，針對目標產(chǎn)品具體分析。 |
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其他指標 |
外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣等。 |
（2）評估并確定目標產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）
根據(jù)目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況QTPP，分析設(shè)定目標產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）設(shè)定依據(jù)通常如下：
①各國藥典規(guī)定、ICH指導原則；
②前期研發(fā)同類產(chǎn)品的知識與經(jīng)驗；
③已上市同類產(chǎn)品廠家的質(zhì)量控制信息，特別是原研產(chǎn)品質(zhì)量信息；
④分析制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性以及控制要求，評估對應的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。
原料藥的質(zhì)量屬性與制劑的質(zhì)量存在相關(guān)性，例如常見的的固體制劑，原料藥的晶型、鹽型、粒度等均影響片劑的溶出度，從而進一步影響藥物的有效性。常見原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性見表3：
▲ 表3-原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性
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原料藥質(zhì)量屬性 |
與制劑質(zhì)量的相關(guān)性 |
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晶型、鹽型、粒度 |
影響制劑溶出度，從而影響藥物有效性 |
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含量 |
影響制劑效力和含量均勻度 |
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雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、殘留金屬催化劑等 |
影響制劑雜質(zhì)純度、穩(wěn)定性和安全性 |
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鑒別 |
制劑鑒別 |
（3）設(shè)計合理路線
原料藥工藝開發(fā)是在科學、合理的合成路線的基礎(chǔ)上展開的，通常來說科學、合理的原料藥合成路線必須至少具備以下特點[9]：
a）可行性－通過大量文獻檢索和理論分析，對目標化合物設(shè)計的合成路線必須從科學原理上可行。
b）可控性－合成工藝的反應條件和結(jié)果，批次間要具有重現(xiàn)性，要保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量在合理范圍內(nèi)的穩(wěn)定性，并符合擬定的質(zhì)量控制要求。
c）合理性－工藝研究的目的是目標產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，工藝路線工業(yè)化對原材料、設(shè)備、反應條件等均有一定的要求。同時工業(yè)化需要評估環(huán)境污染、健康安全，如優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑，環(huán)境保護和勞動保護等。成本核算也是工業(yè)化的關(guān)鍵內(nèi)容。
2.2 工藝確認階段
（1）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）
根據(jù)QbD關(guān)鍵要素中的定義，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）的波動或變化對目標產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有顯著影響。通常CMA、CPP與CQAs有如圖1關(guān)系。
▲ 圖1-CMA、CPP與CQAs關(guān)系示意圖
由于工藝生產(chǎn)中通常是多個化學單元操作續(xù)貫生產(chǎn)，如果上一個單元操作的輸出物料成為下一單元操作的輸入物料時，此時輸出物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性就可能變成下一單元操作時輸入物料的關(guān)鍵物料屬性。
（2）設(shè)計合理的工藝操控空間
工藝設(shè)計空間（Design space）需研究評估小試、中試與預期商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝特性，并制定合理的研究方案和試驗，制定出合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標準參數(shù)。在具體制定工藝參數(shù)及物料屬性時，研究者應充分考慮預期的操作靈活性，并對規(guī)模擴大化生產(chǎn)過程中潛在的風險進行討論。通常關(guān)鍵物料屬性（CMA）/關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性/工藝參數(shù)、設(shè)計空間和知識空間的關(guān)系如下[10]圖2所示。
▲ 圖2-關(guān)鍵物料屬性（CMA）/關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性/工藝參數(shù)、設(shè)計空間和知識空間的關(guān)系圖
采用風險控制工具識別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），研究求證CQAs和工藝參數(shù)和物料屬性的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）可能運行的變動范圍。
2.3 工藝放大驗證階段
工藝從小試規(guī)模經(jīng)過中試規(guī)模，再經(jīng)過多批次的放大驗證，到最終的商業(yè)化規(guī)模，伴隨著生產(chǎn)規(guī)模的逐級放大，可能會伴隨放大效應，通常需要通過不斷調(diào)整工藝參數(shù)和控制范圍，以達到保證目標產(chǎn)品質(zhì)量的目的。
（1）評估反應規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù)
實驗室到工廠放大過程中由于設(shè)備、傳熱、操作方式等變動，通常會伴隨放大效應，與反應規(guī)模相關(guān)的常見因素和工藝參數(shù)/條件見下表4：
▲ 表4-與反應規(guī)模相關(guān)的常見因素和工藝參數(shù)/條件
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分類 |
與反應規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù) |
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反應設(shè)備 |
設(shè)備介質(zhì)、加料模式、溫度控制范圍等 |
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反應過程 |
投料比例、加料速度、溫度升降速率、攪拌速率等 |
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后續(xù)處理 |
過濾粒度、真空度、干燥程度、熱穩(wěn)定性、引濕性 |
（2）驗證關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)、關(guān)鍵物料屬性（CMA）控制范圍
關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP)和關(guān)鍵物料屬性（CMA），可以劃分為與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性和與規(guī)模無關(guān)參數(shù)/屬性兩類[11]。與規(guī)模無關(guān)的參數(shù)/屬性的控制范圍無需調(diào)整，與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性，需要結(jié)合小試摸索、工藝特性和生產(chǎn)經(jīng)驗，調(diào)整并制定合適的控制范圍，并進行至少3批次的放大驗證。如圖3所示。
▲ 圖3-CPP和CMA與反應規(guī)模相關(guān)性工作流程圖
三、 結(jié)語
原料藥工藝開發(fā)的目的是通過科學合理的方法，建立能夠持續(xù)生產(chǎn)出預期質(zhì)量的商業(yè)生產(chǎn)工藝。QbD理念強調(diào)要制定目標，即在原料藥工藝開發(fā)的早期環(huán)節(jié)，就強調(diào)質(zhì)量控制需在可靠的科學和風險的管理基礎(chǔ)上，對產(chǎn)品和工藝具有深刻的理解并加以控制， 是一個系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法。與之前的 QbP(Quality by Product)相比，進一步向前推進了質(zhì)量控制的環(huán)節(jié)，使原料藥合成工藝開發(fā)的整個過程更加充分、科學、有針對性，為原料藥合成工藝的高效開發(fā)提供了有效的方法和理論指導。
參考文獻
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