口服固制劑是一類經(jīng)口服用后在胃腸道內(nèi)吸收而作用于全身或保留在消化道內(nèi)起局部作用的藥物劑型?？诜苿┑膬?yōu)點(diǎn)在于其服用方便，依從性好，容易攝取和攜帶，安全性高，適合多種藥物，臨床中使用廣泛。但口服固體制劑要經(jīng)過胃腸道的吸收，也不適用與昏迷、嘔吐等不能口服的病人；且藥物易受胃腸道內(nèi)容物的影響，因此易被消化液破壞或在消化道中難以吸收的藥物也不宜制成口服固體制劑。
固體制劑通常由主藥和輔料組成。輔料亦稱賦形劑，是指固體制劑內(nèi)除了主藥以外一切附加物料的總稱。根據(jù)輔料在固體制劑處方中的性質(zhì)和功能不同，常將固體制劑的輔料分為以下幾類：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及釋放調(diào)節(jié)劑，有時可根據(jù)需要加入著色劑和嬌味劑等，以改善制劑的外觀和口味。
固體制劑的輔料需符合以下要求：a較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)；b對人體無毒、無害、無不良反應(yīng)；c不影響主藥的療效和含量。
本篇主要介紹填充劑，填充劑作為處方中重要組成成份，其在處方中占比一般較大，處方中填充劑的主要作用是賦形以及改善總混物料的流動性及可壓性，壓片工序中填充劑的形變機(jī)制對片劑成型性起到關(guān)鍵作用。彈性形變物料壓片時易產(chǎn)生應(yīng)變速率敏感性，故處方中盡量避免大量使用彈性形變填充劑；而塑性形變和脆性形變填充劑則會降低其應(yīng)變的敏感性，其二者常常搭配使用，從而產(chǎn)生協(xié)同作用，使得總混物料具有極好的可壓性。常用填充劑見下表1：
表1：口服固體制劑中常見填充劑
1、 乳糖
下面主要根據(jù)其制備工藝對各種乳糖進(jìn)行詳細(xì)的分析闡述，根據(jù)其制備工藝主要分為研磨乳糖、篩分乳糖、顆粒乳糖、噴霧干燥乳糖。
◊研磨乳糖：研磨乳糖根據(jù)其研磨工藝形成更細(xì)的有著銳角邊緣的顆粒， 其具有較小的粒徑及較大的比表面積，壓片過程中由于脆性形變可產(chǎn)生干凈、無潤滑的顆粒表面，進(jìn)而更有利于提高片劑的可壓性，適合濕法制粒及干法制粒工藝。
◊篩分乳糖：把研磨乳糖經(jīng)過篩分可得到粒徑分布范圍較窄及流動性良好的篩分乳糖，篩分乳糖適合膠囊填充及粉末混合。
◊顆粒乳糖：顆粒乳糖通過持續(xù)噴霧制粒形成，水作為粘合劑被噴到流動的細(xì)粉研磨乳糖粉末上，形成液體橋，將乳糖粉末粘結(jié)在一起。水分蒸發(fā)后，乳糖細(xì)粉由于液體橋的原因依然粘結(jié)在一起，形成乳糖顆粒。在顆粒乳糖制備過程中，沒有無定形乳糖產(chǎn)生，因而產(chǎn)品是穩(wěn)定不易吸潮的純α-一水乳糖顆粒。顆粒乳糖具有良好的流動性及可壓性，適合直壓工藝。
◊噴霧干燥乳糖：噴霧干燥乳糖是由研磨的細(xì)粉一水乳糖混懸液經(jīng)噴霧干燥得到，由于水分快速蒸發(fā)，乳糖在噴霧干燥過程中形成無定形乳糖。噴霧干燥乳糖含有純的結(jié)晶α-一水乳糖及少量無定形乳糖（約10-15%的無定形乳糖）。無定形乳糖可以改善乳糖的壓力/硬度比，與結(jié)晶的α-一水乳糖相比，噴霧干燥乳糖具有更好的可壓性。與α，β-乳糖在壓縮時發(fā)生脆性形變不同，無定形乳糖具有塑性形變的特性。因此，噴霧干燥乳糖含2種乳糖所具有的塑性形變與脆性形變的協(xié)同作用，使其具有更好的可壓性；且噴霧干燥乳糖擁有近球形形狀，使其也具有較好的流動性。良好的流動性及優(yōu)異的可壓性是直壓工藝首選的填充劑。
下面為仿制藥A片處方開發(fā)過程中乳糖型號篩選示例（乳糖在處方中占比64%）。詳見表2和圖1.
表2：不同型號乳糖在處方開發(fā)中的篩選（壓片工序）
圖1：處方中不同型號乳糖下壓力硬度圖
結(jié)論：根據(jù)表2、圖1可知，不同型號乳糖壓制的樣品的壓力-硬度曲線不一致，且總混粉末的休止角差異較大，對后續(xù)壓片能否順利進(jìn)行會產(chǎn)生重要影響；根據(jù)表2結(jié)果：顆粒乳糖和噴霧干燥乳糖的流動性能滿足后續(xù)壓片，而研磨乳糖流動性差，會使后續(xù)壓片不能順利進(jìn)行；根據(jù)圖1結(jié)果：顆粒乳糖和噴霧干燥乳糖可壓性較研磨乳糖差，同樣壓力下顆粒乳糖和噴霧干燥乳糖得到的硬度低。結(jié)合以上幾點(diǎn)，想要總混物料同時兼顧良好的流動性及良好的可壓性，處方中可以使用2種乳糖（噴霧干燥乳糖：研磨乳糖比例為1：1）。
2、 微晶纖維素
微晶纖維素廣泛用于藥物制劑，主要是在口服片劑和膠囊劑中作為粘合劑、填充劑，同時還可用于助流劑和崩解劑。即可用于濕法制粒，又可用于直接壓片。但是微晶纖維素作為水不溶性輔料，而乳糖作為水溶性輔料，有利于藥物溶出。其二者在處方種的比例應(yīng)重點(diǎn)考察，具體示例見表3.
表3：乳糖和微晶纖維素比例考察
注：處方中填充劑為乳糖和微晶纖維素，D、E、F處方中填充劑總和不變。
結(jié)論：根據(jù)表3可知：處方中填充劑乳糖比例越大，溶出越快，故在小試開發(fā)時填充劑乳糖和微晶纖維素比例應(yīng)作為重點(diǎn)考察項目。
3、 淀粉
淀粉常作為片劑及膠囊劑填充劑、崩解劑，片劑的粘合劑；常用的淀粉有玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉。因其流動性及可壓性差，易吸濕，遇水膨脹，不宜單獨(dú)使用。
4、預(yù)膠化淀粉
預(yù)膠化淀粉是淀粉通過化學(xué)或物理方法加工，改善其流動性和可壓性而制的。預(yù)膠化淀粉主要用作固體制劑的填充劑、崩解劑和粘合劑等。與淀粉相比，預(yù)膠化淀粉能增加流動性和可壓性。
5、無機(jī)鹽類
無機(jī)鹽類輔料常用的有無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣二水合物。由于其粗顆粒性好，流動性好，常作為固體制劑的填充劑。
6、甘露醇、山梨醇
甘露醇、山梨醇在藥物制劑中常作為填充劑、甜味劑及增塑劑，在濕法制粒或直壓工藝中作為填充劑。二者具有生理活性：即具有作為滲透性瀉藥，大量使用時重點(diǎn)關(guān)注。
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