摘 要 / Abstract
國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)（NRA）是各類醫(yī)療健康產(chǎn)品的守護(hù)者，其職責(zé)是確保藥品、疫苗、血液制品、醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）以及傳統(tǒng)藥物的安全有效和質(zhì)量可控。世界衛(wèi)生組織（WHO）開發(fā)了一套全球基準(zhǔn)評估工具（GBT），定期對NRA 的藥品和疫苗監(jiān)管情況開展評估，對NRA 的下一步發(fā)展提供機(jī)構(gòu)發(fā)展計(jì)劃（IDP）并提供相應(yīng)的技術(shù)支持，來推動藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力不斷完善、提升。本文回顧了WHO 評估工作的發(fā)展歷程，討論了GBT 的主要內(nèi)容，分析了我國接受評估的情況及現(xiàn)狀，并對未來進(jìn)行了分析和展望。
National regulatory authority (NRA) is the gatekeepers of the medical products, and it has a mandate to ensure the quality, safety and efficacy of medicines, vaccines, blood, and blood products, medical devices, including diagnostics and traditional medicines. The World Health Organization (WHO) has developed a Global Benchmarking Tool (GBT) to periodically benchmark different NRA in order to formulate an Institutional Development Plan (IDP) and to give relevant technical supports. To continuous improve the Regulatory System and the Regulatory Capacity. This paper reviews the development of the benchmarking work, discusses the main contents of GBT, analyzes the situation and current situation of China's benchmarking, and looks forward to the future.
關(guān) 鍵 詞 / Key words：國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)；全球基準(zhǔn)評估工具；疫苗；監(jiān)管體系
national regulatory authority; Global Benchmarking Tool; vaccine; regulatory systems
國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)（National Regulatory Authority，NRA）是各類醫(yī)療健康產(chǎn)品的守護(hù)者，其職責(zé)是確保藥品、疫苗、血液制品、醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）以及傳統(tǒng)藥物或中草藥的安全有效和質(zhì)量可控。然而，世界上大多數(shù)國家和地區(qū)NRA 的監(jiān)管體系仍處于發(fā)展之中，距離建立并維護(hù)穩(wěn)定運(yùn)行仍有差距。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 開發(fā)了一套全球基準(zhǔn)評估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），定期對NRA 的藥品和疫苗監(jiān)管情況開展評估，對NRA 的下一步發(fā)展提供機(jī)構(gòu)發(fā)展計(jì)劃（Institutional Development Plan，IDP）并提供相應(yīng)的技術(shù)支持。WHO 旨在通過定期開展對NRA 的評估來推動各國的藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力能夠不斷完善和提升。
1、評估工作的發(fā)展歷程
WHO 基本藥物和醫(yī)療產(chǎn)品司（Essential Medicines and Health Product，EMP）的監(jiān)管系統(tǒng)加強(qiáng)工作小組，通過制定推廣規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)、開展評估查找差距、提供專業(yè)技術(shù)援助、輔導(dǎo)能力建設(shè)等手段支持各成員國加強(qiáng)國家藥品監(jiān)管體系建設(shè)。藥品預(yù)認(rèn)證工作小組通過推廣疫苗和藥品預(yù)認(rèn)證為更多的發(fā)展中國家提供預(yù)防和治療傳染病的安全有效、質(zhì)量可控、價(jià)格可負(fù)擔(dān)、使用可及的醫(yī)療產(chǎn)品。
1997 年，WHO 開始對監(jiān)管疫苗產(chǎn)品的NRA 進(jìn)行評估[1]。最初使用的評估工具涵蓋國家監(jiān)管體系、注冊和上市許可、臨床試驗(yàn)監(jiān)管、監(jiān)督檢查、疫苗接種后不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、批簽發(fā)等7 個(gè)與疫苗監(jiān)管緊密關(guān)聯(lián)的板塊，旨在通過評估推進(jìn)不斷完善監(jiān)管體系，確保疫苗產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。WHO 也將NRA 是否通過疫苗評估作為該國疫苗產(chǎn)品能否進(jìn)入國際采購的前提和基礎(chǔ)。
2013 年，WHO 開始進(jìn)行新的規(guī)劃，計(jì)劃將內(nèi)外部關(guān)于藥品、疫苗、體外診斷試劑乃至傳統(tǒng)藥物等監(jiān)管體系的各種評估工具、指導(dǎo)原則等進(jìn)行系統(tǒng)整合，整合成為一個(gè)統(tǒng)一的全球基準(zhǔn)工具即GBT。并計(jì)劃在新工具開發(fā)完成后，擴(kuò)大對NRA 評估的范圍，將評估范圍從疫苗拓展到藥品、血液制品和醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）等。
2014 年5 月，第67 屆世界衛(wèi)生大會（World Health Assembly，WHA）正式批準(zhǔn)通過了關(guān)于加強(qiáng)藥品監(jiān)管系統(tǒng)的WHA 67.20 號決議，該決議正式將全面更新評估工具并拓展NRA 評估范圍列入工作計(jì)劃[2]。在新的GBT 起草過程中，WHO 組織各成員國和其他利益相關(guān)方進(jìn)行廣泛深入的磋商。2015 年1 月和12 月組織了2 次大型專家咨詢討論會議，后經(jīng)過廣泛征求各成員國和各利益相關(guān)方的意見， 于2018 年11 月形成了當(dāng)前的GBT 第VI 版[3]。自2016 年起，在不同的監(jiān)管環(huán)境中進(jìn)行評估測試，一邊進(jìn)行評估測試，一邊繼續(xù)修訂調(diào)整。截至2022 年5 月，已有30 個(gè)國家按照GBT進(jìn)行了正式評估，另有58 個(gè)國家在WHO 的協(xié)助下使用GBT 開展了自評估。
2、GBT 的內(nèi)容
GBT 要求NRA 應(yīng)當(dāng)按照各項(xiàng)法律法規(guī)要求，圍繞藥品和疫苗的全生命周期開展審評審批、監(jiān)管檢查、質(zhì)量檢驗(yàn)和警戒等監(jiān)管活動，以確保產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控，從而保護(hù)和促進(jìn)公眾獲得更好的醫(yī)療服務(wù)。
GBT 由4 個(gè)層次構(gòu)成：構(gòu)成NRA 的各監(jiān)管職能板塊（function）；指標(biāo)（indicator）；亞指標(biāo)（sub-indicator） 和具體說明（fact sheet）。共有國家監(jiān)管體系（National Regulatory System，RS）、注冊和上市許可（Registrationand Marketing Authorization，MA）、藥物警戒（Vigilance，VL）、市場監(jiān)管（Market Surveillanceand Control，MC）、機(jī)構(gòu)許可（Licensing Establishments，LI）、監(jiān)督檢查（Regulatory Inspection，RI）、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（LaboratoryTesting，LT）、臨床試驗(yàn)監(jiān)管（Clinical Trials Oversight，CT）、批簽發(fā)（NRA Lot Release，LR）等9 個(gè)板塊，共62 項(xiàng)指標(biāo)，268項(xiàng)亞指標(biāo)，涵蓋對藥品和疫苗的整個(gè)生命周期的監(jiān)管。
各板塊都有不同的指標(biāo)和亞指標(biāo)，為確保不同板塊關(guān)聯(lián)指標(biāo)的協(xié)調(diào)一致，GBT 指標(biāo)大致分為9 類：法律、法規(guī)和技術(shù)指南；組織和治理；政策和戰(zhàn)略規(guī)劃；領(lǐng)導(dǎo)力和危機(jī)管理；透明度、責(zé)任和溝通；質(zhì)量管理體系和風(fēng)險(xiǎn)管理；程序文件；資源管理（人力、財(cái)物、基礎(chǔ)設(shè)施和設(shè)備、信息系統(tǒng)）；績效和監(jiān)測。在每個(gè)指標(biāo)和亞指標(biāo)的具體說明中，都闡述了詳細(xì)要求，并從評估專家和被評估機(jī)構(gòu)等不同角度進(jìn)行了詳細(xì)描述。
GBT 首次引入了“成熟度水平（Maturity Level，ML）”的概念，對評估結(jié)果進(jìn)行評價(jià)和反饋。ML 的概念源于ISO 9004 《質(zhì)量管理體系 業(yè)績改進(jìn)指南》，WHO在引用的基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整。NRA 的ML 劃分為4 級：ML1級（幾乎沒有監(jiān)管），監(jiān)管體系僅存在一些基本要素；ML2 級（被動監(jiān)管），國家監(jiān)管體系正在建設(shè)中，能部分履行必要的監(jiān)管職能；ML3 級（穩(wěn)定的監(jiān)管），國家監(jiān)管體系比較健全并能夠充分履行監(jiān)管職能；ML4 級（持續(xù)改進(jìn)的監(jiān)管），國家監(jiān)管體系健全完善，其審評結(jié)論、檢查結(jié)果、檢驗(yàn)和（或）批簽發(fā)報(bào)告等監(jiān)管決定可被其他國家和地區(qū)借鑒使用。268 項(xiàng)亞指標(biāo)中涉及ML1 級亞指標(biāo)28 項(xiàng)，ML2 級亞指標(biāo)32 項(xiàng)，ML3 級亞指標(biāo)152 項(xiàng)和ML4 級亞指標(biāo)56 項(xiàng)。
由WHO 組建和培訓(xùn)的評估專家團(tuán)隊(duì)使用GBT進(jìn)行正式評估，評估時(shí)專家按照4 個(gè)分值級別對每個(gè)亞指標(biāo)的完成情況進(jìn)行評分，分別為：未實(shí)施（得0 分）、正在實(shí)施（得0.25 分）、部分實(shí)施（得0.75 分）和全面實(shí)施（得1 分）。經(jīng)過對各項(xiàng)指標(biāo)得分的匯總最終計(jì)算出NRA 的總得分和ML 級別，并據(jù)此同NRA 一起制定IDP，以不斷改進(jìn)和提高監(jiān)管能力。
除了GBT 本身之外，WHO還建立了評估數(shù)據(jù)庫，用于記錄參加評估NRA 的自評估、正式評估等活動。該數(shù)據(jù)庫以GBT 為基準(zhǔn)，依托信息化平臺支撐，在提高評估效率方面發(fā)揮了巨大作用。據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，截至2022 年4 月，在其194 個(gè)成員國中，只有56 個(gè)國家（29%） 的NRA 被認(rèn)為能夠達(dá)到ML3 級和ML4 級，其他138 個(gè)國家的監(jiān)管體系欠佳。其中98 個(gè)國家（50%）處于ML1 級，40 個(gè)國家（21%）處于ML2 級。
3、我國接受評估的情況及現(xiàn)狀
2010 年12 月，WHO 評估專家組來華對我國疫苗NRA 進(jìn)行了正式評估，對我國疫苗監(jiān)管體系7 大板塊（國家監(jiān)管體系、注冊和上市許可、臨床試驗(yàn)監(jiān)管、監(jiān)督檢查、疫苗接種后不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、批簽發(fā)）的183 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了逐一檢查，并分組赴上海、江蘇、河北等地進(jìn)行考察。2011 年3 月1 日，WHO 宣布中國疫苗NRA 以優(yōu)異成績通過評估[4]。評估工作有力推動了我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的頒布和實(shí)施，提升了我國藥品質(zhì)量管理水平。同時(shí)，通過評估也使得中國疫苗生產(chǎn)企業(yè)得以申請WHO 疫苗產(chǎn)品預(yù)認(rèn)證。2013 年，成都生物制品研究所生產(chǎn)的乙型腦炎減毒活疫苗通過WHO 預(yù)認(rèn)證進(jìn)入國際采購清單。
為保證疫苗NRA 的持續(xù)完善和發(fā)展，WHO 要求疫苗NRA 應(yīng)在首次通過評估后三年內(nèi)進(jìn)行再評估[5]。2014 年4 月14 日—18 日，WHO 對我國疫苗國家監(jiān)管體系進(jìn)行再次評估，并赴湖北省和重慶市開展藥品GMP 現(xiàn)場檢查觀察，與首次評估相比，再評估標(biāo)準(zhǔn)提高，并增加了40 個(gè)關(guān)鍵考核指標(biāo)。2014年7 月4 日， 時(shí)任WHO 總干事陳馮富珍博士在北京宣布，中國疫苗國家監(jiān)管體系7 大板塊全部達(dá)到甚至超過了WHO 評估標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中監(jiān)督檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)和批簽發(fā)板塊均獲得滿分。通過對標(biāo)國際，我國疫苗國家監(jiān)管體系不斷完善提高。
自首次通過WHO 疫苗國家監(jiān)管體系評估以來，我國自主研發(fā)的乙型腦炎減毒活疫苗、Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗、甲型肝炎滅活疫苗等多個(gè)疫苗產(chǎn)品通過WHO 的疫苗預(yù)認(rèn)證， 進(jìn)入國際采購清單，被聯(lián)合國兒童基金會、全球疫苗免疫聯(lián)盟等國際機(jī)構(gòu)采購，已經(jīng)出口到十幾個(gè)國家和地區(qū)。特別是2020 年新型冠狀病毒感染疫情在全球暴發(fā)以來， 我國自主研發(fā)的3 款新型冠狀病毒疫苗產(chǎn)品先后獲得WHO 批準(zhǔn)進(jìn)入其緊急使用清單（Emergency Use Listing，EUL），成為全球公共衛(wèi)生產(chǎn)品，累積為其他國家和地區(qū)提供超過20 億劑疫苗，為全球疫情防控工作做出了巨大貢獻(xiàn)[7]。
2019 年，我國進(jìn)入了新一輪疫苗國家監(jiān)管體系評估的準(zhǔn)備期，因受全球新型冠狀病毒感染疫情影響國際旅行受限，正式評估不得不轉(zhuǎn)為遠(yuǎn)程線上進(jìn)行。2022 年7 月8 日—29 日，來自瑞士、新西蘭、葡萄牙、埃及、克羅地亞等不同國家和地區(qū)的18 名WHO官員及專家使用新版GBT，對我國開展了正式評估。
2022 年8 月23 日，WHO宣布：“中國疫苗國家監(jiān)管體系的成熟度為功能良好級別，能確保中國生產(chǎn)、進(jìn)口和在國內(nèi)使用的疫苗的質(zhì)量安全和有效。” [8] 這也標(biāo)志著我國疫苗國家監(jiān)管體系正式通過WHO 的新一輪評估。
4、未來規(guī)劃簡述
2019 年11 月， 血液制品納入GBT[9] ；2022 年4 月， 醫(yī)療器械（包括體外診斷試劑）納入GBT[10]。WHO 已使用第VI 版GBT 來評估和公開NRA的ML， 并將通過評估的取得ML3 級和ML4 級的NRA 稱為WHO 列名機(jī)構(gòu)（WHO Listed Authority，WLA）。WHO 計(jì)劃今后使用WLA 來逐步取代以往WHO 各個(gè)指導(dǎo)原則以及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Stringent Regulatory Authority，SRA）的概念。
引用本文：孫京林.世界衛(wèi)生組織對疫苗國家監(jiān)管體系評估概述[J].中國食品藥品監(jiān)管,2023(05):4-7.
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