為了增進(jìn)對該法規(guī)指南的直觀操作體驗(yàn)，本文參考Potiwa Purazi等的《Assessment of “Sameness” and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing (IVRT) Method》的數(shù)據(jù)，并按照FDA的SUPAC-SS指南中的“相同性”驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)對兩種已上市的非專利產(chǎn)品進(jìn)行了測試和評(píng)估，以此展示IVRT工具如何用于半固體制劑體外釋放研究及其后續(xù)的處方篩選工作，提供一個(gè)模擬真實(shí)運(yùn)用場景的操作實(shí)例給廣大研究同仁參考。
1、研究中使用的物料與方法
1.1.物料
1.1.1.化學(xué)試劑與參考標(biāo)準(zhǔn)品
氫化可的松（HC）標(biāo)準(zhǔn)品
硝酸咪康唑（MCZ）標(biāo)準(zhǔn)品
硝酸益康唑（ECZ）標(biāo)準(zhǔn)品：內(nèi)標(biāo)物
已上市的氫化可的松霜Emo-Cort 1%：GlaxoSmithKline Inc，用于性能驗(yàn)證測試（PVT）。
參比制劑Daktarin®霜（2%）：Janssen Pharmaceutica，用作參考產(chǎn)品，以開發(fā)和驗(yàn)證IVRT方法。三種含有1%、2%和4%MCZ的特制霜配方也用于確認(rèn)IVRT方法的靈敏性、特異性和選擇性。
經(jīng)批準(zhǔn)且已上市的仿制配方Dermazole®霜?jiǎng)?%）：Sandoz公司，與參比制劑進(jìn)行比較，以證明該方法用于評(píng)估“相同性”和/或檢測差異。
經(jīng)批準(zhǔn)且已上市的仿制配方Covarex®霜?jiǎng)号c參比制劑進(jìn)行比較，以證明該方法用于評(píng)估“相同性”和/或檢測差異。
1.1.2.HPLC 色譜法
使用液相色譜法進(jìn)行測試樣品的含量檢測，用于分析PVT和IVRT樣品的HPLC系統(tǒng)配備了Waters Alliance 2695型分離模塊，該模塊包括在線脫氣模塊、自動(dòng)取樣器和光電二極管陣列（PDA）檢測器
Waters®Empower 3軟件用于數(shù)據(jù)采集和處理。使用METTLER®AE 163型分析天平對參考標(biāo)準(zhǔn)品和霜進(jìn)行稱重。P100和P1000微量移液管用于轉(zhuǎn)移和稀釋標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液，液相色譜測試條件見下表：
表1 液相色譜測試條件
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API名稱
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氫化可的松（HC）
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硝酸咪康唑（MCZ）
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色譜柱
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Phenomenex Luna C18（2）5µm（150×4.6 mm）
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Phenomenex Luna C18 5µm（150×4.6 mm）
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流動(dòng)相
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水：乙腈（70:30 v/v）
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乙酸銨緩沖液（0.005 m）：乙腈（用0.1%磷酸調(diào)節(jié)）（25/75 v/v）
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流速
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1 mL/min
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1 mL/min
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檢測波長
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254 nm
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226nm
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內(nèi)標(biāo)液
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N/A
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ECZ
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1.1.3.IVRT 測試系統(tǒng)
使用基于Franz擴(kuò)散池原理的透皮系統(tǒng)進(jìn)行方法開發(fā)，膜暴露表面積為1.767 cm²，供體室和受體室由選定的合成膜隔開。
1.2.方法
1.2.1.HPLC 方法驗(yàn)證
根據(jù)國際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）關(guān)于線性和范圍、精密度、重復(fù)性、準(zhǔn)確度、特異性以及確定的定量限（LOQ）和檢測限（LOD）的指南，驗(yàn)證IVRT樣品定量的HPLC方法。
1.2.2.測試設(shè)備的機(jī)械驗(yàn)證
作為機(jī)械驗(yàn)證的一部分，評(píng)估了VDC的容量和直徑、接受介質(zhì)的溫度、攪拌速度、上樣的樣品體積以及VDC系統(tǒng)所處的環(huán)境條件。根據(jù)USP<1724>要求對VDC進(jìn)行機(jī)械參數(shù)確認(rèn)。
驗(yàn)證中需要計(jì)算單位面積采樣時(shí)間釋放量所需的每個(gè)VDC的孔的直徑和容量分別通過測量長度和重量確定。使用重量法評(píng)估每個(gè)VDC的容量。用游標(biāo)卡尺測量孔的直徑確定膜暴露面積。
溫度保持在32±1°C，以模擬皮膚溫度并避免擴(kuò)散系數(shù)的變化。在用純化水填充VDC并平衡30分鐘后，用經(jīng)過校準(zhǔn)的數(shù)字溫度計(jì)測量六個(gè)VDC中的接收介質(zhì)溫度，確認(rèn)溫度達(dá)到預(yù)設(shè)要求。
使用激光轉(zhuǎn)速表在500rpm下評(píng)估六個(gè)VDC之間的攪拌速度準(zhǔn)確性與均勻性
所有物理參數(shù)測量3次。根據(jù)預(yù)定義的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算平均值（x）和變異范圍（V），以確定六個(gè)VDC的準(zhǔn)確性和測試池之間變異性。機(jī)械驗(yàn)證的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)USP通用<1724>。
1.1.3.性能測試 (PVT)
使用1%氫化可的松（HC）進(jìn)行PVT測試，測試條件如下：
表2 PVT測試條件
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藥物名
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1%氫化可的松（HC）Emo-Cort®
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上樣量
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300mg霜，偽無限劑量
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接收液
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乙醇：水（30/70 v/v）
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膜預(yù)處理
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將膜放在接收液中孵育30min
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攪拌速度
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500 rpm
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溫度
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32±0.5°C
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是否封閉上樣
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Yes
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取樣點(diǎn)
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0.5、1、2、3、4和6小時(shí)
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取樣量
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200 µL
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取樣方法
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部分取樣
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1.2.4.硝酸咪康唑（MCZ）接收液研究
評(píng)估MCZ在pH 4.5接收液（50/50 v/v）（乙醇：0.05 M磷酸鹽緩沖液）中的溶解度，一式三份。稱量藥物并放入空VDC中，加入接收液以獲得飽和濃度。將MCZ溶液在32±0.5℃下攪拌6小時(shí)。然后停止攪拌，樣品靜置過夜。提取上清液的等分試樣，過濾、稀釋并分析，以確定溶解的MCZ的濃度。理想情況下，在整個(gè)IVRT過程中，藥物在接受液中的溶解度應(yīng)大于藥物最大預(yù)期濃度的10倍。
1.2.5.膜篩選實(shí)驗(yàn)
使用各種合成膜進(jìn)行膜篩選，例如Magna Nylon、Tuffryn，乙酸纖維素，纖維素酯和Strat-M。通過在32±1°C下，將每個(gè)單獨(dú)的膜浸入含有250µg/mL MCZ的10mL測試溶液中，在pH 4.5接受液（50/50 v/v）（乙醇：0.05M磷酸鹽緩沖液中，以一式兩份的方式研究MCZ在各種膜上的結(jié)合。平行評(píng)估了一組無膜對照MCZ溶液。可能存在因?yàn)樗幬锱c膜的結(jié)合和/或其在接收液中的穩(wěn)定性，為了確定MCZ含量的任何變化，使用上述HPLC方法測定所有測試溶液的濃度。此外，進(jìn)行了IVRT試驗(yàn)，以比較兩種膜（尼龍膜和Tuffryn膜）的釋放情況。
1.2.6.硝酸咪康唑（MCZ）IVRT 方法設(shè)計(jì)
硝酸咪康唑（MCZ）設(shè)計(jì)的測試條件見表3：
表3 硝酸咪康唑（MCZ）IVRT方法設(shè)定
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藥物名
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硝酸咪康唑（MCZ）
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上樣量
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~300mg霜，偽無限劑量
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接收液
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磷酸鹽緩沖液：乙醇（50:50 v/v），脫氣后使用
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膜預(yù)處理
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將膜放在接受液中孵育30min
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攪拌速度
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500 rpm
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溫度
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32±0.5°C
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是否封閉上樣
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Yes
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取樣點(diǎn)
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0.5、1、2、3、4、5和6小時(shí)
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取樣量
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200 µL
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取樣方法
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部分取樣
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智能真空脫氣儀
1.2.7.釋放速率計(jì)算
使用Higuchi模型，假設(shè)存在完美漏槽條件且在偽無限劑量下，使用方程（1）確定釋放率。考慮到由于替換取樣量而導(dǎo)致的接收液稀釋，并使用方程（1）計(jì)算不同取樣時(shí)間下接收液中MCZ的濃度（Cn）。
式子中,
Qn ： 單位面積在時(shí)間（n）釋放的量，單位為µg/cm²
Cn ：不同取樣時(shí)間下接收液中的藥物濃度（n），單位：µg/cm3
Vs ：樣品體積（cm³）
Vc ： 擴(kuò)散池體積（cm²）
Ac ：膜暴露面積（cm²）
釋放速率則為Qn與時(shí)間平方根曲線的回歸線斜率，參見USP< 1724>
1.2.8.IVRT方法驗(yàn)證
線性、精密度和重現(xiàn)性
使用參考產(chǎn)品Daktarin®霜（2%）進(jìn)行了三次IVRT試驗(yàn)，在不同天測試（n=6），以確定線性、精密度和重現(xiàn)性。為了符合Higuchi模型的假設(shè)，單位面積的釋放量應(yīng)與時(shí)間的平方根呈線性關(guān)系。
通過使用方程（2），從獲得的18個(gè)釋放率中估算實(shí)驗(yàn)內(nèi)和實(shí)驗(yàn)間的變異性來確定精密度和重現(xiàn)性
式子中, µ = 估計(jì)平均釋放速率
σ1 ： 實(shí)驗(yàn)間標(biāo)準(zhǔn)偏差
σ2 ：實(shí)驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)偏差
靈敏度、特異性和選擇性
IVRT方法的靈敏度、特異性和選擇性，在VDC（n=6）的三次IVRT試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，每個(gè)VDC使用含有1%、2%和4%MCZ的霜，這些霜是特別配制和臨時(shí)制備的。通過測定釋放速率隨MCZ濃度的變化，驗(yàn)證IVRT方法的靈敏度，并通過評(píng)估釋放速率與測試產(chǎn)品中MCZ濃度的比例來表征特異性。以釋放速率為因變量，以MCZ濃度為預(yù)測變量的線性回歸模型用于估計(jì)確定相關(guān)系數(shù)（R²）。
為了測試IVRT方法是否有選擇性，以準(zhǔn)確辨別產(chǎn)品性能差異，使用USP< 1724>章節(jié)中描述的統(tǒng)計(jì)方法，將含有2%MCZ的霜與具有較高和較低MCZ濃度的測試產(chǎn)品進(jìn)行比較。此外，IVRT方法準(zhǔn)確證明“相同性”的能力，通過Daktarin®霜（2%）與自身的兩兩比較進(jìn)行測試。
耐用性
分別在30°C和34°C下評(píng)估了該方法在標(biāo)稱溫度（即32°C）下對微小波動(dòng)（±2°C）的耐用性。
劑量消耗
為了確保IVRT實(shí)驗(yàn)期間沒有過量的劑量消耗，能夠使用線性、精密度和重現(xiàn)性測試的結(jié)果，應(yīng)計(jì)算產(chǎn)品的劑量消耗，確保為偽無限劑量，偽無限劑量以回收率Recovery表示，使用方程（3）計(jì)算回收率。
回收率Recovery=最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受液中MCZ的累積量/產(chǎn)品強(qiáng)度×施加劑量 （3）
1.2.9.評(píng)估含有2%MCZ的霜之間的“相似性”/差異
比較IVRT研究按照FDA的SUPAC-SS指南進(jìn)行。測試產(chǎn)品，即兩種經(jīng)批準(zhǔn)和上市的仿制配方，Dermazole®霜（2%）和Covarex®霜（2%），與參考產(chǎn)品Daktarin®霜（2%）進(jìn)行了比較。根據(jù)SUPAC-SS指南，將VDC隨機(jī)分配給測試（T）和參考（R）產(chǎn)品。將從R和T釋放的藥物的單個(gè)累積量與時(shí)間的平方根作圖。使用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法Mann-Whitney U檢驗(yàn)來計(jì)算R和T之間斜率比率的90%置信區(qū)間（CI）。由于IVRT實(shí)驗(yàn)期間預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)一些異常值（例如，由于氣泡形成），因此使用了能消除該影響的Mann-Whitney U檢驗(yàn)。
1.2.10.IVRT方法應(yīng)用
使用兩種不同濃度（0.5%和1%）的MCZ霜，通過用含水霜稀釋Daktarin®霜（2%）來研究IVRT方法檢測制劑差異的能力。將這些稀釋產(chǎn)品與市售Daktarin®霜（2%）產(chǎn)品進(jìn)行比較。
2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
2.1.HPLC 方法驗(yàn)證
HPLC方法的驗(yàn)證參數(shù)符合ICH指南規(guī)定的預(yù)定義驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，HPLC方法驗(yàn)證的結(jié)果見表4：
表4 HPLC方法驗(yàn)證結(jié)果
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項(xiàng)目
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結(jié)果
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測試濃度范圍
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5、10、20、40、60、80和100µg/mL
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線性
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R2 ≥0.999
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準(zhǔn)確度
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CV<5%@20、100和180µg/mL
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重復(fù)性（n=3）
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CV<5%@30、50、70µg/mL
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重現(xiàn)性
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實(shí)驗(yàn)間和實(shí)驗(yàn)內(nèi)精密度-CV<5%
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LOQ and LOD
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1和0.33µg/mL
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樣品穩(wěn)定性
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臺(tái)面（24±1°C） ，HPLC樣品托盤（21°C）和冰箱（4±1°C） 為期9天
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特異性
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< 5%.特異性-安慰劑提取物沒有顯示任何干擾峰
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機(jī)械性能驗(yàn)證
VDC的機(jī)械性能符合USP 1724中對于機(jī)械性能的要求。
2.2.性能確認(rèn)測試 (PVT)
PVT實(shí)驗(yàn)符合預(yù)定義的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如表5所示。所得數(shù)據(jù)證實(shí)了IVRT系統(tǒng)的適用性和重現(xiàn)性。
表5 PVT數(shù)據(jù)
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參數(shù)
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驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
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結(jié)果
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實(shí)驗(yàn)內(nèi)可變性
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首次實(shí)驗(yàn)的CV（n=6 VDC）<15%
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3.01%
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第二次實(shí)驗(yàn)的CV（n=6 VDC）<15%
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11.90%
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實(shí)驗(yàn)間可變性
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兩次實(shí)驗(yàn)的CV（n=12 VDC）<15%
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8.87%
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產(chǎn)品相同性判斷
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90%置信區(qū)間必須在75–133.33%的范圍內(nèi)
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下限：88.41%
上限：113.37%
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2.3.硝酸咪康唑（MCZ）接收液研究
在對緩沖液的不同pH和摩爾濃度進(jìn)行初步實(shí)驗(yàn)后，選擇了50%乙醇和50%0.05M磷酸鹽緩沖液（pH 4.5）作為IVRT的接收液，因?yàn)镸CZ在該組合物中高度可溶。MCZ在接受液中的溶解度為3671 µg/mL（±60.24），比方法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)期間獲得的樣品中的最高測量濃度（150µg/mL）高10倍以上，確保滿足漏槽條件。
2.4.濾膜篩選實(shí)驗(yàn)
尼龍、醋酸纖維素和Tuffryn膜的平均回收率分別為98.40%、95.10%和98.45%，表明其與MCZ結(jié)合可忽略不計(jì)。因此，膜不太可能作為MCZ的限速屏障。相反，Strat- M和纖維素酯膜顯示出低的MCZ回收率，不符合±10%的可接受范圍。
實(shí)驗(yàn)6小時(shí)后，使用尼龍和Tuffryn膜對Daktarin霜（2%）中MCZ的體外釋放進(jìn)行比較，結(jié)果顯示釋放率分別為86.64 µg/cm²/min½和76.68µg/cm²/min½。綜合考慮釋放率、可用性和經(jīng)濟(jì)性，選擇了成本較低的尼龍膜作為濾膜。
2.5.IVRT方法驗(yàn)證
線性、精密度和重現(xiàn)性
當(dāng)R2>0.9時(shí)，確認(rèn)線性。根據(jù)SUPAC-SS指南，使用線性回歸計(jì)算3次試驗(yàn)（n=6）的18個(gè)釋放率。所有釋放速率均顯示單位面積釋放到接收液中的藥物量（µg/cm2）與時(shí)間平方根之間的線性關(guān)系（R2>0.99）。
變異性參數(shù)等于σ1=36.14，σ2=27.56，µ=57.86µg/cm²/min½，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)間變異性的變異系數(shù)為10.39%，實(shí)驗(yàn)內(nèi)變異系數(shù)為9.07%。CV<15%證實(shí)了可接受的精密度和重現(xiàn)性。
靈敏度
平均釋放率隨MCZ濃度的增加而增加：對于含有1%、2%和4%MCZ的霜，平均釋放率分別為14.56µg/cm²/min½（±4.84）、39.92µg/cm²/min½（±6.00）和73.55µg/cm2/min ½（±3.78）。則認(rèn)為該方法是靈敏的，因?yàn)楹?%MCZ的霜產(chǎn)生的平均釋放率顯著低于含有2%MCZ的霜，而含有4%MCZ的霜產(chǎn)生的平均釋藥率最高。
特異性
觀察到MCZ濃度與釋放速率之間的線性關(guān)系（R2=0.9935）（圖1）。因?yàn)闇y試產(chǎn)品的平均釋放率與MCZ濃度成比例增加，證實(shí)了IVRT方法的特異性。
選擇性
2%MCZ霜與1%和4%MCZ霜的配對比較，表明改方法能夠準(zhǔn)確識(shí)別“不同”的產(chǎn)品，而參考產(chǎn)品與自身的比較則證實(shí)了“相同性”的確定（表6）。（下表改為表7）
表6 MCZ乳膏的配對比較
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配對比較
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90%置信限-下限
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90%置信限-上限
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結(jié)論
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MCZ乳膏1%vs MCZ乳膏2%
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25.25
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51.65
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不同
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MCZ乳膏4%vs MCZ乳膏2%
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165.43
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210.76
|
不同
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Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)1）vs Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)2）
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83.39
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104.20
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相同
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Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)1）vs Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)3）
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88.88
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112.88
|
相同
|
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Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)2）vs Daktarin®乳膏（2%）（試驗(yàn)3）
|
93.29
|
122.03
|
相同
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耐用性
使用不同溫度（即30°C和34°C）進(jìn)行IVRT試驗(yàn)的平均釋放率分別為55.14µg/cm²/min½（±8.15）和72.53µg/cm²/min½（±9.00）。平均釋放率與在標(biāo)稱溫度（32°C）下進(jìn)行的IVRT試驗(yàn)（即59.30µg/cm²/min½（±7.27））得出的平均釋放率之間的偏差沒有超過15%，因此，證實(shí)了開發(fā)的IVRT方法對實(shí)驗(yàn)過程中溫度微小波動(dòng)的耐用性。
劑量消耗
為測試線性度、精密度和重現(xiàn)性而進(jìn)行的IVRT試驗(yàn)中觀察到的回收率分別為<30%，即27.11%（±2.00）、28.20%（±2.41）和29.75%（±3.26），這表明在既定的實(shí)驗(yàn)條件下不可能出現(xiàn)任何劑量耗盡，滿足偽無限劑量要求。
2.6.評(píng)估含有2%MCZ的霜之間的“相似性”/差異
圖2和表7分別顯示了參考產(chǎn)品Daktarin霜（2%）與兩種經(jīng)批準(zhǔn)和上市的仿制制劑Dermazole®霜（2%）和Covarex®霜的釋放曲線和成對比較。
表7 參考產(chǎn)品與仿制制劑的配對比較
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配對比較
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90%置信限-下限
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90%置信限-上限
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結(jié)論
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Daktarin® 乳膏 (2%) vs Dermazole® 乳膏 (2%)
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93.93
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103.74
|
相同
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Daktarin® 乳膏 (2%) vs Covarex ® 乳膏 (2%)
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61.93
|
72.98
|
不同
|
|
Dermazole® 乳膏 (2%) vs Covarex® 乳膏(2%)
|
68.26
|
74.50
|
不同
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Daktarin® 乳膏 (2%) vs Daktarin® 乳膏 (2%)
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97.10
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113.39
|
相同
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與參考產(chǎn)品Daktarin霜（2%）相比，Dermazole®霜的90%置信限（2%）落在SUPAC-SS驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（75–133.33%）的范圍內(nèi)，確認(rèn)了兩種霜之間的“相同性”，而與參考產(chǎn)品Daktarin軟膏（2%）以及Dermazole®霜相比，Covarex®霜完全超出了可接受范圍，表明這些霜不具有藥物等效性。
局部劑型性能標(biāo)準(zhǔn)的差異，可以通過考慮Q1、Q2和Q3來解釋，Q1、Q2和Q3分別指定性和定量數(shù)值以及劑型微觀結(jié)構(gòu)。使用Covarex®霜觀察到的藥物釋放曲線的差異可能是由于賦形劑的差異（Q1/Q2）。Covarex®霜含有咪唑烷基脲（0.2%）、尼泊金甲酯（0.15%）和尼泊金丙酯鈉（0.15%），而Daktarin®和Dermazole®霜含有苯甲酸（0.2%）。輔料的這些差異可能會(huì)改變藥物制劑的物理化學(xué)性質(zhì)、皮膚滲透性、溶解度和熱力學(xué)活性以及制劑的Q3屬性。
由于制備方法的不同，檢測配方差異的研究結(jié)果如圖3所示
Daktarin®霜中MCZ的釋放率（2%）明顯高于1%和0.5%MCZ霜（圖3）。這可能是由于Q3的差異，即與物質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)和排列的差異，以及Q1/Q2的差異有關(guān)，圖3所示的釋放曲線表明，IVRT系統(tǒng)可以區(qū)分使用不同規(guī)格，不同制劑工藝的制劑。
3、結(jié)論
根據(jù)美國食品和藥物管理局阿昔洛韋軟膏和霜指南草案、SUPAC -SS非無菌半固體劑型指南和USP通用章節(jié)的建議，對已批準(zhǔn)和上市的外用MCZ霜進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。一種仿制霜Dermazole®霜（2%）與參考產(chǎn)品Daktarin®霜（2%）表現(xiàn)出“相同”，而另一種仿制軟膏Covarex®霜（%），其MCZ釋放率不在75–133.33%的接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，則認(rèn)為不具有體外等效性。兩種仿制霜之間的比較，表明它們在體外并不等同。
總之，開發(fā)良好的IVRT方法，能夠準(zhǔn)確區(qū)分不同規(guī)格產(chǎn)品的體外釋放率，這可以反映產(chǎn)品性能的相似性和/或差異。此外，結(jié)果表明，IVRT方法還具有檢測配方變化的能力，這可能是由于Q1/Q2/Q3不同所造成的。經(jīng)驗(yàn)證的IVRT系統(tǒng)提供了證據(jù)，方法能夠準(zhǔn)確評(píng)估仿制的配方外用霜產(chǎn)品中MCZ的釋放。結(jié)果證實(shí)了IVRT方法適用于以可靠和可重復(fù)的方式，測量局部皮膚霜中MCZ的釋放率，并為將來使用此類產(chǎn)品獲得生物豁免，提供了令人信服的數(shù)據(jù)。
參考原文：《Assessment of “Sameness” and/or Differences between Marketed Creams Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in vitro Release Testing (IVRT) Method》
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
