摘 要Abstract
疫苗國(guó)家監(jiān)管體系（NRA）評(píng)估是疫苗預(yù)認(rèn)證工作的重要組成部分，是對(duì)國(guó)家監(jiān)管能力評(píng)估的關(guān)鍵手段。我國(guó)疫苗監(jiān)管體系于2022 年第三次通過(guò)世界衛(wèi)生組織（WHO）評(píng)估，達(dá)到3 級(jí)成熟度水平。本文主要介紹了NRA 評(píng)估內(nèi)容及在評(píng)估中使用的全球基準(zhǔn)評(píng)估工具，重點(diǎn)闡述其中臨床試驗(yàn)監(jiān)管（CT）板塊的指標(biāo)設(shè)置和評(píng)價(jià)要求等，并結(jié)合第三次NRA 評(píng)估情況簡(jiǎn)述近年來(lái)我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的開(kāi)展和完善情況，此外，還根據(jù)CT 板塊評(píng)估要求進(jìn)一步分析了目前臨床試驗(yàn)監(jiān)管方面尚待改進(jìn)的問(wèn)題。
The WHO's assessment of the national regulatory system for vaccines is an important part of vaccine prequalification and a key means of assessing national regulatory capacity. China's vaccine regulatory system reached level 3 maturity in the third WHO assessment in 2022. This article introduces the content of NRA assessment and the benchmarking tools used in the evaluation, focusing on the indicator setting and assessment requirements of the clinical trial oversight functions. It also describes the development and improvement of China's clinical trial regulatory system in recent years based on the third NRA evaluation, and further analyzes the issues that still need improvement in clinical trial supervision according to the requirements of the clinical trial oversight functions.
關(guān)鍵詞Key words
疫苗；國(guó)家監(jiān)管體系評(píng)估；全球基準(zhǔn)評(píng)估工具；臨床試驗(yàn)監(jiān)管
vaccine; national regulatory authority assessment; GBT; clinical trial oversight
世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）向聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)和其他采購(gòu)疫苗的國(guó)際機(jī)構(gòu)提供疫苗預(yù)認(rèn)證（Prequalification，PQ） 服務(wù)，以確保使用的疫苗是安全和有效的[1]。通過(guò)該項(xiàng)工作，國(guó)際機(jī)構(gòu)每年向全球10 歲以下兒童提供25 億劑通過(guò)預(yù)認(rèn)證的合格疫苗，有65% 的嬰兒因此獲益[2]。疫苗預(yù)認(rèn)證工作有賴于疫苗生產(chǎn)國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)與WHO 之間的密切協(xié)作，一方面，國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過(guò)WHO 國(guó)家監(jiān)管體系（National Regulatory Authority，NRA）評(píng)估是開(kāi)展預(yù)認(rèn)證工作的先決條件，只有國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)被認(rèn)定為具有成熟功能的NRA，該國(guó)疫苗生產(chǎn)商才能申請(qǐng)WHO 的預(yù)認(rèn)證；另一方面，國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)審批、監(jiān)督檢查等監(jiān)管職能可幫助WHO 簡(jiǎn)化疫苗預(yù)認(rèn)證工作程序，為其提供關(guān)鍵支撐[1]。
我國(guó)疫苗監(jiān)管體系曾于2011年、2014 年兩次通過(guò)WHO 疫苗NRA 評(píng)估，2022 年8 月23日，WHO 宣布我國(guó)再次通過(guò)最新一輪評(píng)估[3]，我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)連續(xù)通過(guò)評(píng)估，表明我國(guó)疫苗監(jiān)管體系運(yùn)行穩(wěn)定，符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)且能夠不斷提升，既可為本國(guó)居民提供良好的公共衛(wèi)生保障產(chǎn)品，也為我國(guó)疫苗走出國(guó)門，供應(yīng)全球，促進(jìn)發(fā)展中國(guó)家的疫苗可及性做出貢獻(xiàn)。在歷次NRA 評(píng)估中，臨床試驗(yàn)監(jiān)管（Clinical Trials Oversight, CT）板塊均取得了令人滿意的成績(jī)，說(shuō)明我國(guó)在疫苗臨床試驗(yàn)方面可持續(xù)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，為上市疫苗的有效性和安全性提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
本文簡(jiǎn)要介紹了2022 年NRA 評(píng)估使用的評(píng)估工具及其發(fā)展歷史，詳述該工具中CT 板塊的具體評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)內(nèi)容。同時(shí)筆者根據(jù)本次NRA 評(píng)估中CT板塊的評(píng)估情況，進(jìn)一步結(jié)合臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系工作職責(zé)和近年來(lái)藥品審評(píng)審批制度改革的重要成果，分析我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的開(kāi)展和完善情況，以期為后續(xù)工作提供借鑒。
1、NRA 評(píng)估概況
1.1 NRA 評(píng)估工具及評(píng)估指標(biāo)
疫苗國(guó)家監(jiān)管體系包括執(zhí)行監(jiān)管職能的組織機(jī)構(gòu)、監(jiān)管框架和工作流程以及所需的資源等。1997 年WHO 發(fā)布了包含一系列指標(biāo)的NRA 評(píng)估工具，該工具不斷迭代， 基于這套評(píng)估工具WHO 對(duì)150 多個(gè)國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試[4]，包括我國(guó)于2011 年和2014 年的開(kāi)展的兩次NRA 評(píng)估。2013 年起，WHO 對(duì)內(nèi)部和外部的一系列評(píng)估工具進(jìn)行了摸底， 以開(kāi)發(fā)一個(gè)真正的全球基準(zhǔn)評(píng)估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），最大限度地發(fā)揮監(jiān)管成果并減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)的負(fù)擔(dān)。GBT由一系列結(jié)構(gòu)化的指標(biāo)、亞指標(biāo)組成，2022 年評(píng)估使用的GBT（ 發(fā)行于2018 年11 月， 版本號(hào)：修訂VI 第1 版）[4] 包括國(guó)家監(jiān)管體系（National RegulatorySystem，RS） 下的八項(xiàng)監(jiān)管職能， 分別為注冊(cè)和上市許可（Registration and Marketing Authorization，MA）、藥物警戒（Vigilance，VL）、市場(chǎng)監(jiān)管（Market Surveillance and Control，MC）、機(jī)構(gòu)許可（Licensing Establishments，LI）、監(jiān)督檢查（Regulatory Inspection，RI）、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)（Laboratory Testing，LT）、臨床試驗(yàn)監(jiān)管（Clinical Trials Oversight，CT）及批簽發(fā)（NRA Lot Release，LR），共9 個(gè)板塊，268 個(gè)亞指標(biāo)。與境內(nèi)既往評(píng)估中使用的工具相比，增加了2 個(gè)板塊和86 個(gè)亞指標(biāo)，評(píng)估內(nèi)容更加全面和嚴(yán)格。
1.2 成熟度水平及評(píng)估要求
GBT 進(jìn)一步引進(jìn)了成熟度水平（Maturity Level，ML） 的概念對(duì)監(jiān)管體系的評(píng)估結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，成熟度分為4 個(gè)級(jí)別：ML1代表存在某些基本要素的監(jiān)管系統(tǒng)；ML2 代表部分履行基本監(jiān)管職能的不斷發(fā)展的國(guó)家監(jiān)管體系；ML3 代表穩(wěn)定、運(yùn)行良好和集成的監(jiān)管系統(tǒng)；ML4 代表以高級(jí)性能和持續(xù)改進(jìn)水平運(yùn)行的監(jiān)管系統(tǒng)[5]。GBT 中的268 個(gè)亞指標(biāo)包括：ML1 級(jí)亞指標(biāo)28 個(gè)、ML2級(jí)亞指標(biāo)32 個(gè)、ML3 級(jí)亞指標(biāo)151 個(gè)、ML4 級(jí)亞指標(biāo)57 個(gè)[4]。評(píng)估時(shí)根據(jù)各亞指標(biāo)打分情況綜合確定監(jiān)管機(jī)構(gòu)最終的成熟度評(píng)定等級(jí)。評(píng)估應(yīng)以ML3 級(jí)為目標(biāo)，需要所有ML1 和ML2 亞指標(biāo)以及不少于90% 的ML3 亞指標(biāo)達(dá)到完全實(shí)施。截至2020 年11 月WHO 的194 個(gè)會(huì)員國(guó)中僅有27% 的監(jiān)管當(dāng)局達(dá)到ML3或ML4[5]。
2、CT 板塊評(píng)估
2.1 CT 板塊評(píng)估指標(biāo)分析
CT 板塊在2011 年、2014年和2022 年三次評(píng)估中均作為獨(dú)立的監(jiān)管職能板塊參評(píng)。既往的NRA 評(píng)價(jià)工具中，CT 板塊包含6 項(xiàng)主指標(biāo)，分別為監(jiān)管體系、質(zhì)量管理體系、人力資源、臨床試驗(yàn)提交內(nèi)容、臨床試驗(yàn)評(píng)估、倫理，下設(shè)26 個(gè)亞指標(biāo)，WHO評(píng)估專家以YES 或NO 對(duì)亞指標(biāo)給出評(píng)分。
2022 年評(píng)估使用的GBT 中CT 板塊仍包含6 個(gè)主指標(biāo)，依次為監(jiān)管法律法規(guī)、監(jiān)管框架、人力資源、監(jiān)管程序、透明度和績(jī)效評(píng)價(jià)， 下設(shè)30 個(gè)亞指標(biāo)，包括ML1 級(jí)亞指標(biāo)2 個(gè)、ML2級(jí)亞指標(biāo)8 個(gè)、ML3 級(jí)亞指標(biāo)17 個(gè)、ML4 級(jí)亞指標(biāo)3 個(gè)， 見(jiàn)表1。WHO 專家評(píng)估時(shí)將對(duì)各亞指標(biāo)按完全實(shí)施、部分實(shí)施、正在實(shí)施、未實(shí)施及不適用分別打分。
表1 所示的現(xiàn)行GBT 中CT板塊內(nèi)容包含了整個(gè)臨床試驗(yàn)監(jiān)管的全流程和多層面的評(píng)價(jià)要求，以下根據(jù)各指標(biāo)的設(shè)置情況詳細(xì)闡明CT 板塊的評(píng)估要求和內(nèi)容。
CT01 主指標(biāo)為規(guī)定臨床試驗(yàn)監(jiān)管框架所需的法律條款、法規(guī)和指南，從法律法規(guī)體系層面對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)管的各個(gè)方面提出要求， 旨在保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)利， 確保臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施基于科學(xué)和合理的目的。CT01 主指標(biāo)下設(shè)11 個(gè)亞指標(biāo)，明確了監(jiān)管主體和監(jiān)管范圍應(yīng)事先取得的法律授權(quán)；展示了法律法規(guī)所授權(quán)的監(jiān)管范圍應(yīng)涵蓋臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和實(shí)施的全過(guò)程，根據(jù)亞指標(biāo)設(shè)置主要包括臨床試驗(yàn)的變更、GCP 和倫理委員會(huì)、臨床試驗(yàn)用藥品監(jiān)管、加快審批程序（如疾病大流行期間加快臨床試驗(yàn)審批）、報(bào)告和監(jiān)控不良反應(yīng)、檢查、暫停或終止臨床試驗(yàn)等方面。
CT02 主指標(biāo)為有效組織和良好治理的安排，主要指的是執(zhí)行監(jiān)管活動(dòng)的組織架構(gòu)和職責(zé)定位。根據(jù)其亞指標(biāo)的分項(xiàng)要求，應(yīng)明確臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系中所涉及的各個(gè)組織及其職責(zé)，既包括來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)內(nèi)部的組織，也包括可能參與的外部組織，同時(shí)還應(yīng)有相關(guān)的規(guī)范性文件，使各相關(guān)方在整個(gè)監(jiān)管活動(dòng)中可以保持順暢有效的溝通聯(lián)系。
CT03 主指標(biāo)為執(zhí)行臨床試驗(yàn)監(jiān)管活動(dòng)的人力資源，其亞指標(biāo)主要涉及人力資源的配置和發(fā)展兩個(gè)層面，即首選具備充分且獲得合理安排的人員以滿足監(jiān)管活動(dòng)要求，進(jìn)而對(duì)人員開(kāi)展有計(jì)劃的培訓(xùn)，并通過(guò)培訓(xùn)記錄和考核結(jié)果驗(yàn)證培訓(xùn)的有效性。
CT04 主指標(biāo)為執(zhí)行臨床試驗(yàn)監(jiān)管而建立和實(shí)施的程序，旨在確保監(jiān)管活動(dòng)的各個(gè)步驟可按照既定程序規(guī)范化開(kāi)展。對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，包括臨床試驗(yàn)監(jiān)管活動(dòng)需要審查的數(shù)據(jù)、所使用的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、審查程序（包括可能使用的內(nèi)外部專家委員會(huì)）等要素。筆者認(rèn)為，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)制定并公開(kāi)臨床試驗(yàn)評(píng)估的數(shù)據(jù)要求和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，同時(shí)對(duì)于審評(píng)的具體流程，也應(yīng)在內(nèi)部通過(guò)制定并實(shí)施管理規(guī)范和程序細(xì)則等文件進(jìn)行全程管理，以確保所有的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)活動(dòng)均合法、公正和尺度統(tǒng)一。此外，由于倫理委員會(huì)（Ethics Committee，EC）全程參與臨床試驗(yàn)監(jiān)管，該部分指標(biāo)也包含EC 的設(shè)立、組成和職責(zé)、程序等方面內(nèi)容。
CT05 主指標(biāo)為存在促進(jìn)透明度、問(wèn)責(zé)制及溝通的機(jī)制，主要涉及EC 的獨(dú)立性和臨床試驗(yàn)評(píng)估情況公開(kāi)。
CT06 主指標(biāo)為具備監(jiān)控監(jiān)管績(jī)效和輸出的機(jī)制，主要指的是臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理和績(jī)效指標(biāo)。該主指標(biāo)涉及兩個(gè)層面，一是設(shè)立臨床試驗(yàn)監(jiān)管活動(dòng)的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，記錄和保存監(jiān)管活動(dòng)的內(nèi)容、實(shí)施過(guò)程和結(jié)果等，以便對(duì)監(jiān)管活動(dòng)開(kāi)展追蹤和評(píng)價(jià)；二是設(shè)立監(jiān)管活動(dòng)相關(guān)的質(zhì)量管理系統(tǒng)和績(jī)效指標(biāo)，以評(píng)估監(jiān)管活動(dòng)的可靠性和一致性。
2.2 GBT 中CT 板塊評(píng)估指標(biāo)的完善和發(fā)展
現(xiàn)行GBT 與2011 年和2014年使用的評(píng)估工具相比，在臨床試驗(yàn)監(jiān)管職能方面主要有以下幾方面的調(diào)整和完善。
一是突出了法律法規(guī)在臨床試驗(yàn)監(jiān)管方面的頂層作用（CT01）。這能夠幫助監(jiān)管體系在法律授權(quán)下運(yùn)行，明確監(jiān)管的實(shí)體和監(jiān)管范圍，此外，監(jiān)管體系也通過(guò)立法進(jìn)一步推進(jìn)規(guī)章制度、工作程序和技術(shù)指南等配套文件的制修訂工作。
二是專門設(shè)立了要求在特定情況下加快臨床試驗(yàn)評(píng)估程序的指標(biāo)（CT01.05）。指標(biāo)要求應(yīng)立法允許監(jiān)管機(jī)構(gòu)在遭遇突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)可依法對(duì)所需藥品采取簡(jiǎn)化的臨床試驗(yàn)審批程序，以滿足公眾的需求。2020 年全球新型冠狀病毒感染疫情暴發(fā)，凸顯了該指標(biāo)設(shè)立的前瞻性和重要性。
三是細(xì)化了對(duì)內(nèi)外部專家的管理要求。原評(píng)估工具中僅在評(píng)估程序和人力資源等方面涉及內(nèi)外部專家內(nèi)容，GBT 中專設(shè)CT04.01 亞指標(biāo)，其評(píng)估內(nèi)容既包括專家委員會(huì)的設(shè)立、遴選和人員構(gòu)成要素，也包括專家委員會(huì)在監(jiān)管活動(dòng)中的利益沖突和職權(quán)范圍等具體要求。
四是加強(qiáng)了執(zhí)行層面和反饋層面的考察。既往NRA 評(píng)估工具中各亞指標(biāo)僅設(shè)定簡(jiǎn)要說(shuō)明和證據(jù)列表，當(dāng)前GBT 中對(duì)指標(biāo)內(nèi)容、目的和要求進(jìn)行了詳細(xì)闡釋，同時(shí)列出了證據(jù)審查要求和參考文件。這些審查要求逐層遞進(jìn)，從法律制度規(guī)定、工作程序文件、執(zhí)行記錄和績(jī)效反饋等方面形成閉環(huán)，可以推動(dòng)監(jiān)管體系根據(jù)績(jī)效考核結(jié)果和反饋記錄不斷完善工作流程，提高監(jiān)管能力。例如根據(jù)CT06 主指標(biāo)要求，監(jiān)管體系應(yīng)建立一個(gè)可追溯的系統(tǒng)，記錄所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)活動(dòng)，并進(jìn)一步通過(guò)設(shè)立績(jī)效指標(biāo)和開(kāi)展考察，衡量臨床試驗(yàn)監(jiān)督活動(dòng)的有效性，執(zhí)行必要的調(diào)整或優(yōu)化。
3、境內(nèi)臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系及制度改革與工作優(yōu)化
3.1 臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系的組成和工作職責(zé)
疫苗監(jiān)管從屬于整個(gè)藥品監(jiān)管體系，臨床試驗(yàn)監(jiān)管是藥品監(jiān)管體系的一項(xiàng)重要職能。執(zhí)行疫苗臨床試驗(yàn)監(jiān)管的組織機(jī)構(gòu)，既包括國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)內(nèi)部的國(guó)家藥監(jiān)局及相關(guān)直屬單位，也包括其他外部機(jī)構(gòu)如倫理委員會(huì)。
3.1.1 國(guó)家藥監(jiān)局及相關(guān)直屬單位
根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）[6] 和《藥品注冊(cè)管理辦法》[7]等的相關(guān)規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局主管全國(guó)藥品注冊(cè)管理工作，負(fù)責(zé)建立藥品注冊(cè)管理工作體系和制度，設(shè)置或指定專門機(jī)構(gòu)承擔(dān)藥品注冊(cè)審評(píng)審批、監(jiān)督檢查、核查和評(píng)價(jià)等工作。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)及相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)等的審評(píng)并代國(guó)家藥監(jiān)局作出藥品臨床試驗(yàn)審批決定。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心承擔(dān)藥品注冊(cè)管理所需的核查工作。臨床試驗(yàn)用疫苗應(yīng)具備由中國(guó)食品藥品檢定研究院出具的檢驗(yàn)報(bào)告[8]。
3.1.2 倫理委員會(huì)
根據(jù)《藥品管理法》[6] 規(guī)定，開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016年版）[9] 進(jìn)一步規(guī)定：“國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委負(fù)責(zé)全國(guó)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作的監(jiān)督管理，成立國(guó)家醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)”。“省級(jí)衛(wèi)生計(jì)生行政部門成立省級(jí)醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)”。“縣級(jí)以上地方衛(wèi)生計(jì)生行政部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作的監(jiān)督管理”。此外，各醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是研究倫理審查工作的管理責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)設(shè)立倫理委員會(huì)，并采取有效措施保障倫理委員會(huì)獨(dú)立開(kāi)展倫理審查工作。倫理委員會(huì)應(yīng)按照GCP開(kāi)展工作，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)不同，倫理委員會(huì)的主要職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者[10]。
3.2 境內(nèi)臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的完善與優(yōu)化
3.2.1 臨床試驗(yàn)審評(píng)審批默示許可制度的確立和完善
根據(jù)2007 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》[11]， 我國(guó)境內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（Investigationalnew Drug，IND）法定審評(píng)審批時(shí)限為110 個(gè)工作日。加之審評(píng)過(guò)程中可能多次補(bǔ)充資料導(dǎo)致審評(píng)時(shí)間大大超出法定時(shí)限，進(jìn)一步延緩了藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)的時(shí)間。2018 年，《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》[12] 發(fā)布，明確實(shí)施60 日默示許可制度，將臨床試驗(yàn)審評(píng)審批時(shí)限大大縮短。隨后頒布的新修訂《藥品管理法》[6] 和《藥品注冊(cè)管理辦法》[7] 正式從法律和法規(guī)層面確立了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可制度，這項(xiàng)制度增強(qiáng)了企業(yè)臨床研發(fā)計(jì)劃的可預(yù)見(jiàn)性，縮短了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)間，有力地推動(dòng)了臨床研發(fā)進(jìn)程。
2020 年和2021 年， 我國(guó)IND 申報(bào)數(shù)量保持年均50% 以上的增長(zhǎng)速度，臨床試驗(yàn)審評(píng)審批按時(shí)限率分別達(dá)到99.87% 和99.86%，在申報(bào)量高速增長(zhǎng)的背景下保持了極高的按時(shí)限完成率[13-14]。默示許可制度及相關(guān)配套措施的實(shí)施，為臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和審評(píng)審批提供了清晰的路線流程、順暢的溝通機(jī)制和明確的技術(shù)要求，符合NRA 評(píng)估GBT 中CT01、CT02 和CT04 主指標(biāo)項(xiàng)下關(guān)于法律法規(guī)授權(quán)、指南文件發(fā)布、相關(guān)方角色定義和溝通機(jī)制的審查要求，正式實(shí)施以來(lái)的高完成率，也印證了默示許可制度的良好運(yùn)轉(zhuǎn)。
3.2.2 疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由審批制改為備案制
在新修訂《藥品管理法》實(shí)施以前，疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在每次開(kāi)展臨床試驗(yàn)前需向藥品監(jiān)督管理部門提出疫苗一次性臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定申請(qǐng)，獲批后方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)。該批件只對(duì)所申報(bào)的疫苗臨床試驗(yàn)有效，開(kāi)展新的疫苗臨床試驗(yàn)需再次申報(bào)。
2019 年12 月1 日，《藥品管理法》[6] 和《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》[15] 同時(shí)實(shí)施，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)始實(shí)行備案管理。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件并按規(guī)定備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展，疫苗臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級(jí)以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)實(shí)施或者組織實(shí)施，《關(guān)于印發(fā)一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理規(guī)定的通知》同時(shí)廢止。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由審批式管理改為備案管理，強(qiáng)化了申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)等相關(guān)方的主體責(zé)任，同時(shí)針對(duì)疫苗特定的獲益風(fēng)險(xiǎn)考慮提出進(jìn)一步要求，也兼顧了臨床試驗(yàn)質(zhì)量和受試者權(quán)益，做到了科學(xué)監(jiān)管和嚴(yán)守底線的平衡。
3.2.3 強(qiáng)化臨床試驗(yàn)過(guò)程監(jiān)管
既往藥品監(jiān)管體系和流程存在兩頭重、中間輕的特點(diǎn)，通常把監(jiān)管重點(diǎn)置于某些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的審查，如臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品注冊(cè)申請(qǐng)等，易忽視臨床試驗(yàn)期間的過(guò)程監(jiān)管。隨著我國(guó)藥品監(jiān)管法律法規(guī)和監(jiān)管理念的完善以及藥品監(jiān)管水平的提高， 臨床試驗(yàn)期間監(jiān)管的重要性日漸突出，2018 年藥審中心增設(shè)臨床試驗(yàn)管理處，專門負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)期間審查、評(píng)價(jià)及相關(guān)協(xié)調(diào)工作。
3.2.3.1 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間的安全性報(bào)告：NRA 評(píng)估中WHO 特別關(guān)注臨床試驗(yàn)期間的安全性報(bào)告和評(píng)價(jià)， 我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）后, 國(guó)家藥監(jiān)局陸續(xù)發(fā)布公告，適用《E2A ：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》《E2F ：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》等ICH 指導(dǎo)原則報(bào)告可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR） 和研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR），與國(guó)際接軌[16-17]。藥審中心還配套制定了《研發(fā)期間安全性更新報(bào)告管理規(guī)范（試行）》[18] 等文件，進(jìn)一步明確了報(bào)告內(nèi)容、報(bào)告程序和時(shí)間限制。此外，藥審中心內(nèi)部還建立了相應(yīng)的藥物警戒系統(tǒng)、藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，及時(shí)開(kāi)展安全性報(bào)告監(jiān)測(cè)和評(píng)估。一旦發(fā)現(xiàn)確實(shí)存在風(fēng)險(xiǎn)，影響受試者權(quán)益的，可要求申辦者立即采取調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)等措施。
3.2.3.2 臨床試驗(yàn)期間試驗(yàn)方案變更的管理：《藥品注冊(cè)管理辦法》[7] 要求申辦者對(duì)于臨床試驗(yàn)期間方案變更是否影響受試者安全進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果提出了不同的監(jiān)管要求。但是申辦方普遍反映缺乏具體的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)要求，實(shí)際操作過(guò)程尚存在一定的困難， 也不利于確保受試者安全。結(jié)合GBT 中CT01.02 亞指標(biāo)關(guān)于臨床試驗(yàn)期間變更的評(píng)估目的和證據(jù)審查要求，藥審中心調(diào)研了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）等機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求，及時(shí)制定了《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[19]，彌補(bǔ)了臨床試驗(yàn)期間方案變更方面的監(jiān)管空白。
為推動(dòng)藥物警戒系列指導(dǎo)原則落地實(shí)施，藥審中心多次舉辦臨床試驗(yàn)期間藥物警戒系統(tǒng)應(yīng)用培訓(xùn)活動(dòng)，以確保臨床試驗(yàn)各相關(guān)方建立藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的全面認(rèn)識(shí)，正確開(kāi)展安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的報(bào)告和評(píng)價(jià)，熟練掌握相關(guān)電子系統(tǒng)操作。
3.2.4 推動(dòng)審評(píng)審批和臨床試驗(yàn)信息公開(kāi)透明
所有經(jīng)默示許可批準(zhǔn)在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的，藥審中心在7日內(nèi)將藥品名稱、申辦方、適應(yīng)癥等基本信息推送至官方網(wǎng)站信息公開(kāi)欄目，供公眾和申請(qǐng)人及時(shí)查詢。藥審中心每年還發(fā)布年度藥品審評(píng)報(bào)告，詳細(xì)總結(jié)所有藥品注冊(cè)受理和審評(píng)審批情況、注冊(cè)申請(qǐng)存在的主要問(wèn)題，進(jìn)一步梳理重點(diǎn)品種情況和制度建設(shè)方面的成果，并提出下一年工作計(jì)劃。
此外，依據(jù)《赫爾辛基宣言》公開(kāi)臨床試驗(yàn)信息的明確規(guī)定，參考國(guó)際通行做法，藥審中心設(shè)立藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，要求申辦方在臨床試驗(yàn)受試者招募前登記信息，公開(kāi)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)、受試者人數(shù)、試驗(yàn)進(jìn)展，以及參與臨床試驗(yàn)的申辦方、研究者和倫理委員會(huì)的基本信息等。2020 年起，基于對(duì)該平臺(tái)登記信息的總結(jié)，藥審中心發(fā)布《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020 年）》，公開(kāi)臨床試驗(yàn)進(jìn)展信息，為新藥研發(fā)、資源配置和藥品審評(píng)審批提供參考[20]。
經(jīng)調(diào)研多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站， 包括WHO 嚴(yán)格監(jiān)管當(dāng)局FDA 和EMA，及近期通過(guò)NRA 評(píng)估的南非、越南、新加坡等國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，與之相比我國(guó)的臨床試驗(yàn)公開(kāi)信息內(nèi)容更詳實(shí)，透明度更高，更好地體現(xiàn)了對(duì)公眾知情權(quán)和受試者健康權(quán)的保護(hù)。
4、NRA 評(píng)估對(duì)臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的啟示
4.1 加強(qiáng)人力資源投入和隊(duì)伍建設(shè)
我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系承擔(dān)的任務(wù)極為繁重，以承擔(dān)技術(shù)審評(píng)的藥審中心為例，2020 年和2021 年受理的需技術(shù)審評(píng)的注冊(cè)申請(qǐng)分別為7147 件和9235件，較上一年分別增長(zhǎng)15.29%和29.11%，其中新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)分別為1548 件和2412 件，較上一年分別增長(zhǎng)51.62% 和55.81%[13-14]。以上數(shù)據(jù)表明，近年來(lái)我國(guó)技術(shù)審評(píng)任務(wù)特別是臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)任務(wù)飛速增長(zhǎng)，默示許可制度的實(shí)施進(jìn)一步強(qiáng)化了對(duì)臨床試驗(yàn)審評(píng)的時(shí)限要求，技術(shù)審評(píng)工作強(qiáng)度極高，審評(píng)人力資源需求的缺口較大。
疫苗作為一類特殊的藥品，廣泛應(yīng)用于健康人群，特別是嬰幼兒甚至是新生兒，風(fēng)險(xiǎn)較大，監(jiān)管工作要求較高。2020 年以來(lái)為應(yīng)對(duì)疫情，藥審中心啟動(dòng)了特別審評(píng)審批程序，在不降低標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上對(duì)新冠疫苗開(kāi)展了加速審批。此外，藥審中心在與疫苗申報(bào)企業(yè)開(kāi)展前期溝通交流、派員參加WHO 線上會(huì)議了解最新研發(fā)信息和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)等方面投入了較多審評(píng)資源，審評(píng)人力資源緊張進(jìn)一步加劇。筆者建議國(guó)家藥監(jiān)局及相關(guān)直屬單位如藥審中心等首先通過(guò)加快公開(kāi)招聘速度，以及合理分配現(xiàn)有人員等方式提高人力資源供給。其次，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化審評(píng)流程，減輕冗余程序帶來(lái)的資源浪費(fèi)。最后，建議采取積極措施盡快推動(dòng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查長(zhǎng)三角分中心、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查大灣區(qū)分中心發(fā)揮應(yīng)有的作用。
4.2 加強(qiáng)官方網(wǎng)站關(guān)于臨床試驗(yàn)資源的整合
目前，國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于臨床試驗(yàn)監(jiān)管的法律法規(guī)、制度文件、指導(dǎo)原則和工作程序，根據(jù)職責(zé)分工，分別發(fā)布于國(guó)家藥監(jiān)局和藥審中心的網(wǎng)站。如對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)緊密相關(guān)的生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求和收費(fèi)信息由國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布，生物制品注冊(cè)受理審查指南則由藥審中心發(fā)布。即使均屬于藥審中心同一監(jiān)管事項(xiàng)的不同文件，可能也分散位于通知公告、信息公開(kāi)、辦事指南等多個(gè)專欄?，F(xiàn)有網(wǎng)站界面對(duì)申請(qǐng)人和不具備注冊(cè)知識(shí)的普通公眾使用存在不便，信息查找較為困難?？紤]到藥審中心承擔(dān)了臨床試監(jiān)管的大部分職能，建議在藥審中心網(wǎng)站設(shè)立臨床試驗(yàn)專欄，將所有臨床試驗(yàn)監(jiān)管相關(guān)的法規(guī)指南、工作程序等文件進(jìn)行整合，降低信息獲取門檻，更好地服務(wù)公眾。
5、結(jié)語(yǔ)
疫苗國(guó)家監(jiān)管體系對(duì)保障疫苗質(zhì)量和公共用藥安全至關(guān)重要，我國(guó)疫苗監(jiān)管體系自2011 年至今已三次通過(guò)WHO 評(píng)估，證明監(jiān)管體系穩(wěn)定可靠，運(yùn)行良好，可為全球提供安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗產(chǎn)品，在此基礎(chǔ)上，我國(guó)已有數(shù)個(gè)疫苗通過(guò)WHO 預(yù)認(rèn)證，走出國(guó)門，助力全球公共衛(wèi)生事業(yè)。近年來(lái)，藥品審評(píng)審批制度改革工作推進(jìn)及《藥品管理法》《疫苗管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》等法律法規(guī)頒布實(shí)施或修訂進(jìn)一步提升了我國(guó)的臨床試驗(yàn)監(jiān)管水平，主要表現(xiàn)為臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ皆S可制度的確立和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制度的實(shí)施，極大加快了臨床研發(fā)過(guò)程；強(qiáng)化臨床試驗(yàn)期間監(jiān)管，推進(jìn)ICH 藥物警戒相關(guān)指導(dǎo)原則落地，使我國(guó)的臨床試驗(yàn)期間監(jiān)管水平與國(guó)際接軌；設(shè)立臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，每年發(fā)布藥品年度審評(píng)報(bào)告和新藥臨床試驗(yàn)?zāi)甓葓?bào)告，向公眾充分公開(kāi)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管信息，保障知情權(quán)和健康權(quán)。臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作的完善與監(jiān)管水平提高，使國(guó)家藥品監(jiān)督管理局順利通過(guò)CT 板塊評(píng)估，達(dá)到3級(jí)成熟度水平。下一步，建議結(jié)合GBT 部分亞指標(biāo)的評(píng)價(jià)要求，加強(qiáng)人力資源供給和調(diào)配，合理優(yōu)化工作流程，推進(jìn)分中心工作進(jìn)展，進(jìn)一步節(jié)約審評(píng)審批資源，穩(wěn)定審評(píng)隊(duì)伍；優(yōu)化官方網(wǎng)站信息，設(shè)立臨床試驗(yàn)專欄，將相關(guān)的法律法規(guī)、制度文件和指導(dǎo)原則集中呈現(xiàn)，增加網(wǎng)站的用戶友好程度，提高信息透明度和易獲取性。
引用本文
殷霄，蘇瑤，陳維，高晨燕＊，王海學(xué)＊.疫苗國(guó)家監(jiān)管體系評(píng)估臨床試驗(yàn)監(jiān)管板塊要求及對(duì)監(jiān)管工作的啟示[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2023.05（232）：8-17.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
