高活性原料藥（Highly potent active pharmaceutical ingredients，HPAPI）口服固體制劑通常用于治療一系列腫瘤疾病和慢性病。
然而，由于HPAPI較強(qiáng)的藥理活性，可能對(duì)環(huán)境和工人健康和安全產(chǎn)生潛在影響。在考慮生產(chǎn)安全性的同時(shí)，還必須保證藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，這使得管理HPAPI藥物項(xiàng)目變得復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性。對(duì)于這類藥物研發(fā)者和合同制造商（CMO）來(lái)說(shuō)，深刻理解產(chǎn)品分類和制造HPAPI藥物的復(fù)雜性非常重要。
為了有效地解決HPAPI生產(chǎn)中出現(xiàn)的挑戰(zhàn)，CMO合作伙伴必須具備良好的技術(shù)能力和運(yùn)營(yíng)能力，以便合規(guī)地制造HPAPI口服固體藥物制劑。因此，MAH委托生產(chǎn)時(shí)，選擇擅長(zhǎng)于HPAPI藥物生產(chǎn)管理的CMO伙伴是關(guān)鍵。
以下是在考慮委托生產(chǎn)口服固體劑時(shí)需要考慮的因素：
確定OELs/OEBs和相應(yīng)的處理/控制要求
高活性化合物產(chǎn)生的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)是根據(jù)職業(yè)暴露限度（occupational exposure limits，OELs）或職業(yè)暴露等級(jí)（occupational exposure bands，OEBs）來(lái)確定的。OEB分類系統(tǒng)將化合物對(duì)人體影響通常從輕微至嚴(yán)重進(jìn)行分類，然后根據(jù)分類等級(jí)確定處理/控制的相關(guān)要求。如果可用數(shù)據(jù)不足以確定化合物的OEL，通常就會(huì)使用OEB等級(jí)系統(tǒng)。這對(duì)于有效控制HPAPI藥物制劑的生產(chǎn)至關(guān)重要。
考慮控制策略
在建立HPAPI口服固體藥物制劑生產(chǎn)線時(shí)，全面的隔離策略是關(guān)鍵。首先要確定活性成分對(duì)從事相關(guān)工作的人員是否有潛在危害，其實(shí)施重點(diǎn)是“源頭控制”，即使用隔離器技術(shù)，防止操作人員在處理此類化合物期間的暴露風(fēng)險(xiǎn)。這是生產(chǎn)高質(zhì)量HPAPI口服固體藥物制劑的必要條件。
對(duì)于不需要專線生產(chǎn)的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確保已經(jīng)采取了合理的控制措施以防止交叉污染。但是，在使用共用設(shè)備時(shí)，職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)和OEL/OEB分類不一定反映隔離要求的相應(yīng)指標(biāo)。在生產(chǎn)高活性化合物時(shí)，需要特別考慮技術(shù)和流程控制，以確保操作人員的安全，并將交叉污染風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的水平。
共用生產(chǎn)設(shè)施的控制策略受很多因素的影響，其中在生產(chǎn)含HPAPI制劑時(shí)需要考慮的一些關(guān)鍵因素包括：
毒理學(xué)和效價(jià)信息：獲取職業(yè)安全和毒理學(xué)的專業(yè)知識(shí)和數(shù)據(jù)，以了解化合物對(duì)工作人員和患者造成的危害。
生產(chǎn)設(shè)施：需要控制室內(nèi)壓力，通過(guò)監(jiān)測(cè)和有效性驗(yàn)證來(lái)監(jiān)控和驗(yàn)證主要HPAPI處理區(qū)域。生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室空間周圍的氣閘必須提供適當(dāng)?shù)膲毫刂?，只有?jīng)過(guò)培訓(xùn)的員工才能進(jìn)入HPAPI處理區(qū)域。采暖、通風(fēng)和空調(diào)（HVAC）系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須以風(fēng)險(xiǎn)防控為基礎(chǔ)，確保適當(dāng)水平的AHU共享、過(guò)濾再循環(huán)或100%新鮮空氣的單向流。在過(guò)濾和處理含有高活性藥物成分的污染物時(shí)，隔離器、封閉式的通風(fēng)系統(tǒng)、一般的HVAC排氣系統(tǒng)等裝置中的過(guò)濾器必須使用可安全更換的過(guò)濾器。
設(shè)備和工藝：需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，確定防護(hù)要求以限制/消除工作人員的暴露和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。ISPE基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品生產(chǎn)工藝（Risk-MaPP）已被廣泛應(yīng)用于管理交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，以實(shí)現(xiàn)并維持產(chǎn)品質(zhì)量與操作員安全之間的適當(dāng)平衡。隔離策略需符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，包括一般通風(fēng)、局部負(fù)壓系統(tǒng)、隔離器（開放或密閉系統(tǒng)）中操作、及在線清洗等。
人員：確保對(duì)從事HPAPI產(chǎn)品處理和生產(chǎn)的人員進(jìn)行充分培訓(xùn)，并配備一支具備多年風(fēng)險(xiǎn)處理和控制經(jīng)驗(yàn)、毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)的專家團(tuán)隊(duì)。
在選擇生產(chǎn)HPAPI藥物的CMO時(shí)，需要綜合考慮以上因素，并與潛在的供應(yīng)商進(jìn)行充分的溝通和盡職調(diào)查。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)自身公司的需求和戰(zhàn)略，選擇與之相符的CMO合作，確保能夠滿足高附加值藥品生產(chǎn)的要求。
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