比較了2023年03月的正式版和2021年11月的征求意見稿，差異還是比較大的，現(xiàn)針對指南的重點內(nèi)容和本次修訂的主要事項進(jìn)行學(xué)習(xí)。
指南從研發(fā)階段、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段、生產(chǎn)階段，分別講述了共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理策略。對于現(xiàn)有品種的處理方式也作出了建議?；谠撝改弦呀?jīng)發(fā)布，我們目前注冊和監(jiān)管工作程序中，有幾個環(huán)節(jié)，已經(jīng)是不可避免要向監(jiān)管、審評、核查機(jī)構(gòu)呈現(xiàn)企業(yè)的藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理情況的，例如：藥品生產(chǎn)許可證變更申請（A證新增劑型生產(chǎn)線、B、C、D證新增所有產(chǎn)品）、藥品注冊現(xiàn)場核查的生產(chǎn)現(xiàn)場部分、藥品GMP符合性檢查。例如我們要進(jìn)行一個委托生產(chǎn)品種的注冊申請，如果共線生產(chǎn)風(fēng)險評估不符合要求，意味著許可證變更難以通過，注冊申請難以受理和批準(zhǔn)。
所以，從嚴(yán)謹(jǐn)一點的角度，我們可以理解為，這個指南是指導(dǎo)我們重新評估現(xiàn)有品種共線生產(chǎn)風(fēng)險的文件，是指導(dǎo)企業(yè)謹(jǐn)慎評估新增品種共線生產(chǎn)風(fēng)險的文件，是指導(dǎo)企業(yè)從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)管理各個部門角度出發(fā)，更新梳理內(nèi)部管理流程，各司其責(zé)地做好藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理的重要文件。
把幾個關(guān)注點提煉在前面：
1、OEB等級劃分標(biāo)準(zhǔn)和高毒性、高活性藥物定義變化
正式版去掉了原征求意見稿里的OEB等級劃分標(biāo)準(zhǔn)——改為“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險，使用具有科學(xué)性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)工具，制定高毒高活藥品的分類分級標(biāo)準(zhǔn)，對于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。”（企業(yè)要有自己的分類分級標(biāo)準(zhǔn)）
正式版去掉了“高毒性、高活性”藥物的定義（高毒性、高活性產(chǎn)品對于職業(yè)暴露限值（OEL）和職業(yè)暴露等級（OEB）為4和5的產(chǎn)品可以認(rèn)為是高毒高活產(chǎn)品）——改為“①高毒高活產(chǎn)品、②非高毒高活產(chǎn)品、③潛在的高毒性或極高毒性的產(chǎn)品”。目前在其他注冊或監(jiān)管要求里，例如《藥品生產(chǎn)場地管理文件指南（試行）》中，場地主文件是要求列出高毒性、高活性、高致敏性文件的，因此要求企業(yè)按指南規(guī)范以上三類產(chǎn)品的定義。
在附錄的舉例中，企業(yè)自己制定了高毒高活藥品的分類分級標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)查閱研發(fā)毒理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，擬新增的抗腫瘤藥產(chǎn)品存在發(fā)育和生殖毒性，參考文獻(xiàn)《Threshold of Toxicological Concern (TTC) forDevelopmental and Reproductive Toxicity of Anticancer Compounds》進(jìn)行了殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置。
2、活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的建立要求
活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料結(jié)合實際生產(chǎn)情況建立，并在產(chǎn)品生命周期內(nèi)進(jìn)行定期評估。
評估過程應(yīng)遵循HBEL、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等的制定策略，并記錄評估過程，包含但不限于物質(zhì)毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PDE計算過程校正因子的選擇、用于識別危害的參考文獻(xiàn)或原始試驗數(shù)據(jù)等。——基于該要求，我們用于進(jìn)行風(fēng)險評估的毒理數(shù)據(jù)不再可以是一個沒頭沒尾的數(shù)值，而不知道是怎么來的。很顯然基于不同的毒理試驗文獻(xiàn)來計算，往往會得出不同的校正因子、甚至不同的可否共線評估結(jié)論。所以至少應(yīng)該有科學(xué)的規(guī)范文件、受控的文件，用于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如PDE值）的計算。
該指南和目前已執(zhí)行的其他新法配套文件是要求一致的——在2021年國家核查中心發(fā)布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》就已經(jīng)指出，應(yīng)當(dāng)建立有效的清潔程序并經(jīng)驗證，其活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)當(dāng)基于毒理實驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評估。這里我們要提一下傳統(tǒng)的做法是什么，傳統(tǒng)方法（如1/1000最低日治療劑量、10ppm方法等）限度不一定更寬，但是基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標(biāo)準(zhǔn)（如PDE值）在評估清潔殘留數(shù)據(jù)時更具有科學(xué)性和優(yōu)勢，可以對活性物質(zhì)、清潔劑、降解或變性的活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)碎片、其他物料建立殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。
3、應(yīng)當(dāng)在研發(fā)階段進(jìn)行清潔工藝和殘留物檢測方法的開發(fā)。清潔方法的開發(fā)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬商業(yè)生產(chǎn)中物料能夠接觸的設(shè)備表面材質(zhì)。
4、關(guān)于已有品種該怎么處理
對于大多數(shù)化合物，傳統(tǒng)限度值相對于PDE值是相對嚴(yán)格的，但是對于某些抗生素類、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物或高活性產(chǎn)品，傳統(tǒng)限度值可能會超過PDE值，如果采用傳統(tǒng)方法設(shè)定的限值，對患者長期暴露可能起不到充分保護(hù)，應(yīng)提供理由說明如何為高危害的藥物提供充分的保護(hù)。
對于現(xiàn)有產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)從傳統(tǒng)的方法轉(zhuǎn)為基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)數(shù)據(jù)評估時，當(dāng)PDE值高于歷史限值時，可選擇繼續(xù)采用歷史限值，也可以經(jīng)綜合評估將歷史使用的清潔限值設(shè)置為警戒限，超出清潔限度警戒限的結(jié)果應(yīng)當(dāng)予以調(diào)查，并在適當(dāng)情況下采取糾正措施，以使清潔工藝性能處于清潔限度警戒限內(nèi)，保證足夠的清潔水平。重復(fù)多次超出清潔限度警戒限是不可接受的，說明這種清潔工藝不可靠。如果PDE方法計算出的限值低于歷史殘留限值，則應(yīng)當(dāng)使用基于PDE的新殘留限度，并評估對已建立的清潔驗證和清潔工藝的影響。
5、持有人新增受托生產(chǎn)企業(yè)后，或當(dāng)受托生產(chǎn)企業(yè)新增共線生產(chǎn)品種時，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)要及時評估或更新產(chǎn)品共線策略。
1、總則
1.1目的
將避免共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染、交叉污染，改為最大程度降低共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染、交叉污染，強(qiáng)調(diào)科學(xué)確定殘留的可接受限度。
1.2范圍
正式稿在征求意見稿的基礎(chǔ)上，補充強(qiáng)調(diào)了原料藥登記人、原料藥，適用于本指南。
2、基本原則
2.1法律法規(guī)優(yōu)先原則
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是否有法規(guī)明確 |
原則 |
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專線生產(chǎn) |
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法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)明確使用獨立或?qū)Ｓ玫膹S房、設(shè)施、設(shè)備的 |
持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求執(zhí)行。 |
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法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)未明確規(guī)定的 |
持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素，評估多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性，并形成共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告。 |
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當(dāng)藥品具有如下風(fēng)險時，也需要專用設(shè)施或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)： |
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（1）毒理學(xué)評價得出的科學(xué)數(shù)據(jù)不支持交叉污染風(fēng)險可控的； |
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（2）無法通過清潔驗證證明清潔方法有效性的，如毒理學(xué)評價得到的相關(guān)殘留限度不能通過已驗證的分析方法檢出； |
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（3）污染和交叉污染風(fēng)險不能通過技術(shù)措施和/或操作過程及流程管理得到充分控制的。 |
法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)明確使用獨立或?qū)Ｓ玫膹S房、設(shè)施、設(shè)備的，目前主要包括：高致敏性藥品、性激素類避孕藥等。
2.2 MAH主責(zé)原則
品種相關(guān)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)由MAH負(fù)責(zé)提供：
正式稿與征求意見稿一項的區(qū)別在于，把原征求意見稿中與品種相關(guān)的藥理毒理或基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limits, HBEL）等信息的主責(zé)方，從受托生產(chǎn)企業(yè)改為藥品上市許可持有人。即，MAH要負(fù)責(zé)向受托生產(chǎn)企業(yè)提供品種相關(guān)的藥理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息，這是用于評估是否該品種是否能在某產(chǎn)線生產(chǎn)的關(guān)鍵性數(shù)據(jù)。
MAH的職責(zé)：
對持有品種的共線生產(chǎn)可行性和可控性負(fù)主體責(zé)任；
應(yīng)當(dāng)向受托藥品生產(chǎn)企業(yè)提供品種相關(guān)的藥理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息；
審核批準(zhǔn)受托生產(chǎn)企業(yè)提供的共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告；
對受托藥品生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)風(fēng)險控制措施進(jìn)行定期審核；
變更告知、變更評估和變更控制、變更相關(guān)申報工作。
受托藥品生產(chǎn)企業(yè)的職責(zé)：
根據(jù)產(chǎn)品共線情況進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，評估內(nèi)容包括但不限于共線生產(chǎn)的產(chǎn)品信息（如共線生產(chǎn)產(chǎn)品的藥理毒理或基于健康的暴露限度（HBEL）等信息）、廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備情況以及現(xiàn)有清潔方法等。
變更告知、變更評估和變更控制。
關(guān)于可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更：
持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范要求開展變更控制。任何一方發(fā)生可能影響受托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的變更時，應(yīng)當(dāng)及時書面告知對方。持有人應(yīng)當(dāng)全面評估變更對委托生產(chǎn)產(chǎn)品污染和交叉污染的影響，按程序?qū)徍伺鷾?zhǔn)變更申請、報告。
2.3 生命周期原則
（1）藥品共線生產(chǎn)策略生命周期原則
持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期審核和回顧各階段共線生產(chǎn)策略，如新增商業(yè)化生產(chǎn)藥品、生產(chǎn)處方及工藝變更、原有設(shè)備設(shè)施的變更、臨時引入非商業(yè)化品種或發(fā)生其他重大變更等均有可能引入新的污染和交叉污染風(fēng)險，持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)需要重新進(jìn)行共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，根據(jù)評估結(jié)果更新糾正和預(yù)防措施。
（2）清潔驗證生命周期原則
在藥品研發(fā)階段推薦引入基于生命周期的清潔驗證理念，收集用于清潔驗證的藥理、毒理研究數(shù)據(jù)，為開發(fā)清潔工藝提供科學(xué)數(shù)據(jù)；在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段進(jìn)行清潔效果確認(rèn)；在藥品生產(chǎn)及上市后階段開展清潔驗證和清潔工藝的持續(xù)確認(rèn)。
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第一階段：清潔工藝設(shè)計和開發(fā) |
根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)過程中所獲得的藥理、毒理、溶解性等信息，進(jìn)行清潔工藝設(shè)計及轉(zhuǎn)移、放大，繼而確定清潔工藝。 |
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第二階段：清潔工藝驗證 |
確保開發(fā)和設(shè)計的清潔工藝可重復(fù)產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。 |
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第三階段：持續(xù)清潔工藝確認(rèn) |
確保持續(xù)監(jiān)控清潔過程關(guān)鍵參數(shù)和清潔效果，定期確認(rèn)手工清潔的清潔效果，確保清潔工藝處于受控狀態(tài)。 |
2.4 質(zhì)量風(fēng)險管理原則
（1）應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險進(jìn)行評估，最大程度降低藥品的污染和交叉污染，保證藥品質(zhì)量；
（2）質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在的風(fēng)險級別相適應(yīng)；
（3）風(fēng)險管理流程是動態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的。風(fēng)險管理結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為改進(jìn)質(zhì)量管理的一部分，應(yīng)當(dāng)定期審核風(fēng)險管理流程的輸出內(nèi)容，以確保其適用性。
2.5 風(fēng)險控制措施與收益整體平衡原則
風(fēng)險控制措施應(yīng)當(dāng)與存在的風(fēng)險級別相適應(yīng)，盡量避免增加或引入新的風(fēng)險，或確保引入的新風(fēng)險能夠得到有效控制。
3、藥品研發(fā)階段的共線生產(chǎn)策略
藥品研發(fā)階段應(yīng)當(dāng)充分考察研發(fā)樣品的藥理、毒理和理化性質(zhì)，評估研發(fā)樣品的危害程度；
評估工作需研發(fā)、注冊及具有藥理、毒理學(xué)背景知識的人員參與；
需對樣品臨床前或臨床藥學(xué)、毒理學(xué)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、審核、分析、計算；
對制定清潔方法、殘留限度、檢測方法，設(shè)計清潔工藝等方面進(jìn)行全面研究。
3.1 藥品的毒理學(xué)評估和基于健康的暴露限度評價
①在藥品研發(fā)過程中，要充分收集樣品毒理學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)，如急性毒性試驗、長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗、過敏性試驗等的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，判定備選化合物是否具有高致敏性、高活性，研究化合物的劑量-反應(yīng)關(guān)系、臨界效應(yīng)等。
②同時需要關(guān)注化學(xué)物質(zhì)基于健康的暴露限度（HBEL）。在評價HBEL時，每日允許暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）及每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure, ADE)是被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)，PDE/ADE的計算常用到未觀察到作用水平（No Observed Effect Level, NOEL）或觀察到作用的最低水平（Lowest Observed Effect Level, LOEL）等。
③化合物的溶解性等理化性質(zhì)對清潔方法和清潔劑的選擇也有很大影響，需進(jìn)行充分研究。
3.2 清潔工藝的設(shè)計和開發(fā)
應(yīng)當(dāng)在研發(fā)階段進(jìn)行清潔工藝和殘留物檢測方法的開發(fā)。
清潔方法的開發(fā)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬商業(yè)生產(chǎn)中物料能夠接觸的設(shè)備表面材質(zhì)。
在清潔工藝開發(fā)過程中需要考慮以下幾點：
（1）可行性：在開發(fā)清潔工藝時，應(yīng)當(dāng)考慮藥品溶解性、殘留物檢測方法的靈敏度，清潔劑的特性，清潔工藝的可操作性等。
（2）合理性：應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮活性物質(zhì)殘留限值設(shè)定的合理性，若殘留限度設(shè)置過低，在清潔設(shè)備過程中是否需要長時間停機(jī)，是否需要增加額外的人工清潔操作，是否因使用大量的溶劑或其他化學(xué)物質(zhì)而帶來其他風(fēng)險等。
清潔工藝設(shè)計和開發(fā)過程中的典型活動包含但不限于以下方面：
確定基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)數(shù)據(jù)評估所得的活性物質(zhì)殘留限值、分析殘留物特性、選擇清潔劑、完成回收率研究、選擇或開發(fā)經(jīng)驗證的殘留物檢測方法、制定清潔驗證策略；
確認(rèn)設(shè)備設(shè)計（如有）、對設(shè)備分組、定義限值和可接受標(biāo)準(zhǔn)、按照質(zhì)量風(fēng)險管理原則擬定清潔工藝關(guān)鍵控制參數(shù)、效果監(jiān)測指標(biāo)等。
多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時，如能獲取藥理、毒理數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)確?；谒幚?、毒理數(shù)據(jù)計算的活性成分殘留能夠檢出、開發(fā)出足夠靈敏的檢測方法是非常重要的。如果殘留物的危害等級很高，但清潔工藝能將殘留物清潔到可接受的殘留限度之下，并且檢測方法有效，結(jié)合必要的控制措施，在這種情況下多產(chǎn)品共線生產(chǎn)產(chǎn)生的污染和交叉污染風(fēng)險也可以被認(rèn)為得到了有效控制。
4、技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的共線生產(chǎn)策略
包括藥品從研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移或者處于商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品從一個生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移至另一個生產(chǎn)場地。
技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的相關(guān)試驗和研究結(jié)果可作為共線生產(chǎn)風(fēng)險評估的一部分。
應(yīng)當(dāng)結(jié)合技術(shù)轉(zhuǎn)移接受方的硬件及軟件條件，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共線的可行性，并有相應(yīng)的風(fēng)險評估報告。
可參照但不限于以下方面進(jìn)行風(fēng)險識別和分析：（風(fēng)險評估怎么做？可以至少含以下信息）
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序號 |
類別 |
風(fēng)險識別和分析舉例 |
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1 |
擬共線生產(chǎn)品種的特性 |
• 產(chǎn)品類別（如化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料等）• 活性、毒性（如是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄、基因毒性、致癌性等，PDE/ADE值、職業(yè)接觸限值（OEL）、毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）等）• 致敏性• 溶解度• 活性微生物• 性狀（如：顏色、氣味、粘度等）• 物質(zhì)狀態(tài)（如：固態(tài)、液態(tài)等）• 揮發(fā)條件• 穩(wěn)定性 |
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2 |
共線生產(chǎn)品種的工藝 |
• 最終滅菌或無菌生產(chǎn)工藝• 采用生物工藝進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險）• 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）• 其他 |
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3 |
共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途 |
• 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等） • 臨床適應(yīng)癥• 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥• 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）• 用藥劑量• 長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性） |
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4 |
擬共線品種的廠房、設(shè)施共用情況 |
• 廠房、空調(diào)系統(tǒng)• 設(shè)備種類、材質(zhì)• 清潔難易程度、清潔方法與清潔驗證• 設(shè)備控制方式及生產(chǎn)能力• 暴露情況，包括識別暴露的潛在途徑和來源等 |
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5 |
其他 |
生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險評估的范圍、正式程度和文件化水平應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)。 |
4.1 特殊品種共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素
4.1.2 臨床試驗用藥品與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)
應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，進(jìn)
行共線生產(chǎn)可行性的風(fēng)險評估，包括對共線生產(chǎn)品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險（如兒童）以及藥理毒理等因素（如ADE值，PDE值，TTC值）和清潔后殘留物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)的評價，同時增加預(yù)防交叉污染的措施，進(jìn)行清潔確認(rèn)等。
在進(jìn)行風(fēng)險評估時，應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：
（1）對于藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)不充分的早期臨床試驗用藥品的生產(chǎn)宜使用專用或獨立的生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備（如一次性使用技術(shù)）；臨床試驗用藥品共線生產(chǎn)不可避免時，根據(jù)產(chǎn)品的特性可采用階段性生產(chǎn)和清潔確認(rèn)相結(jié)合方式。
（2）每批臨床試驗用藥品生產(chǎn)后可采用目視并結(jié)合擦拭法和淋洗水法進(jìn)行清潔效果確認(rèn)，如出現(xiàn)檢測結(jié)果超過預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，可以采用重復(fù)清潔或優(yōu)化改善清潔操作，再次取樣檢測殘留物水平，確保殘留水平滿足預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
4.1.2 中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)
中藥產(chǎn)品與化學(xué)藥品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)重點考慮化學(xué)藥品對中藥產(chǎn)品產(chǎn)生污染的可能性，以及中藥產(chǎn)品對化學(xué)藥品性狀（如顏色）的影響。
在進(jìn)行風(fēng)險評估時應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：
（1）是否含有毒性藥材或飲片
對含有毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒性的大小、炮制工藝特點等進(jìn)行分析和控制。
毒性藥材（如醫(yī)療用毒性藥品管理辦法規(guī)定的品種）的加工、炮制應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他飲片生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開，生產(chǎn)的廢棄物應(yīng)當(dāng)經(jīng)過處理并符合要求。
處方中含有某些毒性較大飲片的中藥注射劑，建議生產(chǎn)設(shè)備專用，提取溶媒回收利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估確定回收利用的次數(shù)；含有某些毒性較大飲片的口服制劑，建議盡可能使用專用設(shè)備，如不能專用的應(yīng)當(dāng)采取階段性生產(chǎn)等方式降低交叉污染風(fēng)險，提取溶媒回收利用不建議用于其他產(chǎn)品或用途，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估確定回收利用的次數(shù)。
（2）是否含有大量揮發(fā)性成分
含有大量揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)重點考慮處理工藝對產(chǎn)品中揮發(fā)性成分的影響，同時考慮揮發(fā)性成分脂溶特性，評估清潔溶劑適用性。
（3）檢測方法靈敏度
部分不含毒性成分的中藥產(chǎn)品組分復(fù)雜，可檢測指標(biāo)性成分含量較低，檢測方法靈敏度低，當(dāng)無法直接檢測殘留物的限度時，可以選擇其他具有代表性的參數(shù)進(jìn)行測試，制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)，并對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)和驗證。
（4）清潔方法
應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥產(chǎn)品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目視干凈應(yīng)當(dāng)作為清潔的一項基本的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
4.1.3 生物制品共線生產(chǎn)
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄、《中國藥典》等規(guī)定不能共線生產(chǎn)的不得共線生產(chǎn)。
（1）生物制品生產(chǎn)過程中生物安全性要求比較高，多產(chǎn)品共線生產(chǎn)前，需要重點評估新引入物料、產(chǎn)品是否有可能帶來生物安全性的風(fēng)險，例如TSE（BSE）的確認(rèn)、外源因子、菌毒種的污染、病原微生物的泄露或生物安全防護(hù)水平等。
（2）生物制品的部分工藝步驟存在活細(xì)菌、真菌、病毒或細(xì)胞等活體物質(zhì)的特點，對于不同活體物質(zhì)共線生產(chǎn)時由于活體物質(zhì)容易造成交叉污染，需要采取控制措施避免泄漏和交叉污染。存在暴露或泄漏可能的工藝應(yīng)當(dāng)充分評估暴露或泄漏后的處理措施是否有效。
（3）治療類生物制品共線生產(chǎn)時，除了需要關(guān)注活體物質(zhì)（如細(xì)菌、病毒、細(xì)胞等）交叉污染的風(fēng)險外，還需要關(guān)注非活體物質(zhì)（如蛋白、多肽、核酸等）的污染和交叉污染。
（4）預(yù)防類生物制品共線生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注細(xì)菌、病毒、細(xì)胞的可繁殖和復(fù)制的特性，結(jié)合減毒活疫苗、滅活疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗或核酸疫苗等生產(chǎn)工藝、安全性的差異，以及清潔不充分導(dǎo)致的細(xì)菌、病毒、細(xì)胞活體生物及殘留蛋白、碎片、核酸等帶來的交叉污染。
（5）原核生物表達(dá)的生物制品和真核生物表達(dá)的生物制品多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時，在共線生產(chǎn)評估時應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注原核生物可能污染環(huán)境和其他產(chǎn)品的工序（如取樣、開口操作等）。
（6）不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。某些情況下根據(jù)產(chǎn)品的特性，如與某些化學(xué)藥品（如多肽類）在制劑階段共線生產(chǎn)，要特別注意化學(xué)藥品的毒理藥理等特性對于生物制品的影響，避免生物制品被化學(xué)藥品污染后發(fā)生變性，同時也要關(guān)注病原微生物類生物制品對化學(xué)藥品產(chǎn)生的影響。
（7）對于抗體偶聯(lián)藥物和其他生物制品的共線生產(chǎn)，要充分評估偶聯(lián)物的毒理藥理特性，按照偶聯(lián)物和抗體的活性評估產(chǎn)品涉及的所有組成部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯(lián)藥物，可參照激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線的內(nèi)容進(jìn)行控制，并增加考慮不同產(chǎn)品間可偶聯(lián)雜質(zhì)的交叉污染風(fēng)險。
（8）相對于傳統(tǒng)的生產(chǎn)系統(tǒng)（如不銹鋼系統(tǒng)），一次性使用技術(shù)（如一次性培養(yǎng)袋和儲存袋、一次性對接器、一次性過濾濾芯或硅膠管道等）是更好防止交叉污染的方式。在充分確認(rèn)一次性使用技術(shù)密閉性的條件下，生物制品的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)宜使用一次性使用技術(shù)。如使用傳統(tǒng)的生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險評估，并使用經(jīng)驗證的密閉設(shè)備、空間消毒、表面消毒、在線清潔和滅菌及氣流保護(hù)等措施，避免產(chǎn)品的交叉污染。
（9）對于體內(nèi)（in vivo）基因治療用產(chǎn)品（如病毒載體類產(chǎn)品、核酸類產(chǎn)品、細(xì)菌載體類產(chǎn)品）存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合體（如病毒等）可能繁殖或者復(fù)制的特點，在共線生產(chǎn)時需要采取與風(fēng)險等級相適應(yīng)的控制措施來防止污染和交叉污染。
4.1.4 最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線生產(chǎn)ê
一般情況下，不建議最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線。
特殊情況下，如果擬采用最終滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的兩類產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)充分考慮二者不同的無菌工藝控制點，特別是最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程不應(yīng)當(dāng)對非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)質(zhì)量管理等帶來不利影響。
應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的、正式的風(fēng)險評估并采取有效的控制措施，確保能夠按照非最終滅菌產(chǎn)品對物料、廠房、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等要求來規(guī)范最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)管理，降低最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程對廠房設(shè)施與設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境帶來的微生物、內(nèi)毒素、顆粒污染風(fēng)險，持續(xù)保持操作人員無菌保證意識。
也就是說，按非終端滅菌的要求管理最終滅菌產(chǎn)品的人機(jī)料法環(huán)各個方面。
4.1.5 某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)
在符合法規(guī)要求的前提下，對于某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估需考慮盡可能降低污染和交叉污染風(fēng)險，如共線生產(chǎn)風(fēng)險較高且風(fēng)險不可控的，必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；
如共線生產(chǎn)風(fēng)險較高或中等但可通過采取特別防護(hù)措施，并有必要的驗證數(shù)據(jù)支持的，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
在進(jìn)行風(fēng)險評估時應(yīng)當(dāng)特別考慮以下因素：
（1）生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。
（2）在特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等），某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品不可避免共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)采取特別防護(hù)措施，如：
產(chǎn)塵區(qū)域空氣凈化系統(tǒng)可采取直排方式；
直接接觸物料和難于清潔的生產(chǎn)設(shè)備可采用一次性使用技術(shù)或?qū)Ｓ妹荛]設(shè)備，易于清潔的共用設(shè)備清潔后殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)；
經(jīng)必要的驗證能夠證明物料轉(zhuǎn)運、人員操作等機(jī)械轉(zhuǎn)移過程潛在的污染和交叉污染風(fēng)險得到有效控制。
并可采取階段性生產(chǎn)方式，避免頻繁更換品種導(dǎo)致的污染和交叉污染的風(fēng)險。
在更換品種時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行共用設(shè)備清潔確認(rèn)，保證設(shè)備殘留符合限度標(biāo)準(zhǔn)。
還應(yīng)當(dāng)使用必要的控制措施并進(jìn)行驗證（廠房清潔驗證、設(shè)備清潔驗證、空調(diào)系統(tǒng)防止交叉污染的驗證、避免通過人員產(chǎn)生交叉污染的措施等）證明空氣凈化系統(tǒng)潛在的交叉污染風(fēng)險得到有效控制。
對于激素類產(chǎn)品共線生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險評估時，尤其應(yīng)當(dāng)考慮對共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途，如：給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）、臨床適應(yīng)癥、用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）、用藥劑量、是否長期用藥等。
（3）高毒高活藥品★
藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險，使用具有科學(xué)性和代表性的工具，如基于健康的暴露限度（HBEL）或其他毒理學(xué)、藥理學(xué)數(shù)據(jù)工具，制定高毒高活藥品的分類分級標(biāo)準(zhǔn)，對于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。（相較于征求意見稿，這里去掉了明確的OEB等級劃分，而是改為讓生產(chǎn)企業(yè)自己制定高毒高活藥品的分類分級標(biāo)準(zhǔn)）
對于高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，需要特別關(guān)注產(chǎn)品的毒理、藥理和活性，在整個廠房設(shè)計、設(shè)備選型、人物流流向、生產(chǎn)管理中采取合理有效的預(yù)防管理措施，避免高毒高活產(chǎn)品對生產(chǎn)環(huán)境的影響，盡可能使用專用設(shè)施、專用設(shè)備、一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，避免和減少對其他產(chǎn)品的影響。
①應(yīng)當(dāng)首先考慮藥品中是否含有DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)，如有，應(yīng)參照ICH M7(R1)或其他科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)制定DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)可接受限度；對于在早期毒理實驗中發(fā)現(xiàn)有潛在發(fā)育或生殖障礙毒性的抗腫瘤藥，其可接受限度也可參考ICH M7(R1)等科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。上述兩類藥品與其他藥品共線生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)考慮毒性雜質(zhì)帶來的風(fēng)險，如不能將風(fēng)險降低至可接受水平，則需要專線生產(chǎn)。
②對于均為高毒高活多產(chǎn)品特殊情況下需要進(jìn)行共線生產(chǎn)的，應(yīng)在生產(chǎn)過程中采取特殊的預(yù)防和控制措施，盡可能分階段生產(chǎn)，使用專用設(shè)備、一次性使用技術(shù)或密閉設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，并且在生產(chǎn)后進(jìn)行產(chǎn)品去除和清場清潔，對清潔后的設(shè)備設(shè)施的殘留物進(jìn)行取樣檢測，殘留限度合格后才能進(jìn)行下一個高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，如產(chǎn)品切換方式經(jīng)過清潔驗證，可周期性取樣檢測等。
③不建議高毒高活產(chǎn)品與其他非高毒高活的產(chǎn)品共線生產(chǎn)。特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等），如經(jīng)過充分的風(fēng)險評估，采取相應(yīng)的控制措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，但應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施（如使用一次性技術(shù)、每批生產(chǎn)后進(jìn)行清潔確認(rèn)）。
④如果對于產(chǎn)品（原料藥和制劑）毒性未知，但基于科學(xué)和經(jīng)驗分析其有可能為潛在的高毒性或極高毒性的產(chǎn)品，共線生產(chǎn)管理建議按照高毒高活產(chǎn)品處理。在共線生產(chǎn)的設(shè)計和實踐中需要考慮其產(chǎn)品的毒理學(xué)特殊性，盡可能采取密閉系統(tǒng)、專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)，盡可能避免產(chǎn)品的泄露和殘留，由于產(chǎn)品的毒性未知，建議避免與高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)，也盡可能避免和非高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)。
對于高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估，本指南給出了某企業(yè)的案例僅供參考，詳見附錄部分。
4.1.6 細(xì)胞治療產(chǎn)品共線生產(chǎn)
細(xì)胞治療產(chǎn)品多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時，需要采取與風(fēng)險等級相適應(yīng)的控制措施來防止污染和交叉污染。進(jìn)行活體生物生產(chǎn)以后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅活和清潔，滅活和清潔的效果應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。
4.1.7 麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生產(chǎn)
對于麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品的共線生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品安全管理風(fēng)險和潛在的污染和交叉污染風(fēng)險，嚴(yán)格按國家有關(guān)管理規(guī)定執(zhí)行。如采用共用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)時，不得對其他麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品或普通藥品的質(zhì)量和安全產(chǎn)生不利影響。
4.1.8 青霉素類及β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等產(chǎn)品共線生產(chǎn)
化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉素類和頭孢菌素類藥品。近些年來，又出現(xiàn)了碳青霉烯類、單環(huán)β－內(nèi)酰胺類以及β－內(nèi)酰胺酶抑制劑等藥品。
對于β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)，需要嚴(yán)格按國家有關(guān)管理規(guī)定執(zhí)行，同時也可以參考結(jié)合ICH Q7《原料藥的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》第4.4章節(jié)和《ICH Q7 問答部分》4.1部分，關(guān)于高致敏性藥品包括青霉素類、β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)要求。
（1）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
（2）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。
（3）凡采用半合成工藝生產(chǎn)碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產(chǎn)制劑的，均必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。
（4）某些起始物料為非發(fā)酵中間體（如7-氨基頭孢烷酸（7-ACA））物料且采用全合成工藝所得的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（如全合成的碳青霉烯類藥品、全合成的單環(huán)β－內(nèi)酰胺類藥品氨曲南等）在對其生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)檔案、臨床應(yīng)用（包括其致敏性）等進(jìn)行充分風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，其原料藥和采用此原料生產(chǎn)制劑的，在設(shè)計并實施有效的防止交叉污染和混淆的預(yù)防策略后，原則上可以允許與其他普通化學(xué)類藥品共線生產(chǎn)。
盡管如此，也應(yīng)當(dāng)盡量專線生產(chǎn)，如不能避免與其他非β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品共線生產(chǎn)時，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注上市后藥物警戒工作，并定期進(jìn)行風(fēng)險評估工作。一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮與其他化學(xué)藥品分開，單獨生產(chǎn)。
（5）對于β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，多為類似青霉素類和β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類的產(chǎn)品，為確保藥品質(zhì)量，避免青霉素類與頭孢菌素類產(chǎn)品之間的交叉致敏，生產(chǎn)含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑抗生素復(fù)方制劑的生產(chǎn)企業(yè)，在選擇原料藥供應(yīng)商時，必須根據(jù)其配伍對象考察相關(guān)原料藥的生產(chǎn)條件，避免青霉素類產(chǎn)品與頭孢菌素類產(chǎn)品交叉污染。
4.2 設(shè)備清潔驗證應(yīng)當(dāng)考慮的因素
4.2.1 清潔工藝驗證方案的制定
清潔驗證是證明清潔工藝可將活性物質(zhì)、清潔劑、微生物、內(nèi)毒素等污染清除至可接受水平的文件化證據(jù)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)至少在產(chǎn)品上市放行前完成清潔工藝驗證工作。
4.2.2 清潔驗證的實施及清潔程序的確認(rèn)
持有人應(yīng)當(dāng)對新產(chǎn)品的清潔方法的重現(xiàn)性和殘留檢測限度進(jìn)行評估，確保清潔方法和殘留檢測限度分析方法得到完整準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移，清潔方法的重現(xiàn)性確認(rèn)可在中試車間進(jìn)行，也可隨產(chǎn)品試生產(chǎn)批在目標(biāo)商業(yè)化車間生產(chǎn)線進(jìn)行。
4.2.3 清潔可接受限度
活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料結(jié)合實際生產(chǎn)情況建立，并在產(chǎn)品生命周期內(nèi)進(jìn)行定期評估。
評估過程應(yīng)遵循HBEL、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)等的制定策略，并記錄評估過程，包含但不限于物質(zhì)毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PDE計算過程校正因子的選擇、用于識別危害的參考文獻(xiàn)或原始試驗數(shù)據(jù)等。
5、藥品生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)策略
藥品生產(chǎn)階段應(yīng)當(dāng)針對共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染途徑制定可行的控制措施，不定期對控制措施的執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，以確保持續(xù)有效地執(zhí)行控制措施。在藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染和交叉污染的途徑主要包括以下幾個方面：
（1）殘留（Retention）
指更換產(chǎn)品時直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下，通過共用設(shè)備將一種產(chǎn)品殘留帶入到接續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)內(nèi)表面產(chǎn)品A的清潔未達(dá)到要求的清潔限度，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B使用該混合機(jī)時導(dǎo)致混合機(jī)內(nèi)表面殘留的產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染。
（2）機(jī)械轉(zhuǎn)移（Mechanical Transfer）
指更換產(chǎn)品時非直接接觸產(chǎn)品的設(shè)施、設(shè)備外表面未能清潔至目視合格，將產(chǎn)品通過操作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品中引起的污染和交叉污染；如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時共用某混合機(jī)，產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)束后混合機(jī)外表面產(chǎn)品A的清潔不完全，接下來生產(chǎn)產(chǎn)品B時操作人員手套接觸殘留在混合機(jī)外表面的產(chǎn)品A，導(dǎo)致產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交叉污染。
（3）空氣傳播（Airborne Transfer）
指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個產(chǎn)品中。
（4）混淆（Mix-up）
指生產(chǎn)過程中因物料、產(chǎn)品等的混淆（多為系統(tǒng)設(shè)計缺陷和人為失誤），或標(biāo)簽錯誤導(dǎo)致物料或產(chǎn)品的混淆，而導(dǎo)致污染和交叉污染。
5.1 交叉污染途徑的影響因素及控制策略
5.1.1 殘留
殘留的影響因素與清潔工藝驗證的科學(xué)性和清潔工藝的有效執(zhí)行相關(guān)。在清潔工藝中，應(yīng)當(dāng)全面考慮涉及難以清潔物質(zhì)的清潔方法，這些物質(zhì)可能因潮濕，形成粘稠的固體，也可能因干燥，在表面形成致密的結(jié)塊。
5.1.2 機(jī)械轉(zhuǎn)移
機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有可能的途徑。藥品GMP通常為控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染提供管理措施。需要對生產(chǎn)過程每個工藝步驟進(jìn)行全面評估，以確保識別和評估所有潛在風(fēng)險。應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對被污染器具、設(shè)備的管理和控制，轉(zhuǎn)換產(chǎn)品時徹底清場，不同品種同時生產(chǎn)時，對人員操作、物料轉(zhuǎn)運、物料儲存等過程也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)管理。
5.1.3 空氣傳播
空氣傳播是指產(chǎn)品或物料產(chǎn)生的氣溶膠（氣溶膠是空氣中細(xì)小固體或液體顆粒的懸浮物）移動至其他產(chǎn)品區(qū)域，并在該區(qū)域沉積在另一個暴露的產(chǎn)品上，導(dǎo)致產(chǎn)品的交叉污染?；瘜W(xué)污染不會像微生物污染一樣有潛在的增長，相比混淆和殘留，空氣傳播導(dǎo)致產(chǎn)品超過PDE 水平的嚴(yán)重交叉污染的可能性較小，但可能增加污染物被機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。
影響空氣中的氣溶膠生成和后續(xù)沉積范圍的因素與化合物特性、工藝類型、工藝環(huán)境和操作流程等有關(guān)，如多品種共線生產(chǎn)時，開放設(shè)備較密閉系統(tǒng)的空氣傳播產(chǎn)生交叉污染可能性更大。
5.2 已有控制措施的執(zhí)行評估
應(yīng)當(dāng)定期對共線生產(chǎn)風(fēng)險評估進(jìn)行回顧，以確保既定的控制措施仍適用?？刹扇《喾N方式對已有的控制措施和清潔工藝執(zhí)行情況進(jìn)行評估，如可采集清潔過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，評估CIP設(shè)備是否超出清潔工藝控制的范圍；如采用可采集數(shù)據(jù)較少的人工清潔或設(shè)備清潔模式時，可在不通知車間生產(chǎn)人員的情況下，不定期取樣抽查清潔效果等方式評估清潔工藝執(zhí)行情況。
5.3 上市后共線策略發(fā)生變化后的考量
持有人新增受托生產(chǎn)企業(yè)后，或當(dāng)受托生產(chǎn)企業(yè)新增共線生產(chǎn)品種時，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)要及時評估或更新產(chǎn)品共線策略，對可能出現(xiàn)的新污染和交叉污染風(fēng)險做好管理預(yù)案，重視新的不良反應(yīng)與共線生產(chǎn)污染和交叉污染的關(guān)聯(lián)性，以利于后續(xù)的根本原因調(diào)查。
最后附上附錄里舉的一個例子：
對于產(chǎn)品是否為高毒高活產(chǎn)品參考《Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations》，制定分類分級標(biāo)準(zhǔn)可同時基于健康的暴露限度（HBEL）的工具，基本策略如下：
在條件允許的情況下首先選擇使用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如ADE或PDE）的方法來進(jìn)行藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估。在判斷是否是高毒高活產(chǎn)品以及計算產(chǎn)品的HBEL時基于以下流程進(jìn)行：
企業(yè)規(guī)定：如果毒性和活性數(shù)據(jù)有限，無法得到藥品的PDE 值，這種情況下進(jìn)行共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估時，可以慎重考慮使用藥品的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）值等來進(jìn)行。特別是藥品早期開發(fā)階段，可能沒有NOEL值或LOEL值，這時可考慮使用毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）值。
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