“臨床風(fēng)險管理計劃（RMP）”是為了識別和描述重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息，進而提出與風(fēng)險相匹配的藥物警戒活動和風(fēng)險管理措施，以確保適應(yīng)癥人群在用藥過程中保持獲益大于風(fēng)險。本文作者根據(jù)自身撰寫的RMP，總結(jié)以下內(nèi)容與各同行交流分享。
RMP制度建立歷程
1、2019年
新版《藥品管理法》明確“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃”。
2、2020年
藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《M4模塊一行政文件和藥品信息》中要求的“1.8.3風(fēng)險管理計劃”包括藥物警戒活動計劃和風(fēng)險控制措施。
3、2021年
CDE正式發(fā)布了《“臨床風(fēng)險管理計劃”撰寫指導(dǎo)原則（試行）》，對RMP撰寫提供指導(dǎo)意見。
RMP撰寫
RMP文件用于藥物臨床試驗申請（IND申請）、藥物上市許可申請（NDA）、上市后說明書及藥物警戒計劃撰寫。RMP主要分成安全性概述、藥物警戒活動、風(fēng)險控制措施三部分。以下內(nèi)容作者根據(jù)《“臨床風(fēng)險管理計劃”撰寫指導(dǎo)原則（試行）》進行匯總。
1、安全性概述
按照《E2E：藥物警戒計劃》，安全性概述應(yīng)當(dāng)是“一個關(guān)于藥物重要的已識別風(fēng)險，重要的潛在風(fēng)險和重要的缺失信息的摘要”。簡而言之，撰寫安全性概述需要從“藥物的用途、藥物的風(fēng)險、藥物的適用范圍”進行闡述。因此，又將安全性概述分為三部分：目標(biāo)適應(yīng)癥流行病學(xué)、重要的已識別/潛在風(fēng)險、重要的缺失信息。
目標(biāo)適應(yīng)癥流行病學(xué)
在對藥品進行風(fēng)險識別時，適應(yīng)癥的疾病特征和人群大小對風(fēng)險是否影響獲益平衡的結(jié)論產(chǎn)生重要影響，因此需要首先對目標(biāo)適應(yīng)癥的流行病學(xué)信息進行總結(jié)。
檢索相關(guān)資料的主要方向，如：人群基本流行病學(xué)數(shù)據(jù)和特征、自然病程特征、人群重要的合并疾病及合并用藥以及目前可及的治療手段等相關(guān)信息的摘要。
實際撰寫時，可以考慮參考項目已有的資料與適應(yīng)癥治療指南，同時也要進行文獻檢索，以獲取最新的信息。
重要的已識別風(fēng)險/重要的潛在風(fēng)險
風(fēng)險，是不良反應(yīng)，但不是所有的不良反應(yīng)都是風(fēng)險。RMP應(yīng)聚焦解決不良臨床結(jié)局，有足夠的科學(xué)證據(jù)證明是由藥物引起的風(fēng)險。因此對重要風(fēng)險的分析和評價變得尤為重要。
?風(fēng)險類別：重要風(fēng)險被區(qū)分為“已識別”和“潛在”兩類風(fēng)險。實際撰寫時，可以參考同類藥物的說明書及風(fēng)險管理計劃，結(jié)合自己已有的臨床/非臨床數(shù)據(jù)進行分析。
?風(fēng)險名稱：建議盡量使用國際醫(yī)學(xué)用于詞典[MedDRA]術(shù)語，選擇更為貼切的風(fēng)險名稱。
?確定重要的已識別風(fēng)險/重要的潛在風(fēng)險：“安全性概述”部分的主體內(nèi)容是對重要風(fēng)險的分析和評價，無論針對的是何種適應(yīng)癥和目標(biāo)人群，在確定風(fēng)險是否重要是，應(yīng)該考慮以下因素：
（1）風(fēng)險的醫(yī)學(xué)重要性；
（2）發(fā)生頻率、可預(yù)測性、可預(yù)防性和可逆性；
（3）對公眾健康的潛在因素。
通過上述內(nèi)容，便于對風(fēng)險的識別和確定，之后根據(jù)風(fēng)險機制、非臨床數(shù)據(jù)以及臨床數(shù)據(jù)三方面進行論證。我在撰寫過程中更多關(guān)注的是臨床數(shù)據(jù)，參考同類藥物以及自己本身的數(shù)據(jù)。
?重要的缺失信息：指對藥品某方面的安全性特征或某特定人群使用該藥品的風(fēng)險獲益信息存在缺失，且這些缺失的信息是臨床所關(guān)注的。
實際撰寫過程中，需要對列為缺失信息的數(shù)據(jù)進行論證說明，說明作為缺失數(shù)據(jù)的原因、對被超適應(yīng)癥使用的可能性進行評估。
2、藥物警戒活動
藥物警戒活動的目的是進一步描述和量化風(fēng)險特征、確認(rèn)或消除潛在風(fēng)險、識別新的風(fēng)險、收集缺失信息領(lǐng)域的信息以及評估風(fēng)險控制措施的有效性。藥物警戒活動計劃包括常規(guī)藥物警戒活動和額外藥物警戒活動。
常規(guī)藥物警戒活動
常規(guī)藥物警戒活動是所有藥品必須進行的主要/最低限度的藥物警戒活動組合。申請人應(yīng)遵從法規(guī)要求計劃并實施活動，包括：建立收集、報告不良反應(yīng)的系統(tǒng)和程序；向監(jiān)管部門報告藥物的不良反應(yīng)；DSUR/PSUR的遞交；持續(xù)性監(jiān)測收集安全信號；更新說明書以及藥品監(jiān)管機構(gòu)規(guī)定的其他要求等。
額外的藥物警戒活動
額外的藥物警戒活動是非臨床研究或以安全性為目的臨床試驗和/或非干預(yù)性研究等。申請人應(yīng)該對每項額外的藥物警戒活動的目的和必要性進行說明。如需開展，建議以活動類型為中心撰寫相關(guān)內(nèi)容，而不是以風(fēng)險為中心進行撰寫。
3、風(fēng)險控制措施
風(fēng)險控制措施是以安全性概述為基礎(chǔ)，制定與藥物風(fēng)險相匹配的風(fēng)險控制措施，目的在于預(yù)防/降低重要風(fēng)險的發(fā)生。風(fēng)險控制措施包括常規(guī)風(fēng)險控制措施和特殊風(fēng)險控制措施。
常規(guī)風(fēng)險控制措施
常規(guī)風(fēng)險控制措施適用于所有藥品，包括修訂藥品說明書、標(biāo)簽、包裝，采用適當(dāng)?shù)乃幤诽幏叫蝿莺凸芾頎顟B(tài)等。
在撰寫常規(guī)風(fēng)險管理措施時，根據(jù)安全性信息中所確定的風(fēng)險/缺失信息進行制定，一般常見于自擬說明書/可預(yù)防性中，如說明書中用法用量、禁忌、警告、注意事項、不良反應(yīng)等章節(jié)。
特殊風(fēng)險控制措施
特殊風(fēng)險控制措施通常包括風(fēng)險溝通、教育計劃、患者日記、處方限制項目、受控分銷、疾病/藥物登記招募計劃、避孕計劃等。只有當(dāng)常規(guī)風(fēng)險控制措施無法達到預(yù)期效果時才實施特殊風(fēng)險控制措施。
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