RWS的概念與現(xiàn)狀
真實(shí)世界研究（real world study，RWS或real world research, RWR，下文以RWS表示），通常是指在真實(shí)世界環(huán)境下系統(tǒng)性收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD），通過處理、分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)（RWE）[1，2]。
2016年12月美國頒布《21世紀(jì)治愈法案》（RWE in 21st Century Cures Act），要求FDA在醫(yī)療產(chǎn)品審批與監(jiān)管程序中納入真實(shí)世界證據(jù)（RWE） [3]。2011年在首屆中國實(shí)效研究和循證醫(yī)學(xué)高峰會議上, 中國學(xué)者首次官方討論RWS[4]。2018年中國首個RWS指南《2018年中國真實(shí)世界研究指南》發(fā)布。2020年國家藥品監(jiān)督管理局組織制定并發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，中國RWS研究迎來大爆發(fā)。
RWS的數(shù)據(jù)來源及應(yīng)用
RWS研究結(jié)果之所以可用于支持多種臨床、醫(yī)療決策，不僅由于實(shí)施地點(diǎn)和干預(yù)條件為完全真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境，可反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者健康狀況，更是由于RWS研究的數(shù)據(jù)來源極為廣泛（見圖1），涉及病人疾病診療收集的所有相關(guān)數(shù)據(jù)和信息：可以是研究數(shù)據(jù)，如基于特定研究目的的患者調(diào)查、電子病歷以及基于真實(shí)醫(yī)療條件開展的干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)；也可是非研究數(shù)據(jù)，如多種機(jī)構(gòu)（如醫(yī)院、醫(yī)保部門）日常監(jiān)測、記錄、儲存的各類與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)[5]。
根據(jù)我國2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》：真實(shí)世界證據(jù)目前主要應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)，如：為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)；為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)；為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)及其他監(jiān)管決策方面的應(yīng)用等。
真實(shí)世界證據(jù)更貼近真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境，能代表臨床現(xiàn)實(shí)效果。
圖1：RWS研究基于臨床醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展
RWS與RCT的區(qū)別
隨機(jī)對照臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）一般被認(rèn)為是評價藥物安全性和有效性經(jīng)典的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用。但RCT與RWS互不對立，不可替換，二者為互補(bǔ)關(guān)系，在設(shè)計和應(yīng)用方面各有優(yōu)劣（見表1）[5]。最大的區(qū)別在于RCT研究是在“醫(yī)療控制環(huán)境/理想環(huán)境”中開展，而RWS是基于真實(shí)的臨床醫(yī)療環(huán)境（自然條件和真實(shí)環(huán)境）。
對于RWS與RCT的區(qū)別，中國循證醫(yī)學(xué)中心華西醫(yī)院的康德英教授給出這樣形象的描述：“RWS就像垂釣者在自然河流和湖泊中釣魚，更能反應(yīng)現(xiàn)實(shí)成果（實(shí)效）；而RCT則相當(dāng)于在魚塘或養(yǎng)魚池中垂釣，在魚密度、喂食頻率、飼料等受人為高度控制的前提下，垂釣‘效率’（功效／理論效果）更高 [5,6]。”
肝病領(lǐng)域的RWS研究概覽
近年來，肝病研究領(lǐng)域RWS研究呈現(xiàn)井噴式增長， 2018年以來肝病相關(guān)RWS發(fā)表1,567篇，在BMJ（IF: 30.223）[7]、J Hepatol（IF: 20.582）[8]、Gastroenterology（IF: 17.373）[9]、Hepatology（IF: 14.679）[10]等頂尖期刊均有發(fā)布肝病相關(guān)RWS研究成果，且發(fā)文量有逐年增加的趨勢。
圖2：肝病領(lǐng)域RWS研究發(fā)文量與影響因子分布情況統(tǒng)計
截至目前，ClinicalTrials.gov平臺中RWS注冊共計157項。2018年以來的RWS注冊占其中絕大多數(shù)，共95項，研究主要分布于中國、美國等地區(qū)，主要集中在慢性肝炎（29項）及肝硬化（29篇）、乙肝（19篇）等領(lǐng)域。
圖3：肝病領(lǐng)域RWS研究近年來注冊量統(tǒng)計
圖4：肝病領(lǐng)域RWS研究注冊地域分布（2018年至今）
如何開展一項RWS研究
RWS的開展須從臨床問題的確定、現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況的評估切入，采用既往回顧性數(shù)據(jù)或是前瞻性采集數(shù)據(jù)，進(jìn)一步到研究設(shè)計的選擇以及統(tǒng)計分析方法的確定、數(shù)據(jù)的管理、統(tǒng)計分析、結(jié)果解讀和評價、以及根據(jù)需求判斷是否加入事后分析等步驟[5]（見圖5）。
圖5：RWS研究的思路與流程[2]
2020年發(fā)表于J Hepatol （IF: 20.582）的論文《Non-invasive prediction of liver-related events in patients with HCV-associated compensated advanced chronic liver disease after oral antivirals》基于前瞻性數(shù)據(jù)，采用真實(shí)世界的研究方法對特定人群中肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及預(yù)測因子進(jìn)行了分析，我們以此文為例對照圖5的思路流程進(jìn)行詳細(xì)解讀[11]：
圖6：J Hepatol. 2020 （IF: 20.582）
1.臨床問題的確認(rèn)
抗病毒藥物（DAA）治療后大多數(shù)慢性丙型肝炎病毒（HCV）患者都獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），需了解DAA治療后獲得SVR的HCV相關(guān)代償性晚期慢性肝?。╟ACLD）患者人群中肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率（如肝細(xì)胞癌HCC或肝功能失代償），并確定非侵入性預(yù)測因子。
2.現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況
DAA治療后獲得SVR的肝硬化患者肝臟相關(guān)事件減少，新發(fā)HCC的發(fā)生率降低，總體存活率提高，但已發(fā)表的不同的研究中用于選擇和定義肝硬化患者的方法存在差異，并且納入的患者具有異質(zhì)性，混合了代償性肝硬化和失代償性肝硬化患者，因此很難找到預(yù)測因子來識別高危人群并驗證結(jié)果。
3.數(shù)據(jù)類型
前瞻性數(shù)據(jù)
4.研究設(shè)計選擇
表2 研究設(shè)計選擇
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研究人群 |
西班牙巴塞羅那的2家三級醫(yī)院內(nèi)，所有在2015年1月1日至2016年3月31日期間，開始DAA治療HCV感染的572名成年患者(≥18歲) |
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暴露因素 |
78.1%的患者接受了為期12周的DAA治療 |
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研究結(jié)果 |
確認(rèn)SVR后患者將按照標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐每6個月接受一次腹部超聲檢查和實(shí)驗室檢查，并在完成治療后12個月接受一次LSM。探究患者發(fā)生肝臟相關(guān)事件、死亡的情況及其相關(guān)因素 |
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樣本量 |
572名cACLD患者被納入研究 |
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統(tǒng)計方案制定 |
描述性分析：定量變量表示為平均值(SD)，定性變量表示為絕對頻率和百分比。連續(xù)變量的組間比較：Student’s t檢驗進(jìn)行；分類變量：卡方檢驗或Fisher 檢驗。配對數(shù)據(jù)：配對t檢驗 |
5.數(shù)據(jù)管理流程
隨訪患者直至首次發(fā)生肝臟相關(guān)事件、死亡或直至2018年12月底，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。在隨訪期間，記錄了任何與肝臟相關(guān)的事件。
6.統(tǒng)計分析：
有25名患者（4.4%）發(fā)展為HCC，占隊列中觀察到的所有肝臟相關(guān)事件的78%。隨訪時白蛋白≥4.4g/dL的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險降低了58%。
7.結(jié)果解讀和評價
HCC是研究中觀察到的主要并發(fā)癥。與HCC風(fēng)險相關(guān)的主要預(yù)測因子是隨訪期間白蛋白水平及LSM。
8.事后分析
在DAA治療后獲得SVR的HCV相關(guān)cACLD患者中，肝臟相關(guān)事件的發(fā)生率相對較低，新發(fā)HCC是最常見的并發(fā)癥，使用簡單的非侵入性預(yù)測因子（隨訪期間白蛋白水平及LSM）可幫助識別肝癌風(fēng)險較高或較低的患者。根據(jù)本研究得到的結(jié)論，患者和臨床醫(yī)生可掌握個體HCC預(yù)期風(fēng)險的正確信息，有助于再次強(qiáng)調(diào)堅持進(jìn)行HCC篩查（特別是在高危人群中）的重要性。
該研究通過比較DAA治療后獲得SVR的HCV相關(guān)cACLD患者中肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況，并嘗試尋找可用于預(yù)測肝臟相關(guān)并發(fā)癥的非侵入性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)白蛋白水平及LSM可用于預(yù)測部分患者的HCC風(fēng)險。此外，已有臨床研究證實(shí)白蛋白治療可以為失代償期肝硬化患者帶來生存獲益，且降低腹水、肝腎綜合征、肝性腦病等多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險 [12]。
綜上所述，RCT與RWS互為補(bǔ)充，都是臨床上不可替代的試驗方式，但相較于耗資巨大、周期較長、入排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)苛的RCT，RWS可以“海納百川”地對更廣泛地患者人群開展研究，深入挖掘更豐富的臨床數(shù)據(jù)，并相對更“效率”地幫助了解真實(shí)環(huán)境的藥物療效及疾病進(jìn)展或治療中的重要影響因素。近年來，越來越多的RWS研究成果見諸頂級期刊，影響著醫(yī)療決策與指南推薦形成，對RCT的試驗開展也會起到一定的啟發(fā)作用。
參考文獻(xiàn)
[1] 杜春霖,李曉松,劉元元.真實(shí)世界研究及國內(nèi)文獻(xiàn)綜述[J].中國衛(wèi)生信息管理雜志,2018,15（05）:597-601.
[2] 真實(shí)世界研究指南（2018版）
[3] Scott Gottlieb, 蔣蓉. 21世紀(jì)治愈法案:醫(yī)藥創(chuàng)新的進(jìn)展與發(fā)展路徑[J]. 中國食品藥品監(jiān)管, 2018（2）:8.
[4] 楊毅恒 . 真實(shí)世界研究概述及注射用丹參多酚酸鹽上市后再評價：循證醫(yī)學(xué)與實(shí)效研究方法學(xué)研討會 [C]. 北京 :2012.
[5] 梁立榮. 真實(shí)世界研究的是與非[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2018, 41（5）:4.
[6] 康德英. 淺議真實(shí)世界研究[J]. 中國癌癥防治雜志,2017,9（2）:100-103.
[7] Alexander M, Loomis AK, van der Lei J, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident acute myocardial infarction and stroke: findings from matched cohort study of 18 million European adults.[J] .BMJ, 2019, 367: l5367.
[8] Lampertico P, Roulot D, Wedemeyer H, et al. Bulevirtide with or without pegIFNα for patients with compensated chronic hepatitis delta: From clinical trials to real-world studies.[J] .J Hepatol, 2022, 77: 1422-1430.
[9] Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I, et al. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With HCV-Associated Cirrhosis Treated With Direct-Acting Antiviral Agents.[J] .Gastroenterology, 2018, 155: 411-421.e4.
[10] Vandriel S, Li L, She H, et al. Natural history of liver disease in a large international cohort of children with Alagille syndrome: Results from the GALA study.[J] .Hepatology, 2023, 77: 512-529.
[11] Pons M, Rodríguez-Tajes S, Esteban JI, et al.. Non-invasive prediction of liver-related events in patients with HCV-associated compensated advanced chronic liver disease after oral antivirals. J Hepatol. 2020 Mar;72（3）:472-480.
[12] Tufoni M, Zaccherini G, Caraceni P, et al. Albumin: indications in chronic liver disease[J]. United European Gastroenterology Journal, 2020, 8(5): 528-535.
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