摘要
自上世紀(jì)90年代起，監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布相關(guān)指南，推動(dòng)對(duì)藥物及醫(yī)療器械與包裝材料的相容性的研究，相關(guān)法規(guī)亦在二十來年中逐步建立完善，本問梳理國(guó)際國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)療器械包材相容性的監(jiān)管法規(guī)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室經(jīng)典案例深入解析，旨在進(jìn)一步明確醫(yī)療器械包材研究?jī)?nèi)容。
一、研究背景
上世紀(jì)八九十年代，美國(guó)FDA在監(jiān)管中陸續(xù)檢測(cè)到強(qiáng)致癌物多環(huán)芳香烴（PAHs）、致癌物亞硝胺類化合物和致敏物2-巰基苯并噻唑（2-MBT），開始重視相關(guān)可提取物的報(bào)告，業(yè)界自此逐漸關(guān)注對(duì)藥物包裝材料中金屬元素含量的考察。
1999年，F(xiàn)DA發(fā)布《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》，提出了藥物與包材相容性的概念，根據(jù)不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性建立了風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表（表格詳情見下文）。在此時(shí)期，藥物與包材相容性研究正式起步。
包裝系統(tǒng)起初來源于藥品領(lǐng)域，其研究?jī)?nèi)容主要針對(duì)直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述。包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入可致安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
standard guide for biocompatibility evaluation ofmedical device packaging materials
醫(yī)療器械包材（生物）相容性的定義來源于ASTM F2475（國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)：T/CAMDI 033-2022《醫(yī)療器械包裝材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)指南（征求意見稿）》），是指材料防止所包裝醫(yī)療器械在預(yù)期應(yīng)用中對(duì)宿主產(chǎn)生不良反應(yīng)的化學(xué)變化的固有能力。
三、醫(yī)療器械包材相容性相關(guān)法規(guī)發(fā)展
3.1 國(guó)際方面
1999年，F(xiàn)DA發(fā)布《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》，提出了藥物與包材相容性的概念，并建立制劑相容性風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表（見表1）。此表后來也被其他國(guó)家的法規(guī)（包括我國(guó)NMPA發(fā)布的三項(xiàng)指導(dǎo)原則）陸續(xù)引用，一直沿用至今，具有深遠(yuǎn)的影響。
表1 制劑相容性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
——《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》/《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
2005年，歐盟EMEA發(fā)布《Guideline On Plastic Immediate Packaging Materials》，深入地描述了相容性的研究?jī)?nèi)容——提取研究和相互作用研究的原則。
2015年，美國(guó)藥典委員會(huì)分別發(fā)布USP <1663>和USP <1664>兩個(gè)關(guān)于藥用包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)可提取物和浸出物的指導(dǎo)原則。2020年，美國(guó)材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）發(fā)布《Standard Guide for Biocompatibility Evaluation of Medical Device Packaging Materials》，旨在推進(jìn)醫(yī)療器械包裝材料生物學(xué)評(píng)價(jià)。
3.2 國(guó)內(nèi)方面
2012年，我國(guó)NMPA（原CFDA）發(fā)布了第一項(xiàng)關(guān)于包材相容性的指導(dǎo)原則——《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)的指導(dǎo)原則（試行）》，并對(duì)制劑相容性風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行了初步的區(qū)分（見表1）。
隨著研究水平飛速增長(zhǎng)和監(jiān)管力度的不斷加強(qiáng)，NMPA分別在2015年和2018年發(fā)布了針對(duì)玻璃容器和彈性體密封件相容性的指導(dǎo)原則，并在2015年修訂了直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)，增加了YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。這些法規(guī)的發(fā)布有效地幫助國(guó)內(nèi)研究者們明確了方向，開拓了思路。
整體來看，為鼓勵(lì)企業(yè)開展科學(xué)有效的包裝材料相容性研究，各方監(jiān)管機(jī)構(gòu)都陸續(xù)發(fā)布了相關(guān)指南，旨在推進(jìn)醫(yī)療器械包裝材料生物學(xué)評(píng)價(jià)。在實(shí)用過程中配合好就可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，更高效地指導(dǎo)研究?jī)?nèi)容，為產(chǎn)品申報(bào)及質(zhì)量控制提供科學(xué)全面的資料。
四、醫(yī)療器械包裝材料及其審評(píng)關(guān)注點(diǎn)
醫(yī)療器械包裝材料與藥包材基本一樣，根據(jù)材質(zhì)的不同，通?？煞譃樗芰习?、玻璃包材等。
根據(jù)材質(zhì)的不同，在相容性評(píng)估過程中的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)也是不同的：
玻璃
重點(diǎn)考察玻璃中堿性離子的釋放對(duì)器械pH的影響、有害金屬元素的釋放、玻璃的脫片的微觀形貌及重點(diǎn)元素含量、塑料對(duì)醫(yī)療器械的吸附等作用、膠塞中的特殊化合物等問題。
塑料
重點(diǎn)考察醫(yī)療器械酯溶性成分導(dǎo)致塑料中的添加劑加工助劑向醫(yī)療器械的轉(zhuǎn)移；塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)醫(yī)療器械的影響；塑料對(duì)醫(yī)療器械的吸附等作用。
其它材質(zhì)
結(jié)合產(chǎn)品的材料、工藝過程等，考慮可能存在的風(fēng)險(xiǎn)并評(píng)估。
五、醫(yī)療器械包材相容性試驗(yàn)指南
醫(yī)療器械包材相容性時(shí)需要考慮哪些內(nèi)容呢？根據(jù)接觸情況的不同，ASTM F2475-20中給出了答案。該指南中將器械與包裝材料的接觸情況進(jìn)行了分類，不同接觸情況推薦開展不同程度的研究?jī)?nèi)容，詳情如下表：
表2 生物相容性試驗(yàn)指南
六、小結(jié)
本文簡(jiǎn)單梳理了醫(yī)療器械包材相容性研究的歷史來源、法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則，通過對(duì)相容性研究發(fā)展歷程的回顧，提示藥械伙伴及時(shí)跟進(jìn)相關(guān)的研究進(jìn)展，特別是隨著業(yè)界對(duì)浸出物毒性認(rèn)識(shí)的不斷深入，相容性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及安全閾值相關(guān)要求/標(biāo)準(zhǔn)也在不斷的更新。
在開展相容性研究時(shí)，藥械企業(yè)需要根據(jù)不同的接觸情況評(píng)估需要開展的研究?jī)?nèi)容。值得注意的是，包裝與非固體（如凝膠狀、膏狀、溶液）醫(yī)療器械產(chǎn)生直接接觸時(shí)，應(yīng)結(jié)合材質(zhì)及器械的風(fēng)險(xiǎn)，重點(diǎn)考慮可提取物與浸出物研究。建議藥械企業(yè)在研發(fā)階段就先行布局，選擇合適的包材，更有利于產(chǎn)品申報(bào)和后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量的控制。
【參考文獻(xiàn)】
[1] Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics
[2] Guideline On Plastic Immediate Packaging Materials
[3] 《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)的指導(dǎo)原則（試行）》
[4] YBB00142002-2015《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》
[5] USP <1663> Assessment of extractables associated with pharmaceutical packaging/delivery system.
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[7] ASTM F2475-20, Standard guide for biocompatibility evaluation of medical device packaging materials
[8] 《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)的指導(dǎo)原則(試行)》
[9] 《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
[10] 《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
[11] 《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》
[12] T/CAMDI 033-2022《醫(yī)療器械包裝材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)指南年（征求意見稿）》
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