器械研發(fā)人員在設(shè)計開發(fā)過程多多少都會遇到許多技術(shù)問題拿不準(zhǔn)，比如殘留限量要求到底應(yīng)該放不放技術(shù)要求？化學(xué)性能研究異常，如何處理技術(shù)要求等等這些問題往往會十分困惑。當(dāng)在設(shè)計開發(fā)過程中，有許多問題是可以在CMDE的問答中找到肯定且官方正確的答案的，幫助我們提升研發(fā)過程中的確定性和把握性。那么我們今天就針對設(shè)計開發(fā)過程中遇到的有些特別常見的問題，看看官方的答復(fù)是怎么的。
一、CMDE回答中關(guān)于技術(shù)要求相關(guān)內(nèi)容
1.1無源產(chǎn)品MRI兼容性是否需在技術(shù)要求的性能指標(biāo)部分進(jìn)行規(guī)定？
答：MRI兼容性屬于產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)中的評價性內(nèi)容，申請人申報注冊時應(yīng)提供MRI兼容性評價報告，但不需在性能指標(biāo)中進(jìn)行規(guī)定，建議將MRI兼容性信息以技術(shù)要求附錄方式給予描述。
1.2對于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的加工助劑的控制，是否需要在技術(shù)要求中制定相應(yīng)要求？
答：若器械生產(chǎn)過程中加入了預(yù)期對人體安全性可能造成一定影響的加工助劑且未能驗證在生產(chǎn)過程中完全去除時，或者當(dāng)加工助劑對人體可能產(chǎn)生重大危害需嚴(yán)格控制時 ，考慮到與終產(chǎn)品的安全性及質(zhì)量控制密切相關(guān)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定有關(guān)加工助劑的殘留限量等控制項目，同時應(yīng)對產(chǎn)品生產(chǎn)過程涉及的所有加工助劑控制提交相應(yīng)研究資料。
1.3與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，是否將熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素均列入產(chǎn)品技術(shù)要求？
答：與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》中要求，細(xì)菌內(nèi)毒素需在技術(shù)要求中制定。熱原項目可在生物相容性研究資料中提供。產(chǎn)品注冊時，細(xì)菌內(nèi)毒素和熱原均需進(jìn)行研究。
1.4PVP涂層所致還原物質(zhì)超標(biāo)，是否需要在技術(shù)要求中制定還原物質(zhì)的要求？
答：涂覆PVP涂層產(chǎn)品，涂層材料導(dǎo)致還原物質(zhì)測試結(jié)果異常時，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進(jìn)行測試，確認(rèn)其化學(xué)性能試驗結(jié)果是否受到涂層的干擾，同時結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價,不需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定還原物質(zhì)要求。
1.5 對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品，若預(yù)灌封注射器為外購有注冊證書的產(chǎn)品，是否需要在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂相關(guān)性能要求？
答：鑒于預(yù)灌封注射器不僅作為器械的內(nèi)包裝容器，同時還具有注射的功能，因此無論其是否取得藥品包裝材料或醫(yī)療器械注冊證書，均需從終產(chǎn)品的角度考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂與之相關(guān)的性能指標(biāo)和檢驗方法，如推擠力、注射器外觀（可合并到產(chǎn)品外觀中）、刻度、魯爾接頭（對于非魯爾接頭，需要求注射器與注射針的配合無泄漏）、有效容量(或裝量)、器身密合性（活塞處無凝膠泄漏或用水進(jìn)行測試）、活塞與外套的配合（保持垂直時芯桿不因重力而移動）等，具體性能指標(biāo)及試驗方法可參考GB 15810或相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
1.6骨科醫(yī)療器械技術(shù)要求中如何確定產(chǎn)品力學(xué)性能指標(biāo)，應(yīng)如何提交力學(xué)性能指標(biāo)的確定依據(jù)？
答：骨科醫(yī)療器械技術(shù)要求中產(chǎn)品力學(xué)性能指標(biāo)是可進(jìn)行客觀判定的，滿足設(shè)計輸入的，并能夠得到確認(rèn)的產(chǎn)品功能性、安全性指標(biāo)的靜態(tài)力學(xué)指標(biāo)。其指標(biāo)的確定是確保產(chǎn)品滿足臨床基本需求。申請人可借鑒已上市同類產(chǎn)品的力學(xué)性能測試數(shù)據(jù)，并結(jié)合自身測試數(shù)據(jù)，進(jìn)行對比得出指標(biāo)的具體要求。
1.7球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品技術(shù)要求中額定爆破壓指標(biāo)應(yīng)如何制定？
答：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管應(yīng)按照YY 0285.4-2017 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管第4部分：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》的要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定額定爆破壓指標(biāo)，如“球囊爆破時的壓力應(yīng)不小于標(biāo)稱的額定爆破壓力”。由于球囊破壞模式影響產(chǎn)品的安全性，需在性能研究資料中同時對額定爆破壓和破壞模式進(jìn)行研究，觀察和評估球囊破壞模式，應(yīng)為軸向破壞模式，若產(chǎn)生其他破壞模式應(yīng)充分評估對產(chǎn)品安全性的影響。
值得一提的是1.6和1.7提出的指標(biāo)確定依據(jù)為我們提供了很好的思路，也是說確認(rèn)依據(jù)的形式包括可借鑒已上市同類產(chǎn)品的力學(xué)性能測試數(shù)據(jù)，并結(jié)合自身測試數(shù)據(jù)，進(jìn)行對比得出指標(biāo)的具體要求；當(dāng)然也包括理論分析并結(jié)合自身測試結(jié)果；國際標(biāo)準(zhǔn)、國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。對此技術(shù)編寫指導(dǎo)原則也有類似的描述。
技術(shù)要求中性能指標(biāo)的制定可參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計特性、預(yù)期用途且應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、使用方式等與強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍不一致，注冊人/備案人應(yīng)當(dāng)提出不適用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的說明，并提供相關(guān)資料。
1.8 2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，如何提出申請，能否通過注冊變更申請直接將標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求？
答：申請人可按照“產(chǎn)品技術(shù)要求變更”提出許可事項變更申請，提交注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)更改單，不能直接通過注冊變更申請將注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求在產(chǎn)品延續(xù)注冊批準(zhǔn)后配發(fā)。
1.9對于血管內(nèi)支架產(chǎn)品，疲勞試驗要求是否可不作為技術(shù)要求中規(guī)定項目？
答：由于疲勞試驗是可客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，因此應(yīng)在血管內(nèi)支架產(chǎn)品的技術(shù)要求中制定疲勞試驗要求。
值得一提的是對于血管支架是如此，但并不是所有植入產(chǎn)品都要求使用穩(wěn)定性（疲勞試驗）納入技術(shù)要求的。這一點在《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》（2022 年修訂版）中明確提出了，一般在性能研究中開展驗證。
答：宜將使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分。產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)（如適用）情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性。植入部位和預(yù)期用途不同，影響其使用穩(wěn)定性的因素也不同，適用時需考慮植入操作的影響。對于無源植入性醫(yī)療器械，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗證。
1.10對于動物及同種異體等生物組織材料經(jīng)脫細(xì)胞工藝制備的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在產(chǎn)品技術(shù)要求中可以制定哪些與免疫原性質(zhì)量控制相關(guān)的項目要求？
答：建議申請人從產(chǎn)品材料來源、免疫原性控制工藝、產(chǎn)品性能等方面分析終產(chǎn)品中可能含有的引起人體免疫反應(yīng)的物質(zhì)，如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂質(zhì)、雜蛋白、多糖等。適當(dāng)時，選取有代表性的物質(zhì)進(jìn)行定性定量檢測，其殘留量控制可作為產(chǎn)品免疫原性質(zhì)量控制要求之一。
二、技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則中的相關(guān)要求解讀
2.1哪些要求納入技術(shù)要求？
產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容一般包括產(chǎn)品名稱，型號、規(guī)格及其劃分說明（必要時），性能指標(biāo)，檢驗方法，術(shù)語（如適用）及附錄（如適用）。從企業(yè)的角度肯定希望是納入的越少越好。但往往我們應(yīng)該結(jié)合設(shè)計輸入中法規(guī)的要求（設(shè)計輸入中如何快速獲得參考的標(biāo)準(zhǔn)）、用于需求（臨床需求如何轉(zhuǎn)變?yōu)榧夹g(shù)指標(biāo)）風(fēng)險分析的結(jié)果制定具體的要求。我們著重看一下關(guān)于性能指標(biāo)的要求：
產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)。注意要是成品的性能指標(biāo)，而不是零部件，如何判定呢，個人覺得主要原則還是影響臨床使用的原則進(jìn)行判定。來看看技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則中的說明。
對產(chǎn)品安全有效性不產(chǎn)生實質(zhì)性影響的項目可不在技術(shù)要求性能指標(biāo)處列明。例如，部分引流導(dǎo)管產(chǎn)品主要關(guān)注其暢通性，產(chǎn)品需要能有效連接吸引裝置及使用端，并保證連接牢固，導(dǎo)管的直徑、長度等信息必要時可作為產(chǎn)品描述性信息在技術(shù)要求附錄體現(xiàn)，而不作為產(chǎn)品性能指標(biāo)。其他如產(chǎn)品工程圖等則不需要在技術(shù)要求中列明。但某些產(chǎn)品的尺寸信息會對其安全有效性產(chǎn)生重要影響，宜在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定，例如血管支架產(chǎn)品的長度、外徑，骨科植入物的尺寸公差等。
2.2哪些不用納入技術(shù)要求？
關(guān)于這一點在技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則中已有比較明確的要求，這里就不過多一一贅述啦。主要結(jié)合一些個人的理解列舉一些：
評價性內(nèi)容：如醫(yī)療器械貨架有效期、使用穩(wěn)定性、體外模擬研究、人因驗證、可靠性驗證研究、MRI、熱原、生物學(xué)相關(guān)內(nèi)容、儲存環(huán)境要求等。
非成品相關(guān)內(nèi)容：如原材料、半成品性能指標(biāo)及特征；原材料的力學(xué)化學(xué)性能、化學(xué)成分等。
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